Rivahasan

Mỗi viên: Rivaroxaban 10 mg; 15 mg hoặc 20 mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, HPMC, natri lauryl sulfat, natri croscarmellose, magnesi stearat, PEG 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
RIVAHASAN 10: Viên nén tròn, bao phim màu hồng, hai mặt lồi.
RIVAHASAN 15: Viên nén tròn, bao phim màu đỏ nhạt, hai mặt lồi.
RIVAHASAN 20: Viên nén tròn, bao phim màu đỏ đậm, hai mặt lồi.

Nhóm dược lý: Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa.
Mã ATC: B01AF01
Cơ chế tác dụng:
Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp yếu tố Xa có tính chọn lọc cao tác dụng thông qua đường uống. Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn con đường nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, ngăn chặn sự hình thành của thrombin và sự phát triển của thrombi. Rivaroxaban không ức chế thrombi (yếu tố II hoạt hóa) và không có ảnh hưởng nào lên tiểu cầu đã được chứng minh.

Hấp thu
Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng với nồng độ tối đa (C_max) đạt được 2-4 giờ sau khi dùng thuốc.
Sự hấp thu qua đường uống của rivaroxaban gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống ở mức cao (80-100%) đối với liều 2,5 mg và 10 mg không phân biệt tình trạng đói/no. Dùng liều 2,5 mg và 10 mg với thức ăn không ảnh hưởng đến AUC hoặc C_max của rivaroxaban. Rivaroxaban 2,5 mg hoặc 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Do mức độ hấp thu giảm, sinh khả dụng đường uống được xác định còn 66% sau khi uống viên 20 mg trong điều kiện đói. Khi dùng rivaroxaban 20 mg chung với thức ăn, đã quan sát thấy AUC trung bình tăng khoảng 39% so với khi dùng rivaroxaban trong điều kiện không có thức ăn, điều này cho thấy sự hấp thu gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống cao. RIVAHASAN 15 mg và 20 mg nên dùng chung với thức ăn.
Dược động học của rivaroxaban tuyến tính xấp xỉ với mức liều khoảng 15 mg x 1 lần/ngày. Tại mức liều cao hơn rivaroxaban cho thấy sự hòa tan giới hạn sự hấp thu với sinh khả dụng giảm và tỷ lệ hấp thu giảm khi tăng liều. Điều này được ghi nhận nhiều ở tình trạng đói hơn no. Sự thay đổi dược động học của rivaroxaban là vừa phải với sự biến thiên giữa các cá nhân (CV%) dao động từ 30%-40%.
Sự hấp thu của rivaroxaban phụ thuộc vào nơi thuốc được phóng thích trong đường tiêu hóa. AUC và C_max giảm lần lượt 29% và 56% khi dùng rivaroxaban dạng cốm phóng thích ở tá tràng so với dạng viên nén. Sự phơi nhiễm cũng giảm nhiều hơn khi rivaroxaban được phóng thích ở hồi tràng và hỗng tràng hoặc đại tràng lên. Vì vậy nên tránh đưa rivaroxaban xa dạ dày do có thể dẫn đến giảm hấp thu và phơi nhiễm với rivaroxaban.
Sinh khả dụng khi uống nguyên viên thuốc 20 mg tương đương 20 mg rivaroxaban dùng đường uống dưới dạng nghiền nát trộn với táo nghiền, hoặc dưới dạng hỗn dịch trong nước và dùng qua ống thông dạ dày theo sau bởi thức ăn lỏng. Dựa vào hồ sơ dược động học theo liều của rivaroxaban, kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.
Bệnh nhi
Trẻ em sử dụng viên nén rivaroxaban hoặc hỗn dịch trong hoặc ngay sau khi ăn với một khẩu phần chất lỏng điển hình để đảm bảo liều lượng đáng tin cậy. Như ở người trưởng thành, rivaroxaban được hấp thu dễ dàng sau khi uống dưới dạng viên nén hoặc dạng cốm pha hỗn dịch. Không quan sát thấy sự khác biệt về tốc độ và mức độ hấp thu giữa viên nén và cốm pha hỗn dịch. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch ở trẻ em do đó sinh khả dụng tuyệt đối ở trẻ em chưa được biết. Sự giảm sinh khả dụng tương đối khi tăng liều (tính bằng mg/kg thể trọng) cho thấy sự hạn chế hấp thu ở mức liều cao hơn, ngay cả khi dùng với thức ăn.
Phân bố
Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người xấp xỉ khoảng 92-95% với albumin huyết thanh là thành phần liên kết chính. Thể tích phân bố vừa phải với Vss xấp xỉ khoảng 50 lít.
Bệnh nhi
Không có sẵn dữ liệu cụ thể về sự gắn kết của rivaroxaban với protein huyết tương trên trẻ em. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. Vss được ước tính thông qua mô hình PK dân số (độ tuổi 0 - dưới 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng và có thể được mô tả bằng chức năng sinh trắc học, với mức trung bình là 113 L ở đối tượng có cân nặng 82,8 kg.
Chuyển hóa sinh học và thải trừ
Trong liều dùng của rivaroxaban, khoảng 2/3 liều trải qua quá trình thoái biến, với một nửa thải trừ qua thận và nửa còn lại thải trừ qua phân. 1/3 liều còn lại được đào thải trực tiếp qua thận dưới dạng có hoạt tính không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua sự bài tiết chủ động ở thận.
Rivaroxaban được chuyển hóa thông qua CYP3A4, CYP2J2 và qua cơ chế độc lập với CYP. Sự giáng hóa oxy hóa của nhóm chức morpholinon và thủy phân các liên kết amid là những hoạt động chính của chuyển hóa sinh học. Dựa trên các nghiên cứu in vivo rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp và Bcrp.
Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người và không có chất chuyển hóa chính hoặc có hoạt tính nào hiện diện trong vòng tuần hoàn. Với độ thanh thải toàn phần khoảng 10 L/giờ, rivaroxaban có thể được phân loại là chất có độ thanh thải thấp. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1 mg, thời gian bán thải là khoảng 4,5 giờ. Sau khi uống, sự thải trừ giới hạn tỷ lệ hấp thu. Sự đào thải rivaroxaban từ huyết tương diễn ra với thời gian bán thải 5-9 giờ ở người trẻ và 11-13 giờ ở người già.
Bệnh nhi
Không có sẵn dữ liệu chuyển hóa cụ thể cho trẻ em. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. Độ thanh thải được ước tính thông qua mô hình PK dân số ở trẻ em (0 - dưới 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng và có thể mô tả bằng chức năng sinh trắc học, với mức trung bình 8 L/giờ ở các đối tượng có cân nặng 82,8 kg. Các giá trị trung bình hình học cho thời gian bán hủy (t ½) được ước tính thông qua mô hình PK dân số giảm theo sự giảm dần độ tuổi và dao động từ 4,2 giờ ở thanh thiếu niên đến xấp xỉ 3 giờ ở trẻ em 2-12 tuổi, xuống còn 1,9 giờ và 1,6 giờ lần lượt ở trẻ em 0,5-dưới 2 tuổi và dưới 0,5 tuổi.
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Giới tính
Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong dược lực học và dược động học giữa bệnh nhân nam và nữ.
Người cao tuổi
Bệnh nhân cao tuổi cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương cao hơn bệnh nhân trẻ tuổi, với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ 1,5 lần, chủ yếu do sự giảm độ thanh thải biểu kiến toàn phần và ở thận. Không cần phải điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Cân nặng
Trọng lượng cơ thể < 50 kg hoặc > 120 kg chỉ ảnh hưởng nhỏ đến nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (ít hơn 25%). Không cần phải điều chỉnh liều.
Ở trẻ em, rivaroxaban được xác định liều dựa trên cân nặng. Một phân tích thăm dò không cho thấy tác động có liên quan của việc thiếu cân hoặc béo phì đối với sự phơi nhiễm của rivaroxaban ở trẻ em.
Sự khác biệt giữa các sắc tộc
Không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của rivaroxaban.
Một phân tích thăm dò không cho thấy sự khác biệt giữa các sắc tộc có liên quan trong việc phơi nhiễm với rivaroxaban ở trẻ em Nhật Bản, Trung Quốc hoặc châu Á ngoài Nhật Bản và Trung Quốc so với tổng thể đối tượng bệnh nhi tương ứng.
Suy gan
Các bệnh nhân xơ gan bị suy gan nhẹ (phân loại Child-Pugh A) chỉ cho thấy những thay đổi nhỏ trong dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình tăng gấp 1,2 lần) và gần như tương đương với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân xơ gan suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể ở mức gấp 2,3 lần so với nhóm tình nguyện khỏe mạnh. AUC của dạng không liên kết tăng gấp 2,6 lần. Những bệnh nhân này cũng giảm sự thải trừ rivaroxaban qua thận tương đương với những bệnh nhân suy thận trung bình. Không có dữ liệu ở những bệnh nhân suy gan nghiêm trọng.
Sự ức chế hoạt động yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 ở những bệnh nhân suy gan trung bình khi so sánh với nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh. Sự kéo dài PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Những bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban dẫn đến mối tương quan PK/PD giữa nồng độ và PT dốc hơn.
RIVAHASAN chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng, bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan phân loại Child-Pugh B và C.
Không có sẵn dữ liệu trên trẻ em suy gan.
Suy thận
Có sự tương quan trong việc gia tăng sự phơi nhiễm với rivaroxaban và sự suy giảm chức năng thận được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin. Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50-80 mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (AUC) tăng lần lượt 1,4; 1,5 và 1,6 lần. Sự gia tăng tương ứng trong các tác động dược lực học cũng rõ ràng hơn. Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế tổng thể hoạt tính yếu tố Xa tăng lần lượt với hệ số 1,5; 1,9 và 2,0 lần so với các tình nguyện viên khỏe mạnh; sự kéo dài đối với PT cũng tăng tương ứng theo hệ số 1,3; 2,2 và 2,4 lần. Không có dữ liệu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút.
Do sự gắn kết với protein trong huyết tương cao, rivaroxaban được dự đoán không thể thẩm tách.
Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân với độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút. Cần thận trọng khi dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút.
Không có sẵn dữ liệu lâm sàng ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ lọc cầu thận < 50 mL/phút/1,73 m²).
Mối liên quan giữa dược động học/dược lực học
Mối liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số điểm cuối PD (sự ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) được đánh giá sau khi dùng một khoảng liều rộng (5-30 mg x 2 lần/ngày). Mối liên quan giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt động của yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình E_max. Đối với PT, mô hình tuyến tính với hệ số chặn mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào các thuốc thử PT khác nhau được dùng, độ dốc của đường tuyến tính cũng khác nhau đáng kể. Khi Neoplastin PR được dùng, đường nền PT là khoảng 13 và độ dốc khoảng 3-4 s/100 mcgL. Kết quả phân tích PK/PD ở pha II và III phù hợp với dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh.
Bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả chưa được thiếp lập trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim đối với trẻ em và thanh thiếu niên đến 18 tuổi.

Người trưởng thành
Phòng ngừa biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trưởng thành đã trải qua phẫu thuật tự chọn thay khớp háng hoặc khớp gối.
Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) với một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ như suy tim sung huyết, tăng huyết áp, ≥ 75 tuổi, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE); phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người trưởng thành.
Bệnh nhi
Điều trị và phòng ngừa tái phát VTE ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi có cân nặng trên 30 kg sau ít nhất 5 ngày điều trị khởi đầu bằng thuốc chống đông máu đường tiêm.

Liều dùng
Phòng ngừa VTE (VTEp) ở bệnh nhân trưởng thành trải qua phẫu thuật tự chọn thay khớp háng hoặc khớp gối
Liều khuyến cáo của RIVAHASAN là 10 mg x 1 lần/ngày. Liều đầu tiên nên dùng trong 6-10 giờ sau phẫu thuật nếu cầm được máu.
Thời gian điều trị phụ thuộc vào nguy cơ của từng bệnh nhân đối với bệnh huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi loại phẫu thuật chỉnh hình.
Những bệnh nhân trải qua phẫu thuật khớp háng lớn: Thời gian điều trị khuyến cáo là 5 tuần.
Những bệnh nhân trải qua phẫu thuật khớp gối lớn: Thời gian điều trị khuyến cáo là 2 tuần.
Ngăn ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở người trưởng thành
Liều khuyến cáo của RIVAHASAN là 20 mg x 1 lần/ngày, đây cũng là liều tối đa khuyến cáo.
Điều trị với RIVAHASAN nên được tiếp tục trong thời gian dài nếu lợi ích của việc phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống vượt trội so với nguy cơ xuất huyết.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE); phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người trưởng thành
Liều khuyến cáo cho điều trị DVT và PE cấp tính là 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu, sau đó là 20 mg x 1 lần/ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE.
Trị liệu trong thời gian ngắn (ít nhất 3 tháng) nên được xem xét ở những bệnh nhân với DVT hoặc PE có nguyên nhân do các yếu tố nguy cơ cao thoáng qua (như phẫu thuật hoặc chấn thương nghiêm trọng gần đây). Trị liệu trong thời gian dài hơn nên được xem xét ở những bệnh nhân với DVT hoặc PE có nguyên nhân không liên quan đến những yếu tố nguy cơ cao thoáng qua, DVT hoặc PE vô căn hoặc có tiền sử tái phát DVT hoặc PE.
Khi cần kéo dài việc phòng ngừa tái phát DVT và PE (sau khi đã kết thúc ít nhất 6 tháng trị liệu DVT hoặc PE), liều khuyến cáo của RIVAHASAN là 10 mg x 1 lần/ngày. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát DVT hoặc PE, như bệnh nhân có bệnh lý phức tạp kèm theo hoặc bệnh nhân có sự tiến triển tái phát DVT hoặc PE trong khi đang phòng ngừa kéo dài với RIVAHASAN liều 10 mg x 1 lần/ngày, nên xem xét sử dụng liều 20 mg x 1 lần/ngày.
Thời gian điều trị và liều dùng nên được cá nhân hóa sau khi đã đánh giá cẩn thận lợi ích của việc trị liệu so với nguy cơ xuất huyết.
- xem Bảng 1.



Điều trị và phòng ngừa tái phát VTE ở trẻ em và thanh thiếu niên
Nên bắt đầu điều trị với RIVAHASAN ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi sau ít nhất 5 ngày điều trị khởi đầu bằng thuốc chống đông máu dùng đường tiêm.
Liều dùng cho trẻ em và thanh thiếu niên được tính dựa trên cân nặng.
+ Cân nặng 30-50 kg: 15 mg rivaroxaban x 1 lần/ ngày. Đây là liều tối đa hằng ngày.
+ Cân nặng > 50 kg: 20 mg rivaroxaban x 1 lần/ ngày. Đây là liều tối đa hằng ngày.
Nên thường xuyên theo dõi cân nặng của trẻ và xem xét lại liều dùng. Điều này giúp đảm bảo liều điều trị được duy trì. Điều chỉnh liều chỉ nên được thực hiện dựa trên sự thay đổi của cân nặng.
Việc điều trị nên được tiếp tục ít nhất 3 tháng ở trẻ em và thanh thiếu niên. Có thể kéo dài việc điều trị lên đến 12 tháng khi cần thiết về mặt lâm sàng. Không có sẵn dữ liệu ở trẻ em hỗ trợ cho việc giảm liều sau 6 tháng điều trị. Nên đánh giá lợi ích nguy cơ của việc tiếp tục điều trị sau 3 tháng trên từng cá nhân trên cơ sở có tính đến nguy cơ của tái phát huyết khối so với nguy cơ xuất huyết tiềm ẩn.
Chuyển đổi từ liệu pháp kháng vitamin K (VKA) sang RIVAHASAN
Đối với những bệnh nhân điều trị dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống, chỉ nên bắt đầu điều trị với RIVAHASAN sau khi ngưng điều trị với các thuốc VKA và chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) < 3,0.
Đối với những bệnh nhân điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát, chỉ nên bắt đầu điều trị với RIVAHASAN sau khi ngưng điều trị với các thuốc VKA và chỉ số INR < 2,5.
Khi chuyển đổi bệnh nhân từ điều trị với VKA sang dùng RIVAHASAN, giá trị INR sẽ tăng giả sau khi dùng RIVAHASAN. Chỉ số INR sẽ không còn giá trị trong đo hoạt tính chống đông máu của RIVAHASAN và do đó không nên sử dụng chỉ số này.
Chuyển đổi từ RIVAHASAN sang liệu pháp kháng vitamin K (VKA)
Khi chuyển đổi từ RIVAHASAN sang liệu pháp kháng vitamin K (VKA), sự kháng đông máu có thể diễn ra không đầy đủ. Cần đảm bảo quá trình chống đông máu diễn ra liên tục đầy đủ trong suốt quá trình chuyển đổi sang một thuốc chống đông máu thay thế. Nên lưu ý RIVAHASAN có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá INR.
Ở những bệnh nhân thực hiện chuyển đổi từ RIVAHASAN sang VKA, nên tiếp tục sử dụng VKA đồng thời cho đến khi chỉ số INR ≥ 2,0. Trong 2 ngày đầu của giai đoạn chuyển đổi, nên dùng liều khởi đầu tiêu chuẩn của VKA trước khi dùng liều VKA được điều chỉnh thông qua xét nghiệm INR. Trong khi bệnh nhân đang dùng cả RIVAHASAN và VKA, xét nghiệm INR chỉ nên được thực hiện trước liều RIVAHASAN tiếp theo và không được ít hơn 24 giờ so với liều RIVAHASAN trước đó. Sau khi ngưng dùng RIVAHASAN, xét nghiệm INR có thể được thực hiện một cách đáng tin cậy ít nhất 24 giờ sau khi dùng liều cuối.
Bệnh nhi:
Ở trẻ em thực hiện chuyển đổi từ RIVAHASAN sang VKA cần tiếp tục dùng RIVAHASAN 48 giờ sau liều đầu tiên của VKA. Sau 2 ngày dùng đồng thời, cần đạt được mức INR trước khi dùng RIVAHASAN theo lịch trình tiếp theo. Việc dùng đồng thời RIVAHASAN và VKA nên tiếp tục cho đến khi INR ≥ 2,0. Sau khi ngưng RIVAHASAN, xét nghiệm INR có thể được thực hiện một cách đáng tin cậy 24 giờ sau khi dùng liều cuối.
Chuyển đổi từ thuốc chống đông đường tiêm sang RIVAHASAN
Ở những bệnh nhân hiện đang sử dụng thuốc chống đông máu đường tiêm, cần ngưng dùng thuốc chống đông máu và bắt đầu với RIVAHASAN trong 0-2 giờ trước khi sử dụng liều chống đông máu dùng đường tiêm tiếp theo như kế hoạch hoặc ngay tại thời điểm ngưng sử dụng thuốc chống đông tiêm truyền liên tục (như heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch).
Chuyển đổi từ RIVAHASAN sang thuốc chống đông dùng đường tiêm
Dùng liều đầu tiên của thuốc chống đông dùng đường tiêm tại thời điểm dùng liều tiếp theo của RIVAHASAN.
Suy thận
Người trưởng thành
Dữ liệu lâm sàng hạn chế trên những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút) đã cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể. Do đó, cần thận trọng khi dùng RIVAHASAN ở những bệnh nhân này. Không khuyến cáo dùng RIVAHASAN ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút.
Trong phòng ngừa VTE ở những bệnh nhân trưởng thành trải qua phẫu thuật tự chọn thay khớp háng hoặc gối, không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50-80 mL/phút) hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút).
Trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, liều khuyến cáo là 15 mg x 1 lần/ngày cho bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút) hoặc nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50-80 mL/phút).
Trong điều trị DVT, PE hoặc phòng ngừa tái phát DVT và PE, không cần điều chỉnh liều khuyến cáo ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50-80 mL/phút). Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút) hoặc nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút), nên dùng liều 15 mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu. Tiếp sau đó, liều khuyến cáo là 20 mg x 1 lần/ngày, việc giảm liều từ 20 mg x 1 lần/ngày xuống 15 mg x 1 lần/ngày nên được xem xét nếu nguy cơ xuất huyết được đánh giá trên bệnh nhân vượt trội so với nguy cơ tái phát DVT và PE. Việc khuyến cáo sử dụng liều 15 mg dựa trên mô hình hóa PK và chưa được nghiên cứu trong bối cảnh lâm sàng này.
Khi sử dụng liều khuyến cáo 10 mg x 1 lần/ngày, không cần điều chỉnh liều.
Bệnh nhi
Trẻ em và thanh thiếu niên suy thận nhẹ (độ lọc cầu thận 50-80 mL/phút/1,73 m²), không cần điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu từ người trưởng thành và dữ liệu còn hạn chế trên bệnh nhi.
Trẻ em và thanh thiếu niên suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ lọc cầu thận < 50 mL/phút/1,73 m²), không khuyến cáo dùng RIVAHASAN do không có sẵn dữ liệu lâm sàng.
Suy gan
Chống chỉ định RIVAHASAN ở bệnh nhân có bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan với phân loại Child Pugh B và C.
Không có sẵn dữ liệu lâm sàng trên trẻ em suy gan.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Cân nặng
Không cần điều chỉnh liều ở người trưởng thành.
Đối với bệnh nhi, cần xác định liều dựa trên cân nặng.
Giới tính
Không cần điều chỉnh liều.
Bệnh nhân trải qua sốc điện chuyển nhịp tim
Rivaroxaban có thể được bắt đầu hoặc tiếp tục ở những bệnh nhân cần sốc điện chuyển nhịp tim.
Đối với sốc điện chuyển nhịp dựa trên siêu âm tim qua thực quản (TEE) ở những bệnh nhân trước đó chưa được điều trị với thuốc chống đông máu, nên bắt đầu điều trị với RIVAHASAN ít nhất 4 giờ trước khi sốc điện chuyển nhịp tim để đảm bảo khả năng chống đông máu đầy đủ. Đối với tất cả bệnh nhân, cần xác nhận bệnh nhân vẫn đang dùng RIVAHASAN theo kê đơn trước khi sốc điện chuyển nhịp tim. Các quyết định về việc bắt đầu và khoảng thời gian điều trị nên xem xét theo các khuyến nghị hướng dẫn về điều trị chống đông máu ở những bệnh nhân trải qua sốc điện chuyển nhịp tim.
Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim trải qua can thiệp động mạch vành qua da (PCI) với đặt stent
Vẫn còn giới hạn về kinh nghiệm trong việc giảm liều xuống 15 mg x 1 lần/ngày (hoặc 10 mg x 1 lần/ngày ở những bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút)) bên cạnh một chất ức chế PY212 trong tối đa 12 tháng ở những bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim cần dùng thuốc chống đông đường uống và trải qua PCI với đặt stent.
Bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả của RIVAHASAN trên trẻ em 0-18 tuổi chưa được thiết lập trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Không có sẵn dữ liệu. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi với các chỉ định khác ngoài chỉ định điều trị và phòng ngừa tái phát VTE.
Cách dùng
Người trưởng thành
Dùng đường uống.
Nên dùng RIVAHASAN cùng với thức ăn.
Với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, có thể nghiền RIVAHASAN và trộn với nước hoặc táo xay nhuyễn ngay trước khi dùng và uống ngay lập tức, sau đó nên lập tức dùng thức ăn.
Viên RIVAHASAN đã nghiền có thể đưa qua ống thông dạ dày.
Trong phòng ngừa VTE ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tự chọn thay khớp háng hoặc khớp gối; phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống, nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân nên dùng RIVAHASAN ngay lập tức và tiếp tục dùng 1 lần/ngày vào những ngày sau như khuyến cáo. Không dùng liều gấp đôi trong cùng ngày để bù cho liều bỏ quên.
Trong điều trị DVT, PE hoặc phòng ngừa tái phát DVT và PE, nếu bỏ lỡ một liều trong giai đoạn điều trị với liều 15 mg x 2 lần/ngày (ngày 1-21), bệnh nhân nên dùng RIVAHASAN ngay lập tức và đảm bảo dùng đủ 30 mg RIVAHASAN mỗi ngày. Trong trường hợp này có thể dùng 2 viên 15 mg/lần. Bệnh nhân nên tiếp tục dùng đều đặn liều 15 mg x 2 lần/ngày như khuyến cáo vào những ngày tiếp theo. Nếu bỏ lỡ một liều trong giai đoạn điều trị 1 lần/ngày, bệnh nhân nên dùng RIVAHASAN ngay lập tức và tiếp tục dùng 1 lần/ngày vào những ngày sau như khuyến cáo. Không dùng liều gấp đôi trong cùng ngày để bù cho liều bỏ quên.
Trẻ em
Dùng đường uống.
Nuốt nguyên viên với nước. Nên dùng cùng với thức ăn. Các viên nên dùng cách nhau xấp xỉ 24 giờ.
Trong trường hợp bệnh nhân ngay lập tức nôn ra thuốc hoặc ói ra trong vòng 30 phút sau khi uống, nên dùng một liều mới. Tuy nhiên nếu thời điểm bệnh nhân nôn ra nhiều hơn 30 phút sau khi dùng thuốc, không cần uống lại liều khác và nên dùng liều tiếp theo đúng với lịch trình.
Nếu bỏ lỡ một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Không được dùng quá một viên trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên. Dùng liều tiếp theo vào ngày hôm sau và sau đó tiếp tục dùng 1 viên x 1 lần/ngày.
Không được chia nhỏ viên thuốc nhằm mục đích có được một phần nhỏ liều lượng của viên.
Với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, có thể nghiền RIVAHASAN và trộn với nước hoặc táo xay nhuyễn ngay trước khi dùng và uống ngay lập tức.
Viên RIVAHASAN đã nghiền có thể đưa qua ống thông mũi-dạ dày hoặc ống thông dạ dày.
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi dùng.

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Đang xuất huyết đáng kể trên lâm sàng.
Thương tổn hoặc tình trạng được xem là yếu tố nguy cơ đáng kể cho xuất huyết nghiêm trọng. Điều này bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, sự hiện diện của khối u ác tính có nguy cơ xuất huyết cao, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu, bất thường mạch máu nội sọ hoặc tủy sống.
Điều trị đồng thời với các tác nhân chống đông máu khác (như heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, v.v.), dẫn xuất heparin (fondaparinus, v.v.), thuốc chống đông máu đường uống (warfarin, dabigatran etexilat, apixaban v.v.) ngoại trừ trong các trường hợp cụ thể chuyển đổi liệu pháp chống đông máu, hoặc khi dùng UFH với liều cần thiết để duy trì ống thông động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.
Bệnh gan kết hợp với rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C.
Phụ nữ có thai và cho con bú.

Theo dõi lâm sàng phù hợp với việc điều trị bằng thuốc chống đông được khuyến cáo trong suốt thời gian trị liệu.
Nguy cơ xuất huyết
Như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân sử dụng RIVAHASAN nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu của xuất huyết. Nên thận trọng khi sử dụng RIVAHASAN trong các điều kiện gia tăng nguy cơ xuất huyết. Nếu xuất huyết nghiêm trọng xảy ra, nên ngừng sử dụng RIVAHASAN.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, xuất huyết niêm mạc (như chảy máu cam, xuất huyết ở nướu, đường tiêu hóa, hệ niệu dục bao gồm cả xuất huyết âm đạo bất thường hoặc lượng máu kinh nguyệt tăng lên) và thiếu máu được thường xuyên quan sát thấy trong khi điều trị dài hạn với rivaroxaban so với điều trị bằng VKA. Do đó, bên cạnh sự giám sát lâm sàng đầy đủ, việc xét nghiệm hemoglobin/hematocrit được xem là thích hợp để có thể phát hiện xuất huyết ẩn hoặc xác định mức độ liên quan lâm sàng đối với tình trạng xuất huyết rõ ràng.
Một vài nhóm bệnh nhân, như được đề cập dưới đây, có sự gia tăng nguy cơ xuất huyết. Những bệnh nhân này nên được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng của các biến chứng xuất huyết và thiếu máu sau khi bắt đầu điều trị. Ở những bệnh nhân dùng RIVAHASAN cho điều trị dự phòng VTE sau các phẫu thuật tự chọn thay khớp gối hoặc háng, việc theo dõi có thể được thực hiện bằng cách kiểm tra thể chất thường xuyên, theo dõi chặt chẽ việc dẫn lưu vết thương sau phẫu thuật và đo huyết sắc tố định kỳ.
Bất cứ sự sụt giảm không thể giải thích nào liên quan đến hemoglobin hoặc huyết áp đều cần được xem xét để tìm ra vị trí xuất huyết.
Mặc dù không yêu cầu theo dõi sự phơi nhiễm định kỳ khi sử dụng rivaroxaban, việc đo nồng độ rivaroxaban và xét nghiệm định lượng yếu tố Xa có thể hữu ích trong các tình huống đặc biệt như quá liều hoặc phẫu thuật khẩn cấp khi thông tin về sự phơi nhiễm có thể giúp đưa ra các quyết định lâm sàng.
Bệnh nhi
Dữ liệu còn hạn chế ở trẻ em có huyết khối tĩnh mạch não và xoang bị nhiễm trùng thần kinh trung ương. Nguy cơ xuất huyết nên được đánh giá cẩn thận trước và trong khi điều trị với rivaroxaban.
Bệnh nhân suy thận
Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút) nồng độ rivaroxaban trong huyết tương có thể gia tăng đáng kể (trung bình gấp 1,6 lần) và có thể dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết. Cần thận trọng khi sử dụng rivaroxaban cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút.
Ở những bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút) cần thận trọng khi sử dụng đồng thời với những thuốc làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương.
Không khuyến cáo sử dụng RIVAHASAN cho trẻ em và thanh thiếu niên suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ lọc cầu thận 50 mL/phút/1,73 m²) do không có sẵn dữ liệu.
Tương tác với các thuốc khác
Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban ở những bệnh nhân hiện đang điều trị toàn thân với các thuốc kháng nấm nhóm azol (như ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) hoặc các thuốc ức chế protease (như ritonavir). Những hoạt chất này là những chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp, vì vậy có thể làm gia tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương đến mức độ có ý nghĩa trên lâm sàng (trung bình gấp 2,6 lần) và có thể dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết.
Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc làm ảnh hưởng đến sự cầm máu như các NSAID, ASA, các thuốc chống kết tập tiểu cầu, các chất ức chế tái thu hồi serotonin có chọn lọc (SSRI) và các chất ức chế tái thu hồi serotonin và norepinephrin (SNRI). Với những bệnh nhân có nguy cơ loét đường tiêu hóa có thể xem xét việc điều trị dự phòng thích hợp.
Các yếu tố nguy cơ xuất huyết khác
Như các thuốc chống huyết khối khác, rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao như:
+ Rối loạn xuất huyết bẩm sinh hoặc mắc phải.
+ Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không thể kiểm soát.
+ Các bệnh lý đường tiêu hóa khác với không có tình trạng loét đang hiện diện có thể dẫn đến các biến chứng xuất huyết phức tạp (như viêm ruột, viêm thực quản, viêm dạ dày và bệnh trào ngược dạ dày thực quản).
+ Bệnh lý mạch máu tại võng mạc.
+ Giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi.
Bệnh nhân ung thư
Bệnh nhân mắc các bệnh ác tính có thể đồng thời có nguy cơ xuất huyết và huyết khối cao hơn. Lợi ích cá nhân của điều trị chống huyết khối nên được cân nhắc với nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân đang bị ung thư tùy thuộc vào vị trí khối u, liệu pháp chống ung thư và giai đoạn bệnh. Khối u nằm trong đường tiêu hóa hoặc đường tiết niệu có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ xuất huyết trong khi điều trị với rivaroxaban.
Chống chỉ định dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân có khối u ác tính với nguy cơ xuất huyết cao.Bệnh nhân sử dụng van tim nhân tạo.
Rivaroxaban không nên sử dụng để điều trị dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân trải qua việc thay van động mạch chủ qua đường ống thông gần đây (TVAR). Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo. Vì vậy không có dữ liệu chứng minh rằng rivaroxaban cung cấp khả năng chống đông máu hiệu quả ở nhóm dân số này. Không khuyến cáo sử dụng RIVAHASAN ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân với hội chứng kháng phospholipid
Các thuốc chống đông máu dùng đường uống tác động trực tiếp (DOACs) bao gồm cả rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử huyết khối đã được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid. Đặc biệt ở những bệnh nhân dương tính với bộ ba xét nghiệm (kháng thể chống đông lupus, anticardiolipin và anti-beta 2-glycoprotein), việc điều trị với DOACs có thể liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ các biến cố huyết khối tái phát so với liệu pháp kháng vitamin K.
Phẫu thuật gãy xương hông
Rivaroxaban không được nghiên cứu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả trong những nghiên cứu lâm sàng can thiệp ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật gãy xương hông.
Bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim trải qua PCI với đặt stent
Dữ liệu lâm sàng có sẵn từ nghiên cứu can thiệp với mục đính chính là đánh giá tính an toàn ở những bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim trải qua PCI với đặt stent. Dữ liệu về tính hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này còn giới hạn. Không có sẵn dữ liệu ở những bệnh nhân với tiền sử đột quỵ/ thiếu máu cục bộ thoáng qua.
Bệnh nhân thuyên tắc phổi không ổn định huyết học hoặc bệnh nhân cần điều trị tiêu huyết khối hoặc cắt bỏ cục máu đông ở phổi
RIVAHASAN không được khuyến cáo để thay thế heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi với huyết động không ổn định hoặc có thể cần điều trị tiêu huyết khối hoặc cắt bỏ cục máu đông ở phổi do tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được nghiên cứu trong những trường hợp lâm sàng này.
Chọc dò hoặc gây tê ngoài màng cứng/tủy sống
Khi sử dụng gây tê trục thần kinh (gây tê tủy sống/ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống/ngoài màng cứng, bệnh nhân được điều trị với các thuốc chống huyết khối để phòng ngừa biến chứng huyết khối có nguy cơ phát triển khối máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống, có thể dẫn đến tê liệt trong thời gian dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ các biến cố này có thể tăng lên do đặt ống thông ngoài màng cứng sau phẫu thuật hoặc do sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến cầm máu. Nguy cơ có thể tăng lên do chấn thương hoặc do sự lặp lại của việc chọc dò màng cứng/tủy sống. Bệnh nhân nên được theo dõi thường xuyên các dấu hiệu và triệu chứng của tổn thương thần kinh (như tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang hoặc đường ruột). Nếu tổn thương thần kinh được ghi nhận, cần chẩn đoán và điều trị ngay lập tức. Trước khi can thiệp thần kinh, bác sĩ nên xem xét các lợi ích tiềm năng so với nguy cơ ở những bệnh nhân đã sử dụng thuốc kháng đông hoặc ở những bệnh nhân được sử dụng thuốc kháng đông để dự phòng huyết khối. Không có kinh nghiệm trong việc sử dụng rivaroxaban 15 mg và 20 mg trong những tình huống này.
Để làm giảm nguy cơ xuất huyết có liên quan đến việc sử dụng đồng thời rivaroxaban với việc chọc dò hoặc gây tê ngoài màng cứng/ tủy sống, cần xem xét thông tin dược động học của rivaroxaban. Việc thay thế hoặc loại bỏ ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống được thực hiện tốt nhất khi hiệu quả chống đông máu của rivaroxaban được ước tính ở mức thấp. Tuy nhiên thời gian chính xác để đạt được hiệu quả chống đông máu đủ thấp ở mỗi bệnh nhân không được biết.
Dựa trên các đặc tính PK, để rút ống thông ngoài màng cứng cần cách ít nhất thời gian gấp đôi chu kỳ bán rã, tức là giãn cách ít nhất 18 giờ ở bệnh nhân trẻ tuổi và 26 giờ ở bệnh nhân cao tuổi sau khi sử dụng liều rivaroxaban cuối cùng trước khi rút ống thông ngoài màng cứng. Sau khi loại bỏ ống thông, cần chờ ít nhất 6 giờ trước khi dùng liều rivaroxaban tiếp theo.
Nếu xảy ra thủng vết thương, việc sử dụng rivaroxaban nên hoãn lại sau 24 giờ.
Không có sẵn dữ liệu về thời gian đặt và loại bỏ ống thông thần kinh ở trẻ em trong khi dùng RIVAHASAN. Trong trường hợp này, cần ngưng dùng rivaroxaban và cân nhắc đến thuốc chống đông máu đường tiêm tác dụng ngắn.
Liều khuyến cáo trước và sau khi thực hiện thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật can thiệp
Nếu thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật can thiệp được yêu cầu, nên ngưng RIVAHASAN 10 mg, 15 mg, 20 mg ít nhất 24 giờ trước khi thực hiện can thiệp nếu có thể và cần dựa trên đánh giá lâm sàng của bác sĩ. Nếu bệnh nhân trải qua các phẫu thuật tự chọn và tác động chống kết tập tiểu cầu không như mong muốn, nên ngưng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo hướng dẫn từ thông tin kê đơn của nhà sản xuất.
Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, sự gia tăng nguy cơ xuất huyết nên được đánh giá dựa trên mức độ khẩn cấp của can thiệp.
Nên bắt đầu lại với RIVAHASAN sớm nhất có thể ngay sau khi thực hiện thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật can thiệp nếu tình trạng lâm sàng cho phép và tình trạng cầm máu đầy đủ đã được xác nhận bởi bác sĩ điều trị.
Bệnh nhân cao tuổi
Tuổi cao có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Các phản ứng trên da
Các phản ứng da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử thượng bì nhiễm độc và hội chứng DRESS đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng rivaroxaban trong quá trình giám sát sau lưu hành. Bệnh nhân có nguy cơ gặp phải các phản ứng cao nhất trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị: thời gian khởi phát của các phản ứng thường xảy ra trong tuần điều trị đầu tiên đối với hầu hết các trường hợp. Nên ngưng dùng rivaroxaban ngay khi thấy xuất hiện tình trạng phát ban trên da nghiêm trọng (như lan rộng/nhức và/hoặc phồng rộp) hoặc bất kỳ dấu hiệu nào của phản ứng quá mẫn kết hợp với tổn thương niêm mạc.
Thông tin về tá dược
RIVAHASAN có chứa lactose. Bệnh nhân với các vấn đề di truyền hiếm gặp liên quan đến không dung nạp, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Sản phẩm này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) trên mỗi đơn vị liều, về cơ bản được xem là “không có natri”.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
RIVAHASAN có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Các phản ứng không mong muốn như ngất (tần suất: ít gặp) và chóng mặt (tần suất: thường gặp) đã được báo cáo. Bệnh nhân trải qua các phản ứng không mong muốn kể trên không nên lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên hệ sinh sản. Do độc tính tiềm ẩn trên hệ sinh sản, nguy cơ xuất huyết nội tại và các bằng chứng cho thấy rivaroxaban vượt qua được nhau thai, chống chỉ định RIVAHASAN trong thai kỳ.
Phụ nữ có khả năng sinh nở nên tránh mang thai trong khi điều trị với rivaroxaban.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được thiết lập ở phụ nữ đang cho con bú. Dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó chống chỉ định RIVAHASAN trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ. Cần đưa ra quyết định nên ngưng cho con bú hay nên ngưng/không điều trị.

Các chất ức chế CYP3A4 và P-gp
Sử dụng đồng thời rivaroxaban với ketoconazol (400 mg x 1 lần/ngày) hoặc ritonavir (600 mg x 2 lần/ngày) lần lượt có thể dẫn đến tăng 2,6 lần/ 2,5 lần AUC trung bình và 1,7 lần/1,6 lần C_max trung bình của rivaroxaban, cũng như tăng đáng kể tác động dược lực học có thể dẫn đến gia tăng nguy cơ xuất huyết. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng RIVAHASAN đồng thời ở những bệnh nhân đang điều trị toàn thân với các thuốc kháng nấm nhóm azol như ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol hoặc các thuốc ức chế protease. Những hoạt chất này là những chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp.
Các hoạt chất ức chế mạnh chỉ một trong các con đường thải trừ của rivaroxaban, hoặc CYP3A4 hoặc P-gp, được dự đoán làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Ví dụ clarithromycin (500 mg x 2 lần/ngày) được xem là chất ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế trung bình P-gp, làm tăng 1,5 lần AUC trung bình và 1,4 lần C_max của rivaroxaban. Tương tác với clarithromycin có thể không có liên quan trên lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (như bệnh nhân suy thận).
Erythromycin (500 mg x 3 lần/ngày) ức chế trung bình CYP3A4 và P-gp, dẫn đến gia tăng 1,3 lần AUC và C_max trung bình của rivaroxaban. Tương tác với erythromycin có thể không có liên quan trên lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.
Ở những đối tượng suy thận nhẹ, erythromycin (500 mg x 3 lần/ngày) làm tăng 1,8 lần AUC trung bình và 1,6 lần C_max khi so sánh với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Ở những đối tượng suy thận trung bình, erythromycin làm tăng 2 lần AUC trung bình và 1,6 lần C_max của rivaroxaban khi so sánh với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Tác động của erythromycin sẽ cộng gộp vào tác động của suy thận.
Fluconazol (400 mg x 1 lần/ngày), được xem là chất ức chế trung bình CYP3A4, làm tăng 1,4 lần AUC trung bình và 1,3 lần C_max trung bình. Tương tác với fluconazol có thể không liên quan trên lâm sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (như bệnh nhân suy thận).
Từ những dữ liệu lâm sàng có sẵn hạn chế với dronedaron, nên tránh sử dụng đồng thời dronedaron với rivaroxaban.
Các thuốc chống đông máu
Sau khi phối hợp enoxaparin (liều đơn 40 mg) với rivaroxaban (liều đơn 10 mg) đã quan sát thấy tác động cộng hợp lên hoạt tính kháng yếu tố Xa và không có tác động thêm vào nào đối với các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng đến dược động học của rivaroxaban.
Do sự gia tăng nguy cơ xuất huyết, cần theo dõi cẩn thận nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào.
NSAID/Các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Không quan sát thấy thời gian xuất huyết kéo dài có ý nghĩa lâm sàng sau khi dùng đồng thời rivaroxaban (15 mg) và 500 mg naproxen. Tuy nhiên có thể có những cá nhân có phản ứng dược lực rõ ràng hơn.
Không quan sát thấy tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa lâm sàng nào khi sử dụng đồng thời rivaroxaban với ASA 500 mg.
Clopidogrel (liều nạp 300 mg sau đó là liều duy trì 75 mg) không cho thấy tương tác dược động học với rivaroxaban (15 mg) nhưng đã quan sát thấy sự gia tăng thời gian xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng trong một nhóm nhỏ bệnh nhân không liên quan đến sự kết tập tiểu cầu, nồng độ thụ thể P-selectin hoặc GPIIb/IIIa.
Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với NSAID (bao gồm cả ASA) và các chất ức chế kết tập tiểu cầu vì những loại thuốc này thường làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Các thuốc SSRI/SNRI
Như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân có khả năng gia tăng nguy cơ xuất huyết khi sử dụng đồng thời với các thuốc SSRI hoặc SNRI do tác động của các thuốc này trên tiểu cầu đã được báo cáo. Khi dùng chung với rivaroxaban trong các chương trình nghiên cứu lâm sàng, đã quan sát thấy tỷ lệ cao hơn về số lượng của các xuất huyết nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng ở toàn bộ các nhóm điều trị.
Wafarin
Chuyển đổi điều trị bệnh nhân từ thuốc đối kháng vitamin K warfarin (INR 2,0 đến 3,0) sang rivaroxaban (20 mg) hoặc từ rivaroxaban (20 mg) sang warfarin (INR 2,0 đến 3,0) làm tăng thời gian prothrombin/INR (neoplastin) với giá trị INR cá nhân có thể quan sát được lên mức 12, trong khi ảnh hưởng lên aPTT, sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa và khả năng của thrombin nội sinh cũng được cộng hợp.
Nếu muốn kiểm tra tác động dược lực học của rivaroxaban trong suốt quá trình chuyển đổi, đo hoạt tính kháng yếu tố Xa, PiCT và Heptest có thể được sử dụng vì những xét nghiệm này không bị ảnh hưởng bởi warfarin. Trong ngày thứ tư sau khi dùng liều cuối cùng của warfarin, tất cả xét nghiệm (bao gồm PT, aPTT, hoạt tính kháng yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh hiệu quả của rivaroxaban.
Nếu muốn kiểm tra tác động dược lực học của warfarin trong suốt thời gian chuyển đổi, có thể đo INR tại nồng độ đáy của rivaroxaban (24 giờ sau khi dùng liều rivaroxaban trước đó) vì xét nghiệm này bị ảnh hưởng ít nhất bởi rivaroxaban tại mốc thời điểm đó.
Không có tương tác dược động học nào được quan sát giữa rivaroxaban và warfarin.
Các chất cảm ứng CYP 3A4
Việc sử dụng đồng thời rivaroxaban với chất cảm ứng mạnh CYP 3A4 rifampicin làm giảm xấp xỉ 50% AUC trung bình của rivaroxaban, song song với sự giảm tác động dược lực học. Dùng rivaroxaban chung với các chất cảm ứng mạnh CYP 3A4 khác (như phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Wort (Hypericum perforatum) có thể dẫn đến giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương. Vì vậy nên tránh sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng mạnh CYP 3A4 nếu bệnh nhân không được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối.
Các trị liệu đồng thời khác
Không quan sát thấy tương tác dược động học hoặc dược lực học nào có ý nghĩa lâm sàng khi dùng chung rivaroxaban với midazolam (chất nền của CYP3A4), digoxin (chất nền của P-gp), atorvastatin (chất nền của CYP3A4 và P-gp) hoặc omeprazole (chất ức chế bơm proton). Rivaroxaban không ức chế cũng không cảm ứng bất kỳ đồng phân CYP nào như CYP3A4.
Không quan sát thấy tương tác với thức ăn có ý nghĩa lâm sàng.
Thông số xét nghiệm
Các thông số đông máu (như PT, aPTT, HepTest) bị ảnh hưởng như dự đoán bởi phương thức hoạt động của rivaroxaban.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi được phân nhóm dựa trên hệ thống các cơ quan và tần suất gặp phải: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có):
Rối loạn hệ tạo máu và bạch huyết
+ Thường gặp: thiếu máu (bao gồm các thông số xét nghiệm tương ứng).
+ Ít gặp: tăng tiểu cầu thứ phát (bao gồm số lượng tiểu cầu trong một thể tích máu tăng) A, giảm tiểu cầu.
Rối loạn hệ miễn dịch
+ Ít gặp: phản ứng dị ứng, viêm da dị ứng, phù mạch và phù do dị ứng.
+ Rất hiếm gặp: phản ứng phản vệ bao gồm cả sốc phản vệ.
Rối loạn hệ thần kinh
+ Thường gặp: chóng mặt, đau đầu.
+ Ít gặp: xuất huyết não và nội sọ, ngất.
Rối loạn mắt
+ Thường gặp: xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết giác mạc).
Rối loạn tim
+ Ít gặp: nhịp tim nhanh.
Rối loạn mạch máu
+ Thường gặp: hạ huyết áp, huyết khối.
Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất
+ Thường gặp: chảy máu cam, ho ra máu.
Rối loạn hệ tiêu hóa
+ Thường gặp: xuất huyết nướu, xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết trực tràng), đau bụng và đường tiêu hóa, khó tiêu, buồn nôn, táo bón^A, tiêu chảy, nôn^A.
+ Ít gặp: khô miệng.
Rối loạn hệ gan mật
+ Thường gặp: tăng transaminase.
+ Ít gặp: suy gan, tăng bilirubin, tăng phosphat kiềm trong máu^A, tăng GGT^A.
+ Hiếm gặp: vàng da, tăng bilirubin liên hợp (với đồng thời có hoặc không tăng ALT), ứ mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan).
Rối loạn da và mô dưới da
+ Thường gặp: ngứa (bao gồm các trường hợp hiếm gặp của ngứa toàn thân), phát ban, vết máu bầm, xuất huyết ở da và dưới da.
+ Ít gặp: mề đay.
+ Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens-Johnson/ Hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng DRESS.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
+ Thường gặp: đau ở tứ chi^A.
+ Ít gặp: tụ máu khớp.
+ Hiếm gặp: xuất huyết cơ.
+ Không rõ tần suất: hội chứng chèn ép khoang thứ phát do xuất huyết. 
Rối loạn thận và hệ tiết niệu
+ Thường gặp: xuất huyết đường niệu dục (bao gồm tiểu ra máu và rong kinh^B), suy thận (bao gồm tăng creatinin huyết, tăng ure huyết).
+ Không rõ tần suất: suy thận/ suy thận cấp thứ phát gây ra bởi giảm tưới máu do xuất huyết.
Rối loạn tổng quát và tại nơi dùng thuốc
+ Thường gặp: sốt^A, phù ngoại biên, giảm sức mạnh và năng lượng (bao gồm mệt mỏi, suy nhược).
+ Ít gặp: cảm thấy không khỏe (bao gồm khó chịu).
+ Hiếm gặp: phù cục bộ^A.
Xét nghiệm
+ Ít gặp: tăng LDH^A, tăng lipase^A, tăng amylase^A.
Các biến chứng về thủ thuật, chấn thương và ngộ độc
+ Thường gặp: xuất huyết sau thủ thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật, xuất huyết ở vết thương), thâm tím, vết thương tiết dịch A.
+ Hiếm gặp: phình mạch giả^C.
^A: đã quan sát thấy trong phòng ngừa VTE ở những bệnh nhân trưởng thành trải qua các phẫu thuật tự chọn thay khớp gối hoặc háng
^B: đã quan sát thấy trong điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát với tần suất rất thường gặp ở phụ nữ < 55 tuổi.
^C: đã quan sát thấy với tần suất ít gặp trong phòng ngừa biến cố huyết khối xơ vữa ở những bệnh nhân sau khi bị ACS (sau can thiệp mạch vành qua da).
Mô tả các phản ứng bất lợi
Do các tác động dược lý, việc sử dụng RIVAHASAN có thể liên quan đến sự gia tăng nguy cơ xuất huyết ẩn hoặc xuất huyết quá mức ở bất kỳ mô hoặc cơ quan nào dẫn đến thiếu máu sau xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả tử vong) khác nhau tùy theo vị trí, mức độ và độ rộng của xuất huyết và/ hoặc thiếu máu. Trong các nghiên cứu lâm sàng, xuất huyết niêm mạc (như chảy máu cam, xuất huyết ở nướu, đường tiêu hóa, đường tiết niệu-sinh dục bao gồm cả xuất huyết bất thường ở âm đạo hoặc lượng máu kinh nguyệt tăng) và thiếu máu được quan sát thường xuyên hơn trong khi điều trị dài hạn với rivaroxaban so với VKA. Do đó ngoài sự giám sát lâm sàng đầy đủ, khi cân nhắc thích hợp, các xét nghiệm hemoglobin/hematocrit cũng có giá trị trong việc phát hiện xuất huyết ẩn và xác định xuất huyết quá mức có ý nghĩa lâm sàng. Nguy cơ xuất huyết có thể tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân nhất định, như những bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nặng không thể kiểm soát và/ hoặc việc điều trị đồng thời ảnh hưởng đến việc cầm máu thích hợp. Lượng máu trong kỳ kinh có thể tăng lên hoặc kinh nguyệt kéo dài. Các biến chứng xuất huyết có thể gây ra yếu, xanh xao, chóng mặt, đau đầu, sưng, khó thở và sốc không rõ nguyên nhân. Trong một số trường hợp đã quan sát thấy các hệ quả của thiếu máu, các triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim như đau ngực hoặc đau thắt ngực ổn định.
Các biến chứng thứ phát đã biết do xuất huyết nghiêm trọng với rivaroxaban như hội chứng chèn ép khoang và suy thận do giảm tưới máu đã được báo cáo. Do đó, nên xem xét khả năng xuất huyết để đánh giá tình trạng ở bất kỳ bệnh nhân nào đang điều trị với thuốc chống đông máu.
Bệnh nhi
Đánh giá tính an toàn ở trẻ em và thanh thiếu niên dựa trên dữ liệu an toàn từ 2 nghiên cứu pha II và 1 nghiên cứu pha III nhãn mở có đối chứng với thuốc khác trên bệnh nhi dưới 18 tuổi. Các phát hiện về tính an toàn nói chung tương tự giữa rivaroxaban và các thuốc so sánh trong các nhóm trẻ em có độ tuổi khác nhau. Nhìn chung, hồ sơ an toàn ở 412 trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị với rivaroxaban tương tự với những gì được quan sát ở các đối tượng trưởng thành và nhất quán giữa các phân nhóm tuổi, mặc dù sự đánh giá còn giới hạn trên một số lượng nhỏ bệnh nhân.
Ở bệnh nhi, đau đầu (rất thường gặp, 16,7%), sốt (rất thường gặp, 11,7%), chảy máu cam (rất thường gặp, 11,2%), nôn ói (rất thường gặp, 10,7%), nhịp tim nhanh (thường gặp, 1,5%), tăng bilirubin (thường gặp, 1,5%) và bilirubin liên hợp (ít gặp, 0,7%) đã được báo cáo với tần suất thường xuyên hơn so với người trưởng thành. Tương tự với người trưởng thành, rong kinh được quan sát thấy ở 6,6% (thường gặp) nữ giới vị thành niên sau khi có kinh nguyệt lần đầu. Giảm tiểu cầu, như được quan sát trong kinh nghiệm sau lưu hành ở người trưởng thành, diễn ra với tần suất 4,6% (thường gặp) trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhi. Các tác dụng không mong muốn trên bệnh nhi chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình.

Quá liều
Ở người trưởng thành , một vài trường hợp quá liều lên đến 1.960 mg đã được báo cáo. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được quan sát thận trọng các biến chứng xuất huyết hoặc các tác động bất lợi khác. Dữ liệu còn hạn chế trên trẻ em. Do sự hấp thu hạn chế, một hiệu ứng trần đã được dự đoán với không thể có sự gia tăng phơi nhiễm trung bình trong huyết tương tại liều điều trị tối đa 50 mg rivaroxaban hoặc hơn ở người trưởng thành, tuy nhiên không có sẵn dữ liệu về liều trên mức điều trị ở trẻ em.
Andexanet alfa là tác nhân đảo ngược chuyên biệt có sẵn đối kháng lại tác động dược lực học của rivaroxaban ở người trưởng thành, tuy nhiên chưa được thiết lập ở trẻ em.
Có thể xem xét việc sử dụng than hoạt tính để làm giảm sự hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban.
Cách xử trí khi xuất huyết
Nếu biến chứng xuất huyết xảy ra ở bệnh nhân đang sử dụng rivaroxaban, nên trì hoãn liều tiếp theo của rivaroxaban hoặc ngưng điều trị nếu thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán thải xấp xỉ 5-13 giờ. Việc điều trị nên được cá nhân hóa dựa trên mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết. Các biện pháp điều trị triệu chứng thích hợp có thể được dùng khi cần thiết như ép cơ học (cho chảy máu cam nghiêm trọng), phẫu thuật cầm máu với các thủ thuật kiểm soát sự xuất huyết, dùng dịch thay thế và hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương tươi đông lạnh, phụ thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc rối loạn đông máu) hoặc tiểu cầu.
Nếu không thể kiểm soát xuất huyết bằng các biện pháp trên, nên xem xét sử dụng tác nhân đảo ngược chuyên biệt chất ức chế yếu tố Xa (andexanet alfa), là chất đối kháng tác động dược lực của rivaroxaban hoặc tác nhân đảo ngược chuyên biệt yếu tố tiền đông máu như phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC), phức hợp prothrombin hoạt hóa đậm đặc (APCC) hoặc yếu tố tái tổ hợp VIIa (r-FVIIa). Tuy nhiên, các kinh nghiệm lâm sàng hiện nay còn rất giới hạn đối với việc sử dụng các thuốc này trên các bệnh nhân dùng rivaroxaban. Các khuyến cáo cũng dựa trên các dữ liệu phi lâm sàng giới hạn. Việc điều chỉnh liều của yếu tố tái tổ hợp VIIa nên được xem xét và xác định dựa trên sự cải thiện tình trạng xuất huyết. Tùy thuộc vào khả năng có sẵn tại chỗ, nên xem xét tư vấn với các chuyên gia đông máu trong trường hợp xuất huyết nghiêm trọng.
Protamin sulfat và vitamin K được dự đoán sẽ không làm ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông của rivaroxaban. Kinh nghiệm vẫn còn giới hạn với acid tranexamic cũng như không có kinh nghiệm với acid aminocaproic và aprotinin trên các bệnh nhân sử dụng rivaroxaban. Không có cơ sở khoa học nào đối với lợi ích cũng như kinh nghiệm trong việc sử dụng desmopressin cầm máu toàn thân ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban. Do khả năng liên kết cao với protein, rivaroxaban được dự đoán không thể thẩm tách.

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất).

Thuốc kháng đông, chống kết dính tiểu cầu & tiêu sợi huyết

B01AF01 - rivaroxaban ; Belongs to the class of direct factor Xa inhibitors. Used in the treatment of thrombosis.