Rivahasan Dược động học

Hấp thu
Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng với nồng độ tối đa (C_max) đạt được 2-4 giờ sau khi dùng thuốc.
Sự hấp thu qua đường uống của rivaroxaban gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống ở mức cao (80-100%) đối với liều 2,5 mg và 10 mg không phân biệt tình trạng đói/no. Dùng liều 2,5 mg và 10 mg với thức ăn không ảnh hưởng đến AUC hoặc C_max của rivaroxaban. Rivaroxaban 2,5 mg hoặc 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Do mức độ hấp thu giảm, sinh khả dụng đường uống được xác định còn 66% sau khi uống viên 20 mg trong điều kiện đói. Khi dùng rivaroxaban 20 mg chung với thức ăn, đã quan sát thấy AUC trung bình tăng khoảng 39% so với khi dùng rivaroxaban trong điều kiện không có thức ăn, điều này cho thấy sự hấp thu gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống cao. RIVAHASAN 15 mg và 20 mg nên dùng chung với thức ăn.
Dược động học của rivaroxaban tuyến tính xấp xỉ với mức liều khoảng 15 mg x 1 lần/ngày. Tại mức liều cao hơn rivaroxaban cho thấy sự hòa tan giới hạn sự hấp thu với sinh khả dụng giảm và tỷ lệ hấp thu giảm khi tăng liều. Điều này được ghi nhận nhiều ở tình trạng đói hơn no. Sự thay đổi dược động học của rivaroxaban là vừa phải với sự biến thiên giữa các cá nhân (CV%) dao động từ 30%-40%.
Sự hấp thu của rivaroxaban phụ thuộc vào nơi thuốc được phóng thích trong đường tiêu hóa. AUC và C_max giảm lần lượt 29% và 56% khi dùng rivaroxaban dạng cốm phóng thích ở tá tràng so với dạng viên nén. Sự phơi nhiễm cũng giảm nhiều hơn khi rivaroxaban được phóng thích ở hồi tràng và hỗng tràng hoặc đại tràng lên. Vì vậy nên tránh đưa rivaroxaban xa dạ dày do có thể dẫn đến giảm hấp thu và phơi nhiễm với rivaroxaban.
Sinh khả dụng khi uống nguyên viên thuốc 20 mg tương đương 20 mg rivaroxaban dùng đường uống dưới dạng nghiền nát trộn với táo nghiền, hoặc dưới dạng hỗn dịch trong nước và dùng qua ống thông dạ dày theo sau bởi thức ăn lỏng. Dựa vào hồ sơ dược động học theo liều của rivaroxaban, kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.
Bệnh nhi
Trẻ em sử dụng viên nén rivaroxaban hoặc hỗn dịch trong hoặc ngay sau khi ăn với một khẩu phần chất lỏng điển hình để đảm bảo liều lượng đáng tin cậy. Như ở người trưởng thành, rivaroxaban được hấp thu dễ dàng sau khi uống dưới dạng viên nén hoặc dạng cốm pha hỗn dịch. Không quan sát thấy sự khác biệt về tốc độ và mức độ hấp thu giữa viên nén và cốm pha hỗn dịch. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch ở trẻ em do đó sinh khả dụng tuyệt đối ở trẻ em chưa được biết. Sự giảm sinh khả dụng tương đối khi tăng liều (tính bằng mg/kg thể trọng) cho thấy sự hạn chế hấp thu ở mức liều cao hơn, ngay cả khi dùng với thức ăn.
Phân bố
Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người xấp xỉ khoảng 92-95% với albumin huyết thanh là thành phần liên kết chính. Thể tích phân bố vừa phải với Vss xấp xỉ khoảng 50 lít.
Bệnh nhi
Không có sẵn dữ liệu cụ thể về sự gắn kết của rivaroxaban với protein huyết tương trên trẻ em. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. Vss được ước tính thông qua mô hình PK dân số (độ tuổi 0 - dưới 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng và có thể được mô tả bằng chức năng sinh trắc học, với mức trung bình là 113 L ở đối tượng có cân nặng 82,8 kg.
Chuyển hóa sinh học và thải trừ
Trong liều dùng của rivaroxaban, khoảng 2/3 liều trải qua quá trình thoái biến, với một nửa thải trừ qua thận và nửa còn lại thải trừ qua phân. 1/3 liều còn lại được đào thải trực tiếp qua thận dưới dạng có hoạt tính không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua sự bài tiết chủ động ở thận.
Rivaroxaban được chuyển hóa thông qua CYP3A4, CYP2J2 và qua cơ chế độc lập với CYP. Sự giáng hóa oxy hóa của nhóm chức morpholinon và thủy phân các liên kết amid là những hoạt động chính của chuyển hóa sinh học. Dựa trên các nghiên cứu in vivo rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp và Bcrp.
Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người và không có chất chuyển hóa chính hoặc có hoạt tính nào hiện diện trong vòng tuần hoàn. Với độ thanh thải toàn phần khoảng 10 L/giờ, rivaroxaban có thể được phân loại là chất có độ thanh thải thấp. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1 mg, thời gian bán thải là khoảng 4,5 giờ. Sau khi uống, sự thải trừ giới hạn tỷ lệ hấp thu. Sự đào thải rivaroxaban từ huyết tương diễn ra với thời gian bán thải 5-9 giờ ở người trẻ và 11-13 giờ ở người già.
Bệnh nhi
Không có sẵn dữ liệu chuyển hóa cụ thể cho trẻ em. Không có sẵn dữ liệu PK sau khi tiêm tĩnh mạch rivaroxaban cho trẻ em. Độ thanh thải được ước tính thông qua mô hình PK dân số ở trẻ em (0 - dưới 18 tuổi) sau khi uống rivaroxaban phụ thuộc vào cân nặng và có thể mô tả bằng chức năng sinh trắc học, với mức trung bình 8 L/giờ ở các đối tượng có cân nặng 82,8 kg. Các giá trị trung bình hình học cho thời gian bán hủy (t ½) được ước tính thông qua mô hình PK dân số giảm theo sự giảm dần độ tuổi và dao động từ 4,2 giờ ở thanh thiếu niên đến xấp xỉ 3 giờ ở trẻ em 2-12 tuổi, xuống còn 1,9 giờ và 1,6 giờ lần lượt ở trẻ em 0,5-dưới 2 tuổi và dưới 0,5 tuổi.
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Giới tính
Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong dược lực học và dược động học giữa bệnh nhân nam và nữ.
Người cao tuổi
Bệnh nhân cao tuổi cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương cao hơn bệnh nhân trẻ tuổi, với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ 1,5 lần, chủ yếu do sự giảm độ thanh thải biểu kiến toàn phần và ở thận. Không cần phải điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Cân nặng
Trọng lượng cơ thể < 50 kg hoặc > 120 kg chỉ ảnh hưởng nhỏ đến nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (ít hơn 25%). Không cần phải điều chỉnh liều.
Ở trẻ em, rivaroxaban được xác định liều dựa trên cân nặng. Một phân tích thăm dò không cho thấy tác động có liên quan của việc thiếu cân hoặc béo phì đối với sự phơi nhiễm của rivaroxaban ở trẻ em.
Sự khác biệt giữa các sắc tộc
Không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của rivaroxaban.
Một phân tích thăm dò không cho thấy sự khác biệt giữa các sắc tộc có liên quan trong việc phơi nhiễm với rivaroxaban ở trẻ em Nhật Bản, Trung Quốc hoặc châu Á ngoài Nhật Bản và Trung Quốc so với tổng thể đối tượng bệnh nhi tương ứng.
Suy gan
Các bệnh nhân xơ gan bị suy gan nhẹ (phân loại Child-Pugh A) chỉ cho thấy những thay đổi nhỏ trong dược động học của rivaroxaban (AUC trung bình tăng gấp 1,2 lần) và gần như tương đương với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân xơ gan suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể ở mức gấp 2,3 lần so với nhóm tình nguyện khỏe mạnh. AUC của dạng không liên kết tăng gấp 2,6 lần. Những bệnh nhân này cũng giảm sự thải trừ rivaroxaban qua thận tương đương với những bệnh nhân suy thận trung bình. Không có dữ liệu ở những bệnh nhân suy gan nghiêm trọng.
Sự ức chế hoạt động yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 ở những bệnh nhân suy gan trung bình khi so sánh với nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh. Sự kéo dài PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Những bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với rivaroxaban dẫn đến mối tương quan PK/PD giữa nồng độ và PT dốc hơn.
RIVAHASAN chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng, bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan phân loại Child-Pugh B và C.
Không có sẵn dữ liệu trên trẻ em suy gan.
Suy thận
Có sự tương quan trong việc gia tăng sự phơi nhiễm với rivaroxaban và sự suy giảm chức năng thận được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin. Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50-80 mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-49 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (AUC) tăng lần lượt 1,4; 1,5 và 1,6 lần. Sự gia tăng tương ứng trong các tác động dược lực học cũng rõ ràng hơn. Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế tổng thể hoạt tính yếu tố Xa tăng lần lượt với hệ số 1,5; 1,9 và 2,0 lần so với các tình nguyện viên khỏe mạnh; sự kéo dài đối với PT cũng tăng tương ứng theo hệ số 1,3; 2,2 và 2,4 lần. Không có dữ liệu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút.
Do sự gắn kết với protein trong huyết tương cao, rivaroxaban được dự đoán không thể thẩm tách.
Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân với độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút. Cần thận trọng khi dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút.
Không có sẵn dữ liệu lâm sàng ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ lọc cầu thận < 50 mL/phút/1,73 m²).
Mối liên quan giữa dược động học/dược lực học
Mối liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số điểm cuối PD (sự ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) được đánh giá sau khi dùng một khoảng liều rộng (5-30 mg x 2 lần/ngày). Mối liên quan giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt động của yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình E_max. Đối với PT, mô hình tuyến tính với hệ số chặn mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào các thuốc thử PT khác nhau được dùng, độ dốc của đường tuyến tính cũng khác nhau đáng kể. Khi Neoplastin PR được dùng, đường nền PT là khoảng 13 và độ dốc khoảng 3-4 s/100 mcgL. Kết quả phân tích PK/PD ở pha II và III phù hợp với dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh.
Bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả chưa được thiếp lập trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim đối với trẻ em và thanh thiếu niên đến 18 tuổi.