Zerbaxa

Thành phần tá dược: Sản phẩm chứa natri clorid (487 mg/lọ) là chất làm ổn định, acid citric (21 mg/lọ) và L-arginine (khoảng 600 mg/lọ) là tá dược.
Dạng bào chế: Bột pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tiêm truyền.
ZERBAXA là bột màu trắng đến hơi vàng, được đóng gói trong lọ thủy tinh. Bột được trộn với chất lỏng vô khuẩn tạo thành dung dịch trong suốt, không màu đến màu hơi vàng để tiêm truyền.

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân, các cephalosporin và penem khác, mã ATC: J01DI54.
Cơ chế tác dụng
Ceftolozane thuộc nhóm thuốc kháng sinh cephalosporin. Ceftolozane phát huy hoạt tính diệt khuẩn thông qua gắn kết với các protein gắn penicillin (PBP) quan trọng, dẫn đến ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và sự chết của tế bào sau đó.
Tazobactam là một beta-lactam có liên quan về cấu trúc với penicillin. Tazobactam là chất ức chế nhiều beta-lactamase nhóm phân tử A, bao gồm các enzym CTX-M, SHV và TEM. Xem dưới đây.
Cơ chế đề kháng
Cơ chế đề kháng của vi khuẩn với ceftolozane/tazobactam bao gồm:
i. Sản sinh beta-lactamase có thể thủy phân ceftolozane và không bị ức chế bởi tazobactam (xem dưới đây)
ii. Thay đổi protein gắn penicillin (PBP)
Tazobactam không ức chế tất cả các enzym nhóm A.
Ngoài ra tazobactam không ức chế các loại beta-lactamase sau đây:
i. Enzym AmpC (được sản sinh bởi Enterobacteriaceae)
ii. Carbapenemase dựa trên serine (ví dụ Klebsiella pneumoniae carbapenemase [KPC])
iii. Metallo-beta-lactamase (ví dụ New Delhi metallo-beta-lactamase [NDM])
iv. Beta-lactamase nhóm D theo Ambler (OXA-carbapenemase)
Mối quan hệ dược động học/dược lực học
Đối với ceftolozane, thời gian mà nồng độ ceftolozane trong huyết tương vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với vi khuẩn gây nhiễm là yếu tố dự báo hiệu quả tốt nhất trong các mô hình nhiễm khuẩn ở động vật.
Đối với tazobactam, chỉ số dược lực học (PD) liên quan tới hiệu quả được xác định là tỷ lệ phần trăm khoảng cách liều trong thời gian đó, nồng độ trong huyết tương của tazobactam vượt quá giá trị ngưỡng (% T> ngưỡng). Thời gian trên nồng độ ngưỡng được xác định là thông số dự đoán tốt nhất hiệu quả của tazobactam trong các mô hình in vitro và in vivo phi lâm sàng.
Điểm gãy xét nghiệm độ nhạy cảm
Điểm gãy nồng độ ức chế tối thiểu được xác định bởi Ủy ban châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST) như sau:



Hiệu quả lâm sàng đối với các tác nhân gây bệnh cụ thể:
Hiệu quả đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng chống lại các tác nhân gây bệnh được liệt kê dưới mỗi chỉ định, các tác nhân này nhạy cảm với ZERBAXA in vitro:
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
Vi khuẩn gram âm:
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Vi khuẩn Gram dương:
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
Vi khuẩn gram âm:
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Viêm phổi bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan với thở máy
Vi khuẩn Gram âm:
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Hiệu quả lâm sàng chưa được xác định chống lại các tác nhân gây bệnh sau đây mặc dù các nghiên cứu in vitro cho thấy chúng nhạy cảm với ZERBAXA khi không có cơ chế đề kháng mắc phải.
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefacians
Dữ liệu in vitro cho thấy các loài sau đây không nhạy cảm với ceftolozane/tazobactam:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Điện sinh lý tim
Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QTc (khoảng QT hiệu chỉnh, QT-corrected) phân nhóm ngẫu nhiên, đối chứng với chứng dương và đối chứng với giả dược, bắt chéo, 51 đối tượng khỏe mạnh dùng liều điều trị duy nhất ZERBAXA 1,5 gam (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) và một liều trên mức điều trị của ZERBAXA 4,5 gam (ceftolozane 3 g và tazobactam 1,5 g). ZERBAXA không có ảnh hưởng đáng kể nào được phát hiện trên nhịp tim, hình thái điện tâm đồ, PR, QRS, hoặc khoảng QT. Vì vậy, ZERBAXA không ảnh hưởng đến sự tái cực của tim.

Giới thiệu chung
Các thông số dược động học trung bình của ZERBAXA (ceftolozane và tazobactam) ở người lớn khỏe mạnh có chức năng thận bình thường sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ liều đơn và nhiều liều ZERBAXA 1,5 gam (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) hoặc 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) mỗi 8 giờ được tóm tắt trong Bảng 1. Dược động học của ceftolozane và tazobactam tương tự nhau sau khi dùng liều đơn và nhiều liều. Nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) và diện tích dưới đường cong (AUC) của ceftolozane và tazobactam tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán thải (t_1/2) của ceftolozane hoặc tazobactam không phụ thuộc vào liều dùng.
- xem Bảng 1.



Các thông số dược động học quần thể trung bình của ZERBAXA ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng được truyền tĩnh mạch 1 giờ với liều ZERBAXA 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) hoặc bệnh nhân bị viêm phổi bệnh viện được truyền tĩnh mạch 1 giờ với liều ZERBAXA 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) mỗi 8 giờ được tóm tắt trong Bảng 2.
- xem Bảng 2.



Phân bố
Sự gắn kết của ceftolozane và tazobactam với protein huyết tương ở người tương ứng khoảng 16% đến 21% và 30%. Thể tích phân bố trung bình (hệ số biến thiên, CV%) ở trạng thái ổn định của ZERBAXA ở nam giới người lớn khỏe mạnh (n = 51) sau một liều đơn tiêm tĩnh mạch ZERBAXA 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) theo thứ tự là 13,5 lít (21%) và 18,2 lít (25%) đối với ceftolozane và tazobactam, tương tự như thể tích dịch ngoại bào.
Sau khi truyền tĩnh mạch trong 1 giờ với liều ZERBAXA 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) hoặc điều chỉnh dựa trên chức năng thận mỗi 8 giờ ở những bệnh nhân thở máy đã xác định hoặc nghi ngờ viêm phổi (n = 22), nồng độ ceftolozane và tazobactam trong dịch lót biểu mô phổi theo thứ tự lớn hơn 8 mcg/mL và 1 mcg/mL suốt 100% khoảng giữa các liều. Trung bình tỷ lệ AUC của nồng độ trong dịch lót biểu mô phổi/nồng độ tự do trong huyết tương của ceftolozane và tazobactam theo thứ tự khoảng 50% và 62% và tương tự như ở những đối tượng khỏe mạnh (theo thứ tự khoảng 61% và 63%) dùng ZERBAXA 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g).
Chuyển hóa
Ceftolozane được đào thải chủ yếu trong nước tiểu dưới dạng thuốc ban đầu không đổi và dường như không chuyển hóa ở bất kỳ mức độ nào đáng kể. Vòng beta-lactam của tazobactam được thủy phân tạo thành chất chuyển hóa M1 của tazobactam không có hoạt tính dược lý.
Thải trừ
Ceftolozane/tazobactam và chất chuyển hóa M1 của tazobactam được đào thải bởi thận. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g cho nam giới người lớn khỏe mạnh, hơn 95% ceftolozane được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng thuốc ban đầu không đổi. Hơn 80% tazobactam được bài tiết dưới dạng hợp chất ban đầu với lượng còn lại được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa M1 của tazobactam. Sau khi tiêm một liều đơn ZERBAXA, độ thanh thải thận của ceftolozane (3,41-6,69 lít/giờ) tương tự như độ thanh thải huyết tương (4,10-6,73 lít/giờ) và tương tự với tốc độ lọc của cầu thận đối với phần không gắn kết, cho thấy ceftolozane được thận đào thải bằng cách lọc qua cầu thận.
Thời gian bán thải cuối cùng trung bình của ceftolozane và tazobactam ở người lớn khỏe mạnh có chức năng thận bình thường theo thứ tự là khoảng 3 giờ và 1 giờ.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Ceftolozane/tazobactam và chất chuyển hóa M1 của tazobactam được đào thải bởi thận.
Giá trị trung bình hình học của diện tích dưới đường cong (AUC) ở liều chuẩn hóa của ceftolozane tăng lên theo thứ tự là 1,26 lần, 2,5 lần và 5 lần ở các đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với các đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Giá trị trung bình hình học của diện tích dưới đường cong (AUC) ở liều chuẩn của tazobactam tương ứng tăng lên khoảng 1,3 lần, 2 lần và 4 lần. Để duy trì nồng độ toàn thân tương tự như các đối tượng có chức năng thận bình thường, cần điều chỉnh liều [xem Liều lượng và cách dùng].
Ở các đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được thẩm phân máu (HD), khoảng hai phần ba liều ceftolozane/tazobactam đã dùng được loại bỏ bằng thẩm phân máu. Liều khuyến cáo ở các đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu là một liều nạp duy nhất ZERBAXA 750 mg (ceftolozane 500 mg và tazobactam 250 mg), tiếp theo là một liều duy trì ZERBAXA 150 mg (ceftolozane 100 mg và tazobactam 50 mg) được dùng mỗi 8 giờ trong thời gian điều trị còn lại. Liều khuyến cáo ở các đối tượng bị viêm phổi bệnh viện bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu là một liều nạp duy nhất ZERBAXA 2,25 g (ceftolozane 1,5 g và tazobactam 0,75 g), tiếp theo là một liều duy trì ZERBAXA 450 mg (ceftolozane 300 mg và tazobactam 150 mg) được dùng mỗi 8 giờ trong thời gian điều trị còn lại. Với thẩm phân máu, liều này nên được dùng ngay sau khi hoàn thành thẩm phân [xem Liều lượng và cách dùng].
Tăng độ thanh thải thận
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ với một liều duy nhất ZERBAXA 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) cho bệnh nhân bị bệnh nặng với độ thanh thải creatinin (CrCl) lớn hơn hoặc bằng 180 mL/phút (n = 10), giá trị thời gian bán thải pha cuối trung bình của ceftolozane và tazobactam theo thứ tự là 2,6 giờ và 1,5 giờ. Nồng độ ceftolozane tự do trong huyết tương lớn hơn 8 mcg/mL trong 70% của khoảng thời gian 8 giờ; nồng độ tazobactam tự do lớn hơn 1 mcg/mL trong 60% của khoảng thời gian 8 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ZERBAXA đối với bệnh nhân bị viêm phổi bệnh viện có tăng độ thanh thải thận.
Suy gan
Do ceftolozane/tazobactam không bị chuyển hóa qua gan, độ thanh thải toàn thân của ceftolozane/tazobactam không được dự kiến là sẽ bị ảnh hưởng bởi suy gan. Không cần điều chỉnh liều ZERBAXA ở các đối tượng suy gan [xem Liều lượng và cách dùng].
Người cao tuổi
Trong một phân tích dược động học quần thể về ceftolozane/tazobactam, không quan sát thấy sự khác biệt về AUC có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến tuổi. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ZERBAXA chỉ đơn thuần dựa trên tuổi. Việc điều chỉnh liều đối với ZERBAXA ở bệnh nhân cao tuổi nên dựa trên chức năng thận [xem Liều lượng và cách dùng].
Bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân trẻ em chưa được xác định.
Giới tính
Trong một phân tích dược động học quần thể về ceftolozane/tazobactam, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về AUC đối với ceftolozane và tazobactam. Không khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên giới tính.
Chủng tộc
Trong một phân tích dược động học quần thể về ceftolozane/tazobactam, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về AUC đối với ceftolozane/tazobactam ở người da trắng so với tất cả các chủng tộc khác kết hợp. Không khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên chủng tộc.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
Tổng cộng có 979 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng đã được chọn ngẫu nhiên và dùng thuốc nghiên cứu trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi so sánh ZERBAXA 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ cộng với metronidazole (500 mg tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ) với meropenem (1 g tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ) trong 4-14 ngày điều trị. Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng bao gồm viêm ruột thừa, viêm túi mật, viêm túi thừa, thủng dạ dày/tá tràng, thủng ruột và các nguyên nhân khác gây áp xe trong ổ bụng và viêm màng bụng. Phần lớn bệnh nhân (75%) đến từ Đông Âu; 6,3% đến từ Mỹ.
Tiêu chí chính về hiệu quả là đáp ứng lâm sàng, được định nghĩa là hồi phục hoàn toàn hoặc cải thiện đáng kể về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm khuẩn lần đầu tiên vào lần đánh giá chữa khỏi (test-of-cure, TOC) xảy ra từ 24-32 ngày sau liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu. Nhóm bệnh nhân phân tích chính về hiệu quả là nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT) có thể đánh giá về mặt vi sinh học (microbiological intent-to-treat - MITT), bao gồm tất cả các bệnh nhân có ít nhất 1 tác nhân gây bệnh trong ổ bụng ban đầu bất kể tính nhạy cảm với thuốc nghiên cứu. Tiêu chí phụ chủ yếu về hiệu quả là đáp ứng lâm sàng vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh học (microbiologically evaluable - ME), bao gồm tất cả bệnh nhân MITT tuân thủ đề cương.
Nhóm bệnh nhân MITT bao gồm 806 bệnh nhân; tuổi trung vị là 52 tuổi và 57,8% là nam. Chẩn đoán phổ biến nhất là thủng ruột thừa hoặc áp xe quanh ruột thừa, xảy ra ở 47% bệnh nhân. Viêm màng bụng lan tỏa lúc ban đầu hiện diện ở 34,2% bệnh nhân.
ZERBAXA cộng với metronidazole không thua kém meropenem về tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi (TOC) ở nhóm bệnh nhân MITT. Tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám TOC được thể hiện theo nhóm bệnh nhân trong Bảng 3. Tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám TOC theo tác nhân gây bệnh ở nhóm bệnh nhân MITT được trình bày trong Bảng 4.
- xem Bảng 3 và 4.






Trong một phân nhóm các chủng phân lập của E. coli và K. pneumoniae từ cả hai nhóm của thử nghiệm pha 3 về nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, đáp ứng các tiêu chuẩn đã xác định trước về tính nhạy cảm với thuốc nhóm beta-lactam, xét nghiệm genotype đã xác định được một số nhóm beta-lactamase phổ rộng (ESBL) (ví dụ TEM, SHV, CTX-M, OXA) ở 53/601 (9%). Tỷ lệ chữa khỏi ở phân nhóm này tương tự như kết quả thử nghiệm tổng thể. Thử nghiệm về tính nhạy cảm in vitro cho thấy một số chủng phân lập này nhạy cảm với ZERBAXA (nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ≤ 2 mcg/mL), trong khi một số chủng phân lập khác không nhạy cảm (MIC > 2 mcg/mL). Các chủng phân lập của một genotype đặc hiệu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được cho là thành công hoặc thất bại.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
Tổng cộng có 1.068 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (bao gồm viêm thận-bể thận) đã được chọn ngẫu nhiên và dùng thuốc nghiên cứu trong một nghiên cứu đa quốc gia, mù đôi so sánh ZERBAXA 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ với levofloxacin (750 mg tiêm truyền tĩnh mạch 1 lần/ngày) trong 7 ngày điều trị. Tiêu chí chính về hiệu quả được xác định là hồi phục hoàn toàn hoặc cải thiện rõ rệt các triệu chứng lâm sàng và tiệt trừ về mặt vi sinh học (tất cả các tác nhân gây bệnh đường tiết niệu được tìm thấy lúc ban đầu ở mức ≥ 10⁵ giảm xuống < 10⁴ CFU/mL - (số đơn vị khuẩn lạc)/mL) vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi (TOC) lúc 7 (± 2) ngày sau liều cuối cùng của thuốc nghiên cứu. Nhóm bệnh nhân phân tích chính về hiệu quả là nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị sửa đổi có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mMITT), bao gồm tất cả các bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu và có ít nhất 1 tác nhân gây bệnh đường tiết niệu lúc ban đầu. Tiêu chí phụ chủ yếu về hiệu quả là tổng hợp đáp ứng chữa khỏi về mặt vi sinh học và chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám TOC ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh học (ME), bao gồm các bệnh nhân mMITT tuân thủ đề cương với xét nghiệm cấy nước tiểu vào lần khám TOC.
Nhóm bệnh nhân mMITT bao gồm 800 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, trong đó 656 (82%) bị viêm thận bể thận. Tuổi trung vị là 50,5 tuổi và 74% là nữ. Nhiễm vi khuẩn huyết đồng thời được xác định ở 62 bệnh nhân (7,8%) lúc ban đầu; 608 bệnh nhân (76%) tham gia ở Đông Âu và 14 bệnh nhân (1,8%) tham gia ở Mỹ.
ZERBAXA đã cho thấy hiệu quả liên quan đến tiêu chí tổng hợp về chữa khỏi về mặt vi sinh học và chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám TOC ở cả hai nhóm bệnh nhân mMITT và ME (Bảng 5). Tỷ lệ chữa khỏi về mặt vi sinh học và chữa khỏi trên lâm sàng tổng hợp vào lần khám TOC theo tác nhân gây bệnh ở nhóm bệnh nhân mMITT được trình bày trong Bảng 6.
Ở nhóm bệnh nhân mMITT, tỷ lệ chữa khỏi tổng hợp ở những bệnh nhân nhiễm vi khuẩn huyết đồng thời lúc ban đầu được điều trị bằng ZERBAXA là 23/29 (79,3%).
Mặc dù đã quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng ZERBAXA so với nhóm dùng levofloxacin về tiêu chí chính, nhưng có khả năng là do 212/800 bệnh nhân (26,5%) có các sinh vật ban đầu không nhạy cảm với levofloxacin. Ở những bệnh nhân bị nhiễm một sinh vật nhạy cảm với levofloxacin lúc ban đầu, tỷ lệ đáp ứng là tương tự (Bảng 5).
- xem Bảng 5 và 6.






Trong một phân nhóm các chủng phân lập của E. coli và K. pneumoniae từ cả hai nhóm của thử nghiệm pha 3 về nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng (cUTI), đáp ứng các tiêu chuẩn đã xác định trước về tính nhạy cảm với thuốc nhóm beta-lactam, xét nghiệm genotype đã xác định được một số nhóm beta-lactamase phổ rộng (ESBL) (ví dụ TEM, SHV, CTX-M, OXA) ở 104/687 (15%). Tỷ lệ chữa khỏi ở phân nhóm này tương tự như kết quả thử nghiệm tổng thể. Thử nghiệm về tính nhạy cảm in vitro cho thấy một số chủng phân lập này nhạy cảm với ZERBAXA (MIC ≤ 2 mcg/mL), trong khi một số chủng phân lập khác không nhạy cảm (MIC > 2 mcg/mL). Các chủng phân lập của một genotype đặc hiệu đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được cho là thành công hoặc thất bại.
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy (HABP/VABP)
Tổng cộng có 726 bệnh nhân người lớn nhập viện vì viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy đã tham gia vào một nghiên cứu đa quốc gia, mù đôi (NCT02070757) so sánh ZERBAXA 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ với meropenem (1 g tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ) trong 8-14 ngày điều trị. Tất cả bệnh nhân phải được đặt nội khí quản và đang thở máy lúc chọn ngẫu nhiên.
Hiệu quả được đánh giá dựa trên tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và chữa khỏi trên lâm sàng, được định nghĩa là hồi phục hoàn toàn hoặc cải thiện đáng kể về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm khuẩn lần đầu tiên vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi (TOC) xảy ra từ 7-14 ngày sau kết thúc điều trị. Nhóm bệnh nhân phân tích là nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT), bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên.
Sau khi chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy và trước khi nhận được liều thuốc nghiên cứu đầu tiên, nếu cần, bệnh nhân có thể được điều trị tích cực tối đa 24 giờ bằng thuốc kháng khuẩn không nghiên cứu trong 72 giờ trước liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu. Những bệnh nhân đã thất bại trong điều trị bằng thuốc kháng khuẩn trước đó trong giai đoạn hiện tại của viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy có thể tham gia nếu cấy đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu cho thấy sự phát triển của tác nhân gây bệnh Gram âm trong khi bệnh nhân đang điều trị kháng khuẩn và tất cả các tiêu chí đủ điều kiện khác đã được đáp ứng. Cần phải điều trị theo kinh nghiệm lúc ban đầu bằng linezolid hoặc liệu pháp khác đã được phê duyệt để bao phủ vi khuẩn Gram dương ở tất cả các bệnh nhân đang chờ kết quả cấy đường hô hấp dưới ban đầu. Điều trị vi khuẩn Gram âm bổ trợ là lựa chọn và được phép trong tối đa 72 giờ ở các trung tâm có tỷ lệ P. aeruginosa kháng meropenem hơn 15%.
Trong số 726 bệnh nhân ở nhóm bệnh nhân ITT, tuổi trung vị là 62 tuổi và 44% của nhóm này từ 65 tuổi trở lên, với 22% của nhóm này từ 75 tuổi trở lên. Phần lớn bệnh nhân là người da trắng (83%), nam (71%) và đến từ Đông Âu (64%). Điểm số APACHE II trung vị là 17 và 33% đối tượng có điểm số APACHE II lúc ban đầu lớn hơn hoặc bằng 20. Tất cả các đối tượng đều được thở máy và 519 bệnh nhân (71%) bị viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy. Lúc chọn ngẫu nhiên, 92% đối tượng nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực (ICU), 77% đã nhập viện 5 ngày hoặc lâu hơn và 49% được thở máy trong 5 ngày hoặc lâu hơn. Tổng cộng có 258 trong số 726 bệnh nhân (36%) có độ thanh thải creatinin (CrCl) dưới 80 mL/phút lúc ban đầu; trong số này, 99 bệnh nhân (14%) có CrCl dưới 50 mL/phút. Những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (CrCl dưới 15 mL/phút) đã được loại trừ khỏi thử nghiệm. Khoảng 13% đối tượng đã thất bại với liệu pháp điều trị bằng thuốc kháng khuẩn hiện tại đối với viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy và vi khuẩn huyết đã hiện diện lúc ban đầu ở 15% bệnh nhân. Các bệnh đi kèm chủ yếu bao gồm đái tháo đường, suy tim sung huyết và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với tỷ lệ theo thứ tự là 22%, 16% và 12%. Ở cả hai nhóm điều trị, hầu hết các đối tượng (63,1%) được dùng liệu pháp nghiên cứu từ 8-14 ngày như đã xác định trong đề cương.
Bảng 7 trình bày kết quả về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi (TOC) về tổng thể và theo viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện được thở máy/viêm phổi do vi khuẩn liên quan với thở máy.
- xem Bảng 7.



Ở nhóm bệnh nhân ITT, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) lớn hơn hoặc bằng 150 mg/phút là tương tự nhau giữa ZERBAXA và meropenem. Ở những bệnh nhân nhiễm vi khuẩn huyết lúc ban đầu, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 là 23/64 (35,9%) đối với bệnh nhân điều trị bằng ZERBAXA và 13/41 (31,7%) đối với bệnh nhân điều trị bằng meropenem; tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng theo thứ tự là 30/64 (46,9%) và 15/41 (36,6%).
Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám thử nghiệm chữa khỏi (TOC) theo tác nhân gây bệnh đã được đánh giá ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mITT), bao gồm tất cả các đối tượng được chọn ngẫu nhiên có tác nhân gây bệnh ở đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu nhạy cảm với cả hai phương pháp điều trị nghiên cứu. Ở nhóm bệnh nhân mITT, Klebsiella pneumoniae (113/425, 26,6%) và Pseudomonas aeruginosa (103/425, 24,2%) là những tác nhân gây bệnh phổ biến nhất được phân lập từ cấy đường hô hấp dưới ban đầu.
Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám TOC theo tác nhân gây bệnh ở nhóm bệnh nhân mITT được trình bày trong Bảng 8. Ở nhóm bệnh nhân mITT, tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng ở bệnh nhân có tác nhân gây bệnh Gram âm lúc ban đầu là 139/215 (64,7%) đối với ZERBAXA và 115/204 (56,4%) đối với meropenem, tương ứng.
- xem Bảng 8.



Trong một nhóm phụ các chủng phân lập của Enterobacteriaceae từ cả hai nhóm của thử nghiệm đáp ứng các tiêu chuẩn đã xác định trước về tính nhạy cảm với thuốc nhóm beta-lactam, xét nghiệm genotype đã xác định được một số nhóm beta-lactamase phổ rộng (ESBL) (ví dụ TEM, SHV, CTX-M, OXA) ở 101/425 (23,8%). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 và tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng ở nhóm phụ này tương tự như kết quả thử nghiệm tổng thể.

ZERBAXA (ceftolozane và tazobactam) dạng tiêm được chỉ định điều trị cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị các nhiễm khuẩn sau đây gây ra bởi các vi sinh vật nhạy cảm đã được xác định sau đây:
Viêm phổi bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan với thở máy
ZERBAXA được chỉ định để điều trị viêm phổi bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan với thở máy (VAP), gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm sau đây: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Serratia marcescens.
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
ZERBAXA sử dụng kết hợp với metronidazole được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm và Gram dương sau đây: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus và Streptococcus salivarius.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
ZERBAXA được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm thận-bể thận, có hoặc không có kèm du khuẩn huyết, gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm sau đây: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis và Pseudomonas aeruginosa.
Sử dụng
Để làm giảm sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc và duy trì hiệu quả của ZERBAXA và các thuốc kháng khuẩn khác, chỉ nên sử dụng ZERBAXA để điều trị các nhiễm khuẩn đã được chứng minh hoặc rất nghi ngờ là được gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm. Khi có thông tin về nuôi cấy vi khuẩn và tính nhạy cảm của vi khuẩn, nên cân nhắc lựa chọn hoặc thay đổi liệu pháp kháng khuẩn. Trong trường hợp không có dữ liệu như vậy thì dịch tễ học tại địa phương và mô hình về tính nhạy cảm có thể góp phần vào lựa chọn điều trị theo kinh nghiệm.

Tổng quát
Liều khuyến cáo
Phác đồ liều khuyến cáo ZERBAXA pha tiêm là 1,5 g (ceftolozane 1 g và tazobactam 0,5 g) đối với nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI) và 3 g (ceftolozane 2 g và tazobactam 1 g) đối với viêm phổi bệnh viện, dùng mỗi 8 giờ bằng cách truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên và có độ thanh thải creatinin (CrCl) lớn hơn 50 mL/phút. Thời gian điều trị nên được hướng dẫn theo độ nặng, vị trí nhiễm khuẩn, và sự tiến triển về lâm sàng của người bệnh và vi khuẩn học như trình bày trong Bảng 9.
- xem Bảng 9.



Chuẩn bị dung dịch
ZERBAXA không chứa chất bảo quản kìm khuẩn. Phải tuân thủ kỹ thuật vô khuẩn trong việc chuẩn bị dung dịch tiêm truyền.
Chuẩn bị liều dùng:
Pha mỗi lọ ZERBAXA với 10 mL nước pha tiêm vô khuẩn hoặc natri clorid 0,9% pha tiêm, USP (Dược điển Mỹ) và lắc nhẹ để hòa tan. Thể tích cuối cùng khoảng 11,4 mL mỗi lọ. LƯU Ý: DUNG DỊCH ĐÃ PHA KHÔNG DÙNG ĐỂ TIÊM TRỰC TIẾP.
Để chuẩn bị liều dùng cần thiết, rút thể tích thích hợp được xác định từ Bảng 10 khỏi lọ đã pha. Cho thể tích đã rút vào một túi truyền chứa 100 mL natri clorid 0,9% pha tiêm, USP hoặc dextrose pha tiêm 5%, USP.
- xem Bảng 10.



Kiểm tra bằng mắt các tiểu phân và sự đổi màu thuốc trước khi dùng. Dung dịch tiêm truyền ZERBAXA dao động trong khoảng từ dung dịch trong suốt, không màu đến dung dịch trong suốt và màu vàng nhạt. Các thay đổi về màu sắc trong phạm vi này không ảnh hưởng đến hiệu lực của sản phẩm.
Bảo quản các dung dịch đã pha
Sau khi pha với nước pha tiêm vô khuẩn hoặc natri clorid 0,9% pha tiêm, dung dịch ZERBAXA đã pha có thể được giữ trong 1 giờ trước khi chuyển sang và pha loãng trong một túi truyền thích hợp.
Sau khi pha loãng dung dịch với natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%, ZERBAXA ổn định trong 24 giờ khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày khi được bảo quản trong tủ lạnh ở 2-8°C (36-46°F).
Dung dịch ZERBAXA đã pha hoặc dịch truyền ZERBAXA đã pha loãng không được để đông đá.
Sự tương hợp
Sự tương hợp của ZERBAXA với các thuốc khác chưa được xác định. ZERBAXA không được pha trộn với các thuốc khác hoặc thêm vào những dung dịch chứa các thuốc khác.
Suy thận
Cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) 50 mL/phút hoặc ít hơn. Điều chỉnh liều trong suy thận được liệt kê ở Bảng 11. Đối với những bệnh nhân có thay đổi chức năng thận, theo dõi CrCl ít nhất là hàng ngày và điều chỉnh liều ZERBAXA tương ứng [xem Cảnh báo và thận trọng và Sử dụng ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt].
- xem Bảng 11.



Suy gan
Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.
Đường dùng
ZERBAXA được dùng để truyền tĩnh mạch.

Chống chỉ định dùng ZERBAXA ở bệnh nhân bị:
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược không hoạt tính nào;
- Quá mẫn với bất kỳ thuốc kháng sinh nào nhóm cephalosporin;
- Quá mẫn nặng (ví dụ phản ứng phản vệ, phản ứng da nặng) với bất kỳ thuốc kháng sinh nhóm beta-lactam khác (như penicillin hoặc carbapenem).

Suy chức năng thận
Nên điều chỉnh liều ZERBAXA dựa trên chức năng thận [xem Liều lượng và cách dùng].
Trong một phân tích phân nhóm của thử nghiệm pha 3 trên nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI), tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng thấp hơn ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) ban đầu từ 30 đến ≤ 50 mL/phút so với những bệnh nhân có CrCl > 50 mL/phút. Tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng giảm hơn ở nhóm dùng ZERBAXA cộng với metronidazole so với nhóm dùng meropenem. Một xu hướng tương tự cũng đã được ghi nhận trong thử nghiệm trên nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI). Cần theo dõi thường xuyên bất kỳ thay đổi nào về chức năng thận đối với bệnh nhân bị suy thận ban đầu trong khi điều trị và nên điều chỉnh liều ZERBAXA khi cần thiết.
Phản ứng quá mẫn
Phản ứng quá mẫn (phản vệ) nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng sinh nhóm beta-lactam. Trước khi bắt đầu điều trị bằng ZERBAXA, cần hỏi kỹ tiền sử phản ứng quá mẫn với cephalosporin, penicillin hoặc beta-lactam khác. Nếu dùng thuốc này cho bệnh nhân bị dị ứng với cephalosporin, penicillin hoặc với beta-lactam khác, cần thận trọng do sự mẫn cảm chéo đã được xác định. Nếu xảy ra phản ứng phản vệ với ZERBAXA, ngừng dùng thuốc và tiến hành điều trị thích hợp.
Tiêu chảy liên quan với Clostridium difficile
Tiêu chảy liên quan với Clostridium difficile (CDAD) đã được báo cáo gần như đối với tất cả các thuốc kháng khuẩn dùng đường toàn thân, bao gồm cả ZERBAXA và có thể dao động về độ nặng từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng gây tử vong. Việc điều trị bằng thuốc kháng khuẩn làm thay đổi vi khuẩn chí bình thường của đại tràng và có thể cho phép sự phát triển quá mức của C. difficile [xem Tác dụng không mong muốn].
Mức độ nặng của những loại nhiễm khuẩn này có thể dao động từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Do đó, điều quan trọng là cần xem xét chẩn đoán này ở những bệnh nhân có biểu hiện tiêu chảy trong hoặc sau khi dùng ZERBAXA. Trong những trường hợp như vậy, ngừng điều trị bằng ZERBAXA và nên xem xét sử dụng các biện pháp hỗ trợ cùng với điều trị đặc hiệu đối với Clostridium difficile.
Sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc
Việc kê đơn ZERBAXA khi không có bằng chứng nhiễm khuẩn hoặc không có nghi ngờ nhiều về nhiễm khuẩn không những không đem lại lợi ích cho bệnh nhân mà còn có nguy cơ phát triển vi khuẩn kháng thuốc.
Nghiệm pháp kháng globulin trực tiếp (nghiệm pháp Coombs) biến đổi huyết thanh và nguy cơ thiếu máu tán huyết
Sự xuất hiện xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (direct antiglobulin test - DAGT) dương tính có thể xảy ra trong quá trình điều trị với ceftolozane/tazobactam. Tỷ lệ biến đổi huyết thanh DAGT ở bệnh nhân dùng ceftolozane/tazobactam là 0,2% trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có bằng chứng tan máu ở bệnh nhân phát triển DAGT dương tính khi điều trị.
Hàm lượng natri
Mỗi lọ ceftolozane/tazobactam chứa 10,0 mmol (230 mg) natri. Lọ đã pha với 10 mL dung dịch natri cloride 0,9% (dung dịch muối bình thường) để tiêm có chứa 11,5 mmol (265 mg) natri. Điều này cần được xem xét trong khi điều trị cho bệnh nhân chế độ ăn kiêng có kiểm soát.
Sử dụng ở trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của ZERBAXA ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định.
Sử dụng ở người cao tuổi
Trong một phân tích dược động học quần thể về ceftolozane và tazobactam, không quan sát thấy sự khác biệt về nồng độ có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến tuổi. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ZERBAXA chỉ đơn thuần dựa trên tuổi.
ZERBAXA được bài tiết đáng kể qua thận và nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn của ZERBAXA có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy chức năng thận. Do bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng bị giảm chức năng thận, cần thận trọng trong lựa chọn liều và việc theo dõi chức năng thận có thể hữu ích. Điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi dựa trên chức năng thận [xem Liều lượng và cách dùng].
Bệnh nhân suy thận
Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin (CrCl) 30-50 mL/phút) hoặc suy thận nặng (CrCl 15-29 mL/phút) và ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được thẩm phân máu (HD) [xem Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng].
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
ZERBAXA có thể có ảnh hưởng một chút đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Chóng mặt có thể xảy ra khi dùng ZERBAXA.

Phụ nữ có thai
Không có dữ liệu về việc sử dụng ceftolozane và tazobactam ở phụ nữ mang thai. Do các nghiên cứu trên động vật mang thai không phải lúc nào cũng dự đoán đáp ứng trên người, ZERBAXA chỉ nên được sử dụng trong khi mang thai khi lợi ích vượt trội hơn nguy cơ có thể xảy ra.
Các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai đã được thực hiện với ceftolozane tiêm tĩnh mạch ở chuột nhắt và chuột cống với liều theo thứ tự lên đến 2.000 mg/kg/ngày và 1.000 mg/kg/ngày, cho thấy không có bằng chứng về gây tổn hại đối với thai. Các giá trị phơi nhiễm trung bình trong huyết tương (AUC) liên quan với những liều này gấp khoảng 3,5 lần (ở chuột nhắt) và khoảng 2 lần (ở chuột cống) so với nồng độ ceftolozane trung bình hàng ngày cho người ở liều khuyến cáo cao nhất cho người là 2 gam mỗi 8 giờ. Chưa rõ liệu ceftolozane có đi qua nhau thai động vật hay không.
Trong một nghiên cứu trước và sau khi sinh ở chuột cống, ceftolozane được dùng tiêm tĩnh mạch trong thời kỳ mang thai và cho con bú (ngày thứ 6 của thời kỳ mang thai cho đến ngày thứ 20 của thời kỳ cho con bú) có liên quan tới giảm phản ứng giật mình với âm thanh ở chuột con vào ngày thứ 60 sau khi sinh với liều dùng ở người mẹ lớn hơn hoặc bằng 300 mg/kg/ngày. Một liều 300 mg/kg/ngày ở chuột cống có liên quan tới giá trị nồng độ ceftolozane trong huyết tương (AUC) thấp hơn giá trị AUC của ceftolozane trong huyết tương ở liều khuyến cáo cao nhất cho người là 2 gam mỗi 8 giờ.
Trong một nghiên cứu về phôi-thai ở chuột cống, tazobactam được dùng đường tĩnh mạch với liều lên đến 3.000 mg/kg/ngày (gấp khoảng 10 lần liều khuyến cáo cao nhất cho người là 1 gam mỗi 8 giờ dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể) đã gây độc tính đối với chuột mẹ (giảm tiêu thụ thức ăn và tăng thể trọng) nhưng không liên quan đến độc tính đối với thai. Ở chuột cống, tazobactam đã cho thấy đi qua nhau thai. Nồng độ ở thai ít hơn hoặc bằng 10% nồng độ được tìm thấy trong huyết tương chuột mẹ.
Trong một nghiên cứu trước khi sinh và sau khi sinh ở chuột cống, tazobactam được tiêm màng bụng 2 lần/ngày vào cuối thời kỳ mang thai và trong thời gian cho con bú (ngày thứ 17 của thời kỳ mang thai cho đến ngày thứ 21 của thời kỳ cho con bú) đã gây giảm tiêu thụ thức ăn và tăng thể trọng chuột mẹ vào cuối thai kỳ và số chuột chết ngay khi sinh ra nhiều hơn có ý nghĩa với liều tazobactam 1.280 mg/kg/ngày (gấp khoảng 4 lần liều khuyến cáo cho người dựa là 1 gam mỗi 8 giờ dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể). Không ghi nhận có ảnh hưởng đến sự phát triển, chức năng, học tập hoặc sinh sản của chuột con thế hệ F1, nhưng thể trọng sau khi sinh của chuột con thế hệ F1 sinh ra từ mẹ dùng tazobactam với liều 320 mg/kg/ngày và 1.280 mg/kg/ngày đã giảm đáng kể tại thời điểm 21 ngày sau khi sinh. Các thai chuột thế hệ F2 bình thường đối với tất cả các liều tazobactam. Mức liều không quan sát thấy tác dụng có hại (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level) về giảm thể trọng ở thế hệ F1 được xem xét là 40 mg/kg/ngày, một liều thấp hơn liều khuyến cáo cho người là 1 gam mỗi 8 giờ dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể.
Phụ nữ cho con bú
Chưa rõ liệu ceftolozane và tazobactam có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Phải quyết định hoặc ngừng cho con bú hoặc ngừng/tránh điều trị bằng ZERBAXA, có tính đến lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích điều trị đối với người mẹ.

Không có tương tác thuốc-thuốc đáng kể được ghi nhận giữa ZERBAXA và các cơ chất, thuốc ức chế và thuốc gây cảm ứng enzym cytochrom P450 (CYP) dựa trên các nghiên cứu in vitro và in vivo.
Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng ceftolozane, tazobactam và chất chuyển hóa M1 của tazobactam không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 và không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4 ở nồng độ điều trị trong huyết tương. Một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng đã được tiến hành và kết quả cho thấy tương tác thuốc liên quan đến sự ức chế CYP1A2 và CYP3A4 bởi ZERBAXA không ghi nhận được.
Ceftolozane và tazobactam không phải là cơ chất đối với P-gp (P-glycoprotein) hoặc BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - protein kháng ung thư vú) và tazobactam không phải là cơ chất đối với OCT2 (OCT: Organic cation transporter - chất vận chuyển cation hữu cơ) in vitro ở nồng độ điều trị trong huyết tương. Dữ liệu in vitro cho thấy ceftolozane không ức chế P-gp, BCRP, OATP1B1 (OATP: organic anion transporting polypeptides - polypeptid vận chuyển anion hữu cơ), OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP (multidrug resistance-associated protein - protein liên quan đến kháng đa thuốc), BSEP (bile salt export pump - bơm tống xuất muối mật), OAT1 (OAT: organic anion transporter - chất vận chuyển anion hữu cơ), OAT3, MATE1 (MATE: multidrug and toxic compound extrusion transporter - chất vận chuyển đẩy đa thuốc và hợp chất độc) hoặc MATE2-K ở nồng độ điều trị trong huyết tương. Dữ liệu in vitro cho thấy cả tazobactam và chất chuyển hóa M1 của tazobactam ức chế P-gp, BCRP, chất vận chuyển OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 hoặc BSEP ở nồng độ điều trị trong huyết tương.
Tazobactam là một cơ chất đối với OAT1 và OAT3. In vitro, tazobactam ức chế các chất vận chuyển OAT1 và OAT3 ở người với các giá trị IC₅₀ tương ứng là 118 và 147 mcg/mL. Dùng đồng thời ceftolozane và tazobactam với furosemide là cơ chất của OAT1 và OAT3 trong một nghiên cứu lâm sàng cho thấy không làm tăng có ý nghĩa nồng độ furosemide trong huyết tương (tỷ lệ trung bình hình học tương ứng là 0,83 và 0,87 đối với C_max và AUC. Tuy nhiên, các hoạt chất ức chế OAT1 hoặc OAT3 (ví dụ probenecid) có thể làm tăng nồng độ tazobactam trong huyết tương. Dùng đồng thời tazobactam với probenecid là chất ức chế OAT1/OAT3 đã cho thấy kéo dài thời gian bán thải của tazobactam 71%.

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
ZERBAXA đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng pha 3 trên cIAI (nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng) và cUTI (nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp) đối chứng với thuốc so sánh, bao gồm tổng cộng 1.015 bệnh nhân điều trị bằng ZERBAXA (1,5 g mỗi 8 giờ, được điều chỉnh dựa trên chức năng thận khi thích hợp) và 1.032 bệnh nhân điều trị bằng thuốc so sánh (levofloxacin 750 mg/ngày trong thử nghiệm trên cUTI hoặc meropenem 1 g mỗi 8 giờ trong thử nghiệm trên cIAI) lên đến 14 ngày. Tuổi trung bình của các bệnh nhân được điều trị là 48-50 tuổi (từ 18-92 tuổi), theo nhóm điều trị và theo chỉ định. Ở cả hai chỉ định, khoảng 25% đối tượng từ 65 tuổi trở lên. Hầu hết bệnh nhân (75%) tham gia vào thử nghiệm cUTI là nữ và 58% bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm cIAI là nam. Bảng 12 liệt kê các phản ứng bất lợi xảy ra ở 1% bệnh nhân hoặc nhiều hơn dùng ZERBAXA trong các thử nghiệm pha 3 về nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI).
- xem Bảng 12.



Ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 2% bệnh nhân (20/1.015) dùng ZERBAXA và 1,9% bệnh nhân (20/1.032) dùng thuốc so sánh.
* Các tác dụng không mong muốn ít gặp hơn trong các thử nghiệm lâm sàng pha 3 về nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI)
Các tác dụng không mong muốn được đề cập sau đây đã được báo cáo ở các đối tượng được điều trị bằng ZERBAXA với tỷ lệ ít hơn 1%:
Rối loạn tim: nhịp tim nhanh, đau thắt ngực.
Rối loạn tiêu hóa: viêm dạ dày, chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi, liệt ruột.
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: bệnh nấm Candida miệng-họng và nấm Candida âm hộ-âm đạo, nhiễm khuẩn đường tiết niệu do nấm, viêm đại tràng do Clostridium difficile.
Xét nghiệm: tăng gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) trong huyết thanh, tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh, thử nghiệm Coombs dương tính.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng đường huyết, giảm magnesi máu, giảm phosphat máu.
Rối loạn hệ thần kinh: đột quỵ do thiếu máu cục bộ.
Rối loạn thận và tiết niệu: suy giảm chức năng thận, suy thận.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: khó thở.
Rối loạn da và mô dưới da: nổi mề đay.
Rối loạn mạch: huyết khối tĩnh mạch.
Viêm phổi bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan với thở máy
ZERBAXA đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng pha 3 về viêm phổi bệnh viện đối chứng với thuốc so sánh, bao gồm tổng cộng 361 bệnh nhân điều trị bằng ZERBAXA (3 g mỗi 8 giờ, được điều chỉnh dựa trên chức năng thận khi thích hợp) và 359 bệnh nhân điều trị bằng thuốc so sánh (meropenem 1 g mỗi 8 giờ) lên đến 14 ngày. Tuổi trung bình của các bệnh nhân được điều trị là 60 tuổi (từ 18-98 tuổi), trong các nhóm điều trị. Khoảng 44% đối tượng từ 65 tuổi trở lên. Hầu hết bệnh nhân (71%) tham gia vào thử nghiệm này là nam. Tất cả các đối tượng được thở máy và 92% nằm trong đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) lúc chọn ngẫu nhiên. Điểm số APACHE II (điểm số đánh giá sinh lý cấp tính và đánh giá sức khỏe mạn tính II - Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II) trung vị là 17. Bảng 13 liệt kê các phản ứng bất lợi xảy ra ở 2% bệnh nhân hoặc nhiều hơn dùng ZERBAXA trong một thử nghiệm lâm sàng pha 3 về viêm phổi bệnh viện.
- xem Bảng 13.



Ngừng điều trị do các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị xảy ra ở 1,1% bệnh nhân (4/361) dùng ZERBAXA và 1,4% bệnh nhân (5/359) dùng meropenem.
* Các phản ứng bất lợi ít gặp hơn trong một thử nghiệm lâm sàng pha 3 về viêm phổi bệnh viện
Các phản ứng bất lợi được lựa chọn sau đây đã được báo cáo ở các đối tượng điều trị bằng ZERBAXA với tỷ lệ ít hơn 2%:
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm Clostridium difficile.
Xét nghiệm: bất thường về xét nghiệm chức năng gan, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng gamma-glutamyltransferase, xét nghiệm Clostridium dương tính, thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính.
* Các giá trị xét nghiệm
Sự phát sinh thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính có thể xảy ra trong khi điều trị bằng ZERBAXA. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sang thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính là 0,2% ở những bệnh nhân dùng ZERBAXA và 0% ở những bệnh nhân dùng thuốc so sánh trong các thử nghiệm lâm sàng về nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp và nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sang thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính là 31,2% ở những bệnh nhân dùng ZERBAXA và 3,6% ở những bệnh nhân dùng meropenem trong thử nghiệm lâm sàng về viêm phổi bệnh viện. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có bằng chứng về tan máu ở những bệnh nhân đã phát sinh thử nghiệm Coombs trực tiếp dương tính ở bất kỳ nhóm điều trị nào.

Trong trường hợp quá liều, ngừng dùng ZERBAXA và tiến hành điều trị hỗ trợ chung. ZERBAXA có thể được loại bỏ bằng thẩm phân máu. Khoảng 66% ceftolozane, 56% tazobactam và 51% chất chuyển hóa M1 của tazobactam đã được loại bỏ bằng thẩm phân máu. Hiện không có thông tin về việc sử dụng thẩm phân máu để điều trị quá liều.

Điều kiện bảo quản:
Lọ ZERBAXA được bảo quản trong tủ lạnh ở 2-8°C (36-46°F). Tránh ánh sáng.
Bảo quản các dung dịch đã pha
Sau khi pha với nước pha tiêm vô khuẩn hoặc natri clorid 0,9% pha tiêm, dung dịch ZERBAXA đã pha có thể được giữ trong 1 giờ trước khi chuyển sang và pha loãng trong một túi truyền thích hợp.
Sau khi pha loãng dung dịch với natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%, ZERBAXA ổn định trong 24 giờ khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày khi được bảo quản trong tủ lạnh ở 2-8°C (36-46°F).
Dung dịch ZERBAXA đã pha hoặc dung dịch tiêm truyền ZERBAXA đã pha không để đông đá.
Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Cephalosporin

J01DI54 - ceftolozane and beta-lactamase inhibitor ; Belongs to the class of other cephalosporins and penems. Used in the systemic treatment of infections.