Enyglid Tương tác

Một số thuốc được biết là có ảnh hưởng đến chuyển hóa repaglinid. Cần thận trọng khi sử dụng repaglinid do các tương tác có thể xảy ra khi dùng phối hợp thuốc với repaglinid.
Dữ liệu in vitro cho thấy repaglinid được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8, nhưng cũng được chuyển hóa bởi CYP3A4. Dữ liệu lâm sàng ở những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy CYP2C8 là enzym quan trọng nhất trong chuyển hóa repaglinid cùng với một phần nhỏ bởi CYP3A4, nhưng phần CYP3A4 có thể tăng lên nếu CYP2C8 bị ức chế. Vì vậy, sự chuyển hóa và thanh thải của repaglinid có thể bị thay đổi bởi các chất ảnh hưởng đến các enzym cytochrom P-450 này thông qua sự ức chế hoặc cảm ứng. Cần đặc biệt lưu ý khi sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP2C8 và 3A4 với repaglinid.
Dựa trên dữ liệu in vitro, repaglinid là cơ chất cho sự hấp thu chủ động tại gan (protein vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1). Các chất ức chế OATP1B1 cũng có thể có khả năng làm tăng nồng độ repaglinid trong huyết tương, như ciclosporin.
Các chất sau có thể tăng cường và/hoặc kéo dài tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid: gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketokonazol, trimethoprim, ciclosporin, deferasirox, clopidogrel, các thuốc điều trị đái tháo đường khác, các chất ức chế monoamine oxidase (MAOI), các thuốc chẹn beta không chọn lọc, các thuốc chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE), salicylat, NSAID, octreotid, rượu và các steroid đồng hóa.
Dùng đồng thời gemfibrozil (600 mg x 2 lần/ngày), một chất ức chế CYP2C8 và repaglinid (liều đơn 0,25 mg) ở những người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng AUC và C_max của repaglinid lần lượt gấp 8,1 lần và 2,4 lần. Thời gian bán thải kéo dài từ 1,3 giờ đến 3,7 giờ, dẫn đến có thể tăng cường và kéo dài tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid, và nồng độ repaglinid trong huyết tương lúc 7 giờ tăng gấp 28,6 lần do gemfibrozil. Chống chỉ định sử dụng đồng thời gemfibrozil và repaglinid.
Dùng đồng thời trimethoprim (160 mg x 2 lần/ngày), một thuốc ức chế CYP2C8 trung bình và repaglinid (một liều đơn 0,25 mg) làm tăng AUC, C_max và thời gian bán thải (tương ứng 1,6 lần, 1,4 lần và 1,2 lần) với không có ảnh hưởng đáng kể đến mức glucose huyết. Đã có báo cáo thiếu tác dụng dược lực ở liều điều trị 0,25 mg repaglinid. Do thông tin an toàn của phối hợp này chưa được thiết lập với liều lượng cao hơn 0,25 mg repaglinid và 320 mg trimethoprim, nên tránh sử dụng đồng thời trimethoprim với repaglinid. Nếu cần sử dụng đồng thời, nên theo dõi cẩn thận glucose huyết và theo dõi lâm sàng chặt chẽ.
Rifampicin, một thuốc cảm ứng mạnh của CYP3A4 và CYP2C8, hoạt động như một chất vừa cảm ứng và vừa ức chế sự chuyển hóa của repaglinid. Điều trị trước 7 ngày với rifampicin (600 mg), sau đó là dùng đồng thời repaglinid (một liều đơn 4 mg) vào ngày thứ 7 làm giảm AUC 50% (phối hợp tác dụng của cảm ứng và ức chế). Khi dùng repaglinid 24 giờ sau khi dùng liều rifampicin cuối cùng, AUC repaglinid giảm 80% (chỉ có tác dụng cảm ứng). Do đó, việc sử dụng đồng thời rifampicin và repaglinid có thể cần hiệu chỉnh liều repaglinid dựa trên nồng độ glucose huyết được theo dõi cẩn thận cả khi bắt đầu điều trị với rifampicin (ức chế cấp), sau khi dùng thuốc (cả ức chế và cảm ứng), ngừng thuốc (chỉ có tác dụng cảm ứng) và đến khoảng 2 tuần sau khi ngừng rifampicin khi tác dụng cảm ứng của rifampicin không còn nữa. Không thể loại trừ các thuốc cảm ứng khác, ví dụ: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, ban âu, có thể có tác dụng tương tự.
Ảnh hưởng của ketoconazol, một thuốc ức chế mạnh và cạnh tranh của CYP3A4, trên dược động học của repaglinid đã được nghiên cứu ở những người khỏe mạnh. Sử dụng đồng thời 200 mg ketoconazol làm tăng repaglinid (AUC và C_max) lên 1,2 lần với nồng độ glucose huyết thấp hơn 8% (một liều đơn 4 mg repaglinid). Đồng thời dùng 100 mg itraconazol, một chất ức chế CYP3A4, cũng đã được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh, và làm tăng AUC lên 1,4 lần. Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể đến mức glucose ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc ở những người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời 250 mg clarithromycin, một chất ức chế mạnh CYP3A4, làm tăng nhẹ repaglinid (AUC) lên 1,4 lần và C_max lên 1,7 lần, tăng AUC trung bình của insulin huyết thanh gấp 1,5 lần và nồng độ tối đa gấp 1,6 lần. Cơ chế chính xác của sự tương tác này chưa rõ ràng.
Trong một nghiên cứu được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời repaglinid (liều đơn 0,25 mg) và ciclosporin (liều lặp lại 100 mg) làm tăng AUC và C_max repaglinid tương ứng khoảng 2,5 lần và 1,8 lần. Do tương tác chưa được chính minh với liều cao hơn 0,25 mg repaglinid, nên tránh sử dụng đồng thời ciclosporin với repaglinid. Nếu việc dùng phối hợp là cần thiết, nên theo dõi lâm sàng và glucose huyết cẩn thận.
Trong một nghiên cứu tương tác trên những người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox (30 mg/kg/ngày, 4 ngày), một chất ức chế trung bình CYP2C8 và CYP3A4, và repaglinid (liều đơn, 0,5 mg) làm tăng AUC repaglinid lên 2,3 lần (90% CI [2,03-2,63]) tăng C_max 1,6 lần (90% CI [1,42-1,84]) và giảm đáng kể giá trị glucose huyết. Do tương tác chưa được chính minh với liều cao hơn 0,5 mg đối với repaglinid, nên tránh sử dụng đồng thời deferasirox với repaglinid. Nếu việc dùng phối hợp là cần thiết, nên theo dõi lâm sàng và glucose huyết cẩn thận.
Trong một nghiên cứu tương tác trên những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời clopidogrel (liều tấn công 300 mg), một chất ức chế CYP2C8, làm tăng AUC_{0 – ∞} repaglinid lên 5,1 lần và khi dùng liên tục (75 mg/ngày) làm tăng AUC_{0 – ∞} repaglinid lên 3,9 lần. Giá trị glucose huyết giảm nhẹ, đáng kể. Do thông tin an toàn của việc điều trị đồng thời chưa được chứng minh ở những bệnh nhân này, nên tránh sử dụng đồng thời clopidogrel và repaglinid. Nếu việc dùng phối hợp là cần thiết, nên theo dõi lâm sàng và glucose huyết cẩn thận.
Các thuốc chẹn β có thể che giấu các triệu chứng của hạ glucose huyết.
Việc dùng đồng thời cimetidin, nifedipin, estrogen, hoặc simvastatin với repaglinid, tất cả các cơ chất của CYP3A4, không làm thay đổi đáng kể các thông số dược động học của repaglinid.
Repaglinid không có ảnh hưởng lâm sàng lên đến các đặc tính dược động học của digoxin, theophyllin hoặc warfarin ở trạng thái ổn định, khi dùng cho người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, không cần thiết phải hiệu chỉnh chỉnh liều dùng của các thuốc này khi phối hợp với repaglinid.
Các thuốc sau đây có thể làm giảm tác dụng hạ glucose huyết của repaglinid:
Thuốc tránh thai, rifampicin, barbiturat, carbamazepin, thiazid, corticosteroid, danazol, hormon tuyến giáp và thuốc cường giao cảm.
Khi những thuốc này được dùng hoặc ngưng sử dụng ở bệnh nhân đang dùng repaglinid, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để biết những thay đổi trong việc kiểm soát glucose huyết.
Khi repaglinid được sử dụng cùng với các thuốc khác mà được bài tiết chủ yếu bởi mật như repaglinid, cần cân nhắc các tương tác có thể xảy ra.
Tương tác ở trẻ em
Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc nào được thực hiện ở trẻ em và thanh thiếu niên.