Recarbrio

Tá dược: Natri hydrocarbonate.
Dạng bào chế:
Bột pha dung dịch truyền.
Bột màu trắng đến vàng nhạt.

Nhóm trị liệu
RECARBRIO là dạng kết hợp của imipenem/cilastatin và relebactam. Imipenem là một thuốc kháng sinh carbapenem, cilastatin natri là một chất ức chế dehydropeptidase-I ở thận và relebactam là một chất ức chế beta-lactamase. Cilastatin hạn chế chuyển hóa imipenem ở thận và không có hoạt tính kháng khuẩn.
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc kháng sinh dùng toàn thân, carbapenem, mã ATC: J01DH56
Cơ chế tác dụng
RECARBRIO là một thuốc kháng sinh.
Vi sinh vật học
Cơ chế tác dụng
Hoạt tính diệt khuẩn của imipenem là do sự ức chế các protein gắn kết penicilin (PBP) dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào. Tác dụng gây chết vi khuẩn có liên quan đến việc gắn kết với PBP 2 và PBP 1B ở Enterobacterales và Pseudomonas aeruginosa. Imipenem có độ ổn định cao khi có mặt các beta-lactamase, cả penicilinase và cephalosporinase do vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra; tuy nhiên, sự đề kháng có thể xảy ra do biểu hiện của carbapenemase hoặc sinh quá mức beta-lactamase không phải carbapenemase, kết hợp với mất biểu hiện porin màng ngoài. Thành phần relebactam của RECARBRIO là một chất ức chế beta-lactamase đối với Ambler loại A và C mạnh (dưới micromol), phân ly chậm với tác động thực tế gần với tác động thực tế của chất bất hoạt không hồi phục của các enzym này. Relebactam không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại. Relebactam cũng làm tăng hoạt tính của imipenem trên vi khuẩn nhạy cảm với imipenem bằng cách ức chế các beta-lactamase cư trú và/hoặc mắc phải.
Imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính in vitro chống lại Enterobacterales biểu hiện một số carbapenemase loại A (Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC)), beta-lactamase loại C (AmpC-type) (ACC, CMY, MOX, DHA, FOX và ACT/MIR), và beta-lactamase phổ rộng (extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)) loại A (TEM, SHV, CTX-M, VEB, PER, GES). Imipenem/relebactam có một số hoạt tính chống lại Enterobacterales sinh các enzym carbapenemase OXA-type do hoạt tính kháng khuẩn rộng và mạnh của imipenem và ức chế bởi relebactam các enzym loại A hoặc C được sinh đồng thời. Imipenem/relebactam cũng đã cho thấy hoạt tính in vitro chống lại P. aeruginosa biểu hiện enzym PDC của nhiễm sắc thể, đồng biểu hiện PDC và ESBL, mất biểu hiện porin màng ngoài (OprD) và có sự điều hòa tăng bơm đẩy thuốc ra (MexXY, MexAB).
Đề kháng
Cơ chế đề kháng beta-lactam ở các sinh vật Gram âm có thể bao gồm sản sinh beta-lactamase, điều hòa tăng bơm đẩy thuốc ra và mất porin màng ngoài. Cả relebactam và imipenem đều không bị ảnh hưởng bởi bơm đẩy; imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính chống lại các chủng phân lập của P. aeruginosa sản xuất quá mức các bơm đẩy thuốc ra. Imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính chống lại các chủng phân lập của P. aeruginosa và Enterobacterales sinh các beta-lactamase nhạy cảm với relebactam đồng thời với việc mất các porin đi vào. RECARBRIO không có hoạt tính chống lại metallo-beta-lactamase, hầu hết các oxacillinase có hoạt tính carbapenemase, cũng như các enzym được mã hóa bởi một số alen của GES.
Các nghiên cứu in vitro đã được tiến hành đối với Enterobacterales liên quan đến các chỉ định mang gen mã hóa beta-lactamase bị ức chế bởi relebactam và không mang gen mã hóa beta-lactamase, cũng không bị ức chế bởi relebactam (MBL hoặc các enzym giống OXA-48). Với sự có mặt của relebactam, tính nhạy cảm in vitro (dựa trên các điểm gãy (breakpoint) theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) [M100, lần xuất bản thứ 30, năm 2020] ≤ 1 µg/mL cho cả imipenem và imipenem/relebactam) với imipenem tăng từ 2,1% lên 94,8% đối với Enterobacterales mang gen mã hóa enzym KPC (N = 1,194), từ 88,3% lên 98,7% đối với Enterobacterales mang gen của nhiễm sắc thể hoặc gen từ plasmid mã hóa enzym AmpC, thiếu gen mã hóa enzym KPC này (N=1.854), và từ 96,7% lên 98,7% đối với Enterobacterales mang gen mã hóa enzym ESBL và thiếu gen mã hóa enzym KPC hoặc AmpC (N = 4.342). Tính nhạy cảm của meropenem (≤ 1 µg/mL) đối với những Enterobacterales đó, được thu thập vào năm 2016-2018 mang gen mã hóa các enzym KPC, AmpC (không có KPC) và ESBL (không có KPC hoặc AmpC) theo thứ tự là 4,4%, 97,1% và 95,8%.
Trong các nghiên cứu theo dõi về P. aeruginosa từ năm 2016 đến 2018 (N = 21.420), tính nhạy cảm với meropenem, imipenem và imipenem-relebactam dựa trên các điểm gãy (breakpoint) theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) (≤ 2 µg/mL) theo thứ tự là 70,6%; 66,1% và 88,1%. Trong các nghiên cứu in vitro ở 7.258 P. aeruginosa không nhạy cảm với imipenem, các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 16 µg/mL đối với imipenem đơn độc và 2 µg/mL đối với imipenem/relebactam, tương đương với sự thay đổi 8 lần về giá trị MIC. Hơn nữa, trong các nghiên cứu in vitro được thực hiện với 14.162 các chủng phân lập P. aeruginosa nhạy cảm với imipenem, relebactam đã làm tăng hoạt tính của imipenem dẫn đến giá trị MIC thấp hơn 2 lần (1 µg/mL với imipenem đơn độc và 0,5 µg/mL với imipenem/relebactam).
Trong nghiên cứu RESTORE IMI-1, tất cả các chủng phân lập C. freundii, E. cloacae, K. pneumoniae và K. oxytoca sinh beta-lactamase không nhạy cảm với carbapenem (0% nhạy cảm với imipenem và 5% đến 10% nhạy cảm với meropenem) nhưng nhạy cảm với imipenem/relebactam (MIC ≤ 1 µg/mL). Các chủng phân lập này sinh một hoặc nhiều beta-lactamase của các nhóm enzym sau đây: CMY, CTX-M, DHA, KPC, OXA, SHV và TEM. Tất cả các chủng phân lập của P. aeruginosa đều nhạy cảm với imipenem/relebactam (MIC ≤ 2 µg/mL) và sinh beta-lactamase PDC. Một số chủng phân lập này cũng tạo ra một hoặc nhiều beta-lactamase phổ rộng (ESBL), bao gồm cả CTX-M.
Tụ cầu kháng methicillin nên được xem là kháng imipenem. Imipenem không có hoạt tính in vitro chống lại Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng phân lập của Burkholderia cepacia. Sự kết hợp của imipenem/relebactam chưa được nghiên cứu với E. faecium. Relebactam không làm tăng hoạt tính của imipenem đối với S. maltophilia. Relebactam làm tăng hoạt tính của imipenem đối với B. cepacia.
Các chủng phân lập trên lâm sàng có thể sinh nhiều beta-lactamase, biểu hiện các nồng độ beta-lactamase khác nhau, có các thay đổi về trình tự acid amin hoặc có các cơ chế đề kháng khác chưa được xác định. Nên xem xét thông tin về nuôi cấy, tính nhạy cảm và dịch tễ học địa phương khi lựa chọn hoặc điều chỉnh liệu pháp kháng khuẩn.
Đề kháng chéo
Không có sự đề kháng chéo nào với các nhóm thuốc kháng sinh khác đã được xác định. Một số chủng phân lập kháng carbapenem (bao gồm cả imipenem) và cephalosporin có thể nhạy cảm với RECARBRIO.
Tương tác với các thuốc kháng sinh khác
Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy không có sự đối kháng giữa imipenem/relebactam và amikacin, azithromycin, aztreonam, colistin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigecycline, tobramycin hoặc vancomycin.
Hoạt tính chống lại vi khuẩn không nhạy cảm với imipenem trong các mô hình nhiễm khuẩn trên động vật
Relebactam đã phục hồi hoạt tính của imipenem/cilastatin ở các mô hình nhiễm khuẩn trên động vật (ví dụ nhiễm khuẩn lan tỏa ở chuột nhắt, nhiễm khuẩn đùi ở chuột nhắt và nhiễm khuẩn phổi ở chuột nhắt) gây ra bởi Enterobacterales sinh KPC không nhạy cảm với imipenem và P. aeruginosa không nhạy cảm với imipenem do sinh PDC nhiễm sắc thể và mất porin OprD.
Danh sách các vi sinh vật
RECARBRIO đã cho thấy là có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng phân lập của các vi khuẩn sau đây, cả in vitro và nhiễm khuẩn trên lâm sàng [xem phần Chỉ định].
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Phức hợp Acinetobacter calcoaceticus-baumannii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Citrobacter freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
- Vi khuẩn kỵ khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides ovatus
• Bacteroides stercoris
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Bacteroides uniformis
• Bacteroides vulgatus
• Fusobacterium nucleatum
• Parabacteroides distasonis
Hiện có các dữ liệu in vitro sau đây nhưng chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của chúng. Ít nhất 90% các vi khuẩn sau đây có MIC in vitro nhỏ hơn hoặc bằng điểm gãy nhạy cảm đối với RECARBRIO chống lại các chủng phân lập của giống hoặc nhóm sinh vật tương tự. Tuy nhiên, hiệu quả của RECARBRIO trong điều trị nhiễm khuẩn trên lâm sàng do những vi khuẩn này chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng đầy đủ và được kiểm soát tốt.
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram dương
• Enterococcus faecalis
• Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin)
• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus pneumoniae
+ Vi khuẩn Gram âm
• Citrobacter koseri
• Enterobacter asburiae
- Vi khuẩn kỵ khí
+ Vi khuẩn Gram dương
• Eggerthella lenta
• Parvimonas micra
• Peptoniphilus harei
• Peptostreptococcus anaerobius
+ Vi khuẩn Gram âm
• Fusobacterium necrophorum
• Fusobacterium varium
• Parabacteroides goldsteinii
• Parabacteroides merdae
• Prevotella bivia
• Veillonella parvula
Khi có sẵn, phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng nên cung cấp các báo cáo tích lũy về kết quả thử nghiệm tính nhạy cảm in vitro đối với các loại thuốc kháng khuẩn được sử dụng tại các bệnh viện địa phương và khu vực hành nghề cho bác sĩ dưới dạng báo cáo định kỳ mô tả hồ sơ tính nhạy cảm của các tác nhân gây bệnh mắc phải trong bệnh viện và cộng đồng. Các báo cáo này sẽ giúp bác sĩ lựa chọn một loại thuốc kháng sinh để điều trị.
Kỹ thuật pha loãng:
Phương pháp định lượng được sử dụng để xác định MIC của thuốc kháng sinh. Các MIC này cung cấp các ước tính về tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các hợp chất kháng khuẩn. MIC cần được xác định bằng phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa (canh thang (broth) và/hoặc thạch). Giá trị MIC phải được diễn giải theo các điểm gãy được cung cấp trong Bảng 1.
Kỹ thuật khuếch tán:
Các phương pháp định lượng yêu cầu đo đường kính vùng cũng có thể cung cấp các ước tính có thể lặp lại về tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các hợp chất kháng sinh. Kích thước vùng cần được xác định bằng phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa. Quy trình này sử dụng đĩa giấy được tẩm 10 µg imipenem và 25 µg relebactam để thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn với imipenem/relebactam. Các điểm gãy khuếch tán đĩa được cung cấp trong Bảng 1.
Kỹ thuật kỵ khí:
Đối với vi khuẩn kỵ khí, tính nhạy cảm với imipenem có thể được xác định bằng một phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa. Các giá trị MIC thu được phải được diễn giải theo các điểm gãy được cung cấp trong Bảng 1.
- xem Bảng 1



Một báo cáo về “Nhạy cảm” (S) cho thấy rằng thuốc kháng sinh có thể ức chế sự phát triển của tác nhân gây bệnh nếu thuốc kháng sinh đạt đến nồng độ thường có thể đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn. Một báo cáo về “Trung gian” (I) cho thấy rằng kết quả nên được xem là không chắc chắn và nếu vi sinh vật không hoàn toàn nhạy cảm với các loại thuốc thay thế khả thi trên lâm sàng thì cần lặp lại thử nghiệm. Loại này ngụ ý khả năng áp dụng lâm sàng có thể có ở các vị trí cơ thể nơi thuốc có nồng độ sinh lý hoặc trong các tình huống có thể sử dụng thuốc liều cao. Loại này cũng cung cấp một vùng đệm ngăn ngừa các yếu tố kỹ thuật nhỏ không được kiểm soát gây ra sự khác biệt lớn trong việc diễn giải. Một báo cáo về “Đề kháng” (R) cho thấy rằng thuốc kháng sinh không có khả năng ức chế sự phát triển của tác nhân gây bệnh nếu thuốc kháng sinh đạt đến nồng độ thường có thể đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn; nên lựa chọn liệu pháp khác.
Kiểm soát chất lượng
Quy trình thử nghiệm tính nhạy cảm được tiêu chuẩn hóa yêu cầu sử dụng các biện pháp kiểm soát trong phòng xét nghiệm để theo dõi và đảm bảo độ đúng và độ chính xác của vật tư và thuốc thử được sử dụng trong thử nghiệm và kỹ thuật của những người thực hiện thử nghiệm. Bột imipenem tiêu chuẩn phải cung cấp khoảng giá trị MIC sau đây được ghi trong Bảng 2. Đối với kỹ thuật khuếch tán sử dụng đĩa imipenem 10 µg/relebactam 25 µg, cần đạt được các tiêu chuẩn trong Bảng 2.
- xem Bảng 2



Dược lực học
Cũng như các thuốc kháng sinh beta-lactam khác, thời gian mà nồng độ imipenem không gắn kết trong huyết tương vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem/relebactam (% fT > MIC) chống lại sinh vật gây nhiễm khuẩn đã cho thấy là tương quan tốt nhất với hiệu quả ở động vật và ở các mô hình nhiễm khuẩn in vitro. Đối với relebactam, tỷ lệ giữa AUC của relebactam không gắn kết trong huyết tương trong 24 giờ với MIC của imipenem/relebactam (fAUC_{0-24 giờ}/MIC) đã được xác định là thông số dự đoán tốt nhất về hiệu quả của relebactam trên các mô hình nhiễm khuẩn ở động vật và in vitro.
Điện sinh lý tim
Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT có đối chứng với giả dược và hoạt chất, một liều relebactam 1150 mg đã được nghiên cứu về ảnh hưởng đến khoảng QT khi được dùng dưới dạng truyền liều đơn trong 30 phút. Giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% đối với thay đổi khoảng QTc (khoảng QT hiệu chỉnh) trung bình được hiệu chỉnh theo giả dược so với ban đầu là 4,41 mili giây (msec) và tất cả những thay đổi riêng lẻ so với ban đầu đều giảm xuống dưới 10 mili giây. Không có ảnh hưởng đáng kể nào đến khoảng QTc được phát hiện ở nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) hoặc ở bất kỳ thời điểm nào khác. Relebactam không kéo dài khoảng QTc đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng.
Các nghiên cứu về tương tác thuốc
Nhìn chung, dữ liệu in vitro và lâm sàng cho thấy rằng RECARBRIO không chắc gây ra các tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Không quan sát thấy tương tác thuốc-thuốc nào giữa imipenem, cilastatin và relebactam trong một nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng khỏe mạnh.
Enzym chuyển hóa thuốc
Các nghiên cứu đánh giá khả năng imipenem hoặc cilastatin tương tác với enzym CYP450 chưa được tiến hành. Tuy nhiên, carbapenem là một nhóm thuốc không cho thấy khả năng ức chế hoặc gây cảm ứng enzym CYP450 và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng những tác dụng như vậy không chắc xảy ra.
Relebactam ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 in vitro trong microsom gan người. Relebactam cho thấy không có khả năng gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4 trong tế bào gan người in vitro. Do đó, relebactam không chắc gây tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng theo con đường qua trung gian CYP.
Imipenem, cilastatin và relebactam đều được thải trừ chủ yếu qua đường bài tiết ở thận dưới dạng không đổi, với sự chuyển hóa như một con đường thải trừ nhỏ. Do đó RECARBRIO không chắc bị tương tác thuốc-thuốc khi dùng đồng thời với thuốc ức chế hoặc thuốc gây cảm ứng CYP.
Các chất vận chuyển qua màng
Relebactam không ức chế các chất vận chuyển qua gan và thận sau đây in vitro ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng: polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, chất vận chuyển anion hữu cơ 1 (OAT1), OAT3, chất vận chuyển cation hữu cơ 2 (OCT2), P-glycoprotein (P-gp), protein kháng ung thư vú (BCRP), protein đẩy độc tố và nhiều loại thuốc 1 (MATE1), MATE2K hoặc bơm xuất muối mật (BSEP).
Relebactam được bài tiết chủ động vào nước tiểu. Relebactam không phải là cơ chất của các chất vận chuyển OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, protein liên quan đến kháng đa thuốc 2 (MRP2) hoặc MRP4 mà là cơ chất của các chất vận chuyển OAT3, OAT4, MATE1 và MATE2K. Sự bài tiết chủ động ở ống thận chỉ chiếm khoảng 30% tổng độ thanh thải của relebactam, do đó mức độ tương tác thuốc-thuốc do ức chế các chất vận chuyển qua ống thận được cho là có ý nghĩa lâm sàng tối thiểu.
Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc in vitro cho thấy rằng các thuốc kháng khuẩn và kháng nấm phổ biến (piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, fluconazole, ampicillin, levofloxacin, metronidazole, vancomycin, linezolid, daptomycin và cefazolin) không ức chế có ý nghĩa sự hấp thu relebactam qua trung gian OAT3 (IC₅₀ (nồng độ ức chế 50%) lớn hơn 50 µM) và do đó được dự kiến là sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của relebactam trên lâm sàng. Probenecid đã cho thấy ức chế mạnh đối với sự hấp thu relebactam qua trung gian OAT3, với IC₅₀ là 1,9 µM. Một nghiên cứu chuyên biệt về tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng về RECARBRIO với probenecid cho thấy nồng độ imipenem hoặc relebactam không tăng có ý nghĩa khi dùng đồng thời với probenecid, vì vậy cho thấy không có tương tác thuốc-thuốc qua trung gian OAT3 có ý nghĩa lâm sàng. Do đó có thể dùng đồng thời RECARBRIO với thuốc ức chế OAT3.

Giới thiệu chung
Các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của imipenem, cilastatin và relebactam ở người lớn khỏe mạnh, có chức năng thận bình thường (CrCl 90 mL/phút hoặc cao hơn), sau khi truyền tĩnh mạch nhiều liều imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg trong 30 phút mỗi 6 giờ được tóm tắt trong Bảng 3. Các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của imipenem và relebactam ở bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng/nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy có chức năng thận bình thường (90 mL/phút ≤ CrCl < 150 mL/phút) sau khi truyền tĩnh mạch nhiều liều imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg trong 30 phút mỗi 6 giờ được tóm tắt theo thứ tự trong Bảng 4 và Bảng 5. Nồng độ ở những bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy cao hơn so với ở những đối tượng khỏe mạnh. Các thông số dược động học tương tự nhau đối với dùng liều đơn và nhiều liều do sự tích lũy tối thiểu.
C_max và AUC của imipenem, cilastatin và relebactam tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán thải (t_½) của imipenem, cilastatin và relebactam không phụ thuộc liều dùng.
- xem Bảng 3, 4 & 5









Phân bố
Sự gắn kết của imipenem và cilastatin với protein huyết tương người theo thứ tự khoảng 20% và 40%. Sự gắn kết của relebactam với protein huyết tương người khoảng 22% và không phụ thuộc vào nồng độ.
Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của imipenem, cilastatin và relebactam theo thứ tự là 24,3 lít, 13,8 lít và 19 lít ở các đối tượng sau khi truyền nhiều liều trong 30 phút mỗi 6 giờ.
Sự thâm nhập của imipenem và relebactam vào dịch lót biểu mô phổi là tương tự nhau, với nồng độ theo thứ tự khoảng 55% và 54% nồng độ imipenem và relebactam dạng không gắn kết trong huyết tương.
Chuyển hóa
Imipenem, khi dùng đơn độc, được chuyển hóa ở thận bởi dehydropeptidase-I, dẫn đến nồng độ imipenem thấp (trung bình từ 15% đến 20% liều dùng) được thu hồi trong nước tiểu. Cilastatin, một chất ức chế enzym này, ngăn chặn có hiệu quả sự chuyển hóa ở thận để khi dùng đồng thời imipenem và cilastatin, nồng độ imipenem thích hợp (khoảng 70% liều dùng) sẽ đạt được trong nước tiểu để kích hoạt hoạt tính kháng khuẩn.
Cilastatin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng thuốc ban đầu không đổi (khoảng 70% đến 80% liều dùng), với 10% liều dùng được thu hồi dưới dạng chất chuyển hóa N-acetyl, có hoạt tính ức chế dehydropeptidase-I tương đương với thuốc ban đầu.
Relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng thuốc ban đầu không đổi (lớn hơn 90% liều dùng) và được chuyển hóa tối thiểu. Relebactam ở dạng không đổi là thành phần liên quan đến thuốc duy nhất được phát hiện trong huyết tương người.
Thải trừ
Imipenem, cilastatin và relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận.
Sau khi dùng nhiều liều imipenem 500 mg, cilastatin 500 mg và relebactam 250 mg cho các đối tượng nam giới khỏe mạnh, khoảng 63% liều imipenem đã dùng và 77% liều cilastatin đã dùng được thu hồi dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Sự bài tiết của imipenem và cilastatin qua thận liên quan đến cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Hơn 90% liều relebactam đã dùng được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu của người. Độ thanh thải thận trung bình đối với relebactam là 135 mL/phút, gần với độ thanh thải trong huyết tương (148 mL/phút), cho thấy sự thải trừ gần như hoàn toàn của relebactam qua đường thận. Độ thanh thải thận của relebactam ở dạng không gắn kết lớn hơn tốc độ lọc của cầu thận, cho thấy rằng ngoài sự lọc ở cầu thận, sự bài tiết chủ động ở ống thận tham gia vào sự thải trừ qua thận, chiếm ~ 30% tổng độ thanh thải.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng và phân tích dược động học quần thể, những khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đã được quan sát thấy đối với imipenem, cilastatin và relebactam dựa trên mức độ suy thận.
Trong nghiên cứu lâm sàng, AUC trung bình hình học của imipenem cao hơn theo thứ tự đến 1,4 lần, 1,5 lần và 2,5 lần ở những đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với những đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. AUC trung bình hình học tương ứng của cilastatin cao hơn đến 1,6 lần, 1,9 lần và 5,6 lần. AUC trung bình hình học của relebactam cao hơn theo thứ tự đến 1,6 lần, 2,2 lần và 4,9 lần ở những đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với những đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Ở những đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang thẩm phân máu, imipenem, cilastatin và relebactam được loại bỏ một cách hiệu quả bằng thẩm phân máu.
Để duy trì nồng độ toàn thân tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, khuyến cáo nên điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận [xem phần Liều lượng và Cách dùng]. Những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu nên được dùng RECARBRIO sau buổi thẩm phân máu [xem phần Liều lượng và Cách dùng].
Suy gan
Imipenem, cilastatin và relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận; do đó suy gan không có khả năng có bất kỳ ảnh hưởng nào đối với nồng độ RECARBRIO.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan.
Bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân trẻ em chưa được xác định.
Bệnh nhân cao tuổi/Giới tính
Trong một nghiên cứu về bệnh nhân cao tuổi/giới tính và phân tích dược động học quần thể, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đối với imipenem, cilastatin và relebactam dựa trên tuổi hoặc giới tính.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở người lớn dựa trên tuổi hoặc giới tính.
Chủng tộc
Trong một phân tích dược động học quần thể, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đối với imipenem và relebactam dựa trên nguồn gốc chủng tộc.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên chủng tộc.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
Tổng cộng có 302 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận cấp, đã được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm theo liều lượng, đa quốc gia, đa trung tâm, mù đôi, pha 2 (PN003, NCT01505634) so sánh imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg (IMI + REL 250 mg), imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 125 mg (IMI + REL 125 mg) và imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg (IMI) cộng với giả dược. Thuốc điều trị được dùng truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ trong 4 đến 14 ngày, theo quyết định của nhà nghiên cứu. Cho phép chuyển sang ciprofloxacin đường uống sau ít nhất 96 giờ điều trị đường tĩnh mạch.
Tiêu chí chính về hiệu quả là đáp ứng vi sinh thuận lợi ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh (ME) vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch (DCIV). Nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh bao gồm 230 bệnh nhân, 51,7% bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng và 48,3% bị viêm thận-bể thận cấp. Tuổi trung bình là 56,1 tuổi, 39,6% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi, 15,2% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 75 tuổi, 51,7% bệnh nhân là nữ và khoảng 8% bệnh nhân bị suy thận từ trung bình đến nặng.
Vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng vi sinh thuận lợi lớn hơn 95% ở tất cả các nhóm điều trị.
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
Tổng cộng có 351 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng đã được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm theo liều lượng đa trung tâm, mù đôi, pha 2 (PN004, NCT01506271) so sánh IMI + REL 250 mg, IMI + REL 125 mg và IMI + giả dược. Thuốc điều trị được dùng truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ trong 4 đến 14 ngày, theo quyết định của nhà nghiên cứu.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ đáp ứng lâm sàng thuận lợi ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh (ME) vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch (DCIV). Nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh bao gồm 255 bệnh nhân; tuổi trung bình là 49 tuổi, 21,2% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi, 7,5% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 75 tuổi và 44,7% bệnh nhân là nữ. Chẩn đoán lâm sàng thường gặp nhất là viêm ruột thừa có biến chứng (52,5%), sau đó là viêm túi mật có biến chứng (16,5%) và thủng tạng rỗng (11,4%).
Vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thuận lợi lớn hơn 95% ở tất cả các nhóm điều trị.
Thử nghiệm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) (RESTORE-IMI 2)
Trong RESTORE IMI-2 (PN014, NCT02493764), một thử nghiệm lâm sàng pha 3, tổng cộng có 537 người lớn nhập viện vì viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy đã được phân nhóm ngẫu nhiên (1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm đa quốc gia, mù đôi so sánh RECARBRIO 1,25 g (imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg) truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ với piperacillin/tazobactam 4,5 g (piperacillin 4.000 mg/tazobactam 500 mg) trong 7 đến 14 ngày điều trị.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân đến ngày thứ 28 ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị có sửa đổi (MITT) được định nghĩa là tất cả những người tham gia được chọn ngẫu nhiên đã được dùng ít nhất là một liều điều trị thử nghiệm và không chỉ có cầu khuẩn Gram dương khi nhuộm Gram của mẫu xét nghiệm đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu.
Bảng 6 trình bày các kết quả tổng thể và các phân tích phân nhóm (theo loại viêm phổi và điểm số APACHE-II ban đầu) về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng vào ngày thứ 28 vào lần khám theo dõi sớm (EFU).
- xem Bảng 6



Theo đáp ứng vi sinh của tác nhân gây bệnh vào lúc kết thúc điều trị (EOT), đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lần khám theo dõi sớm và tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 đã được đánh giá ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị sửa đổi có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mMITT), bao gồm tất cả các đối tượng MITT được chọn ngẫu nhiên có ít nhất một tác nhân gây bệnh đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu nhạy cảm với cả hai thuốc điều trị nghiên cứu (Bảng 7).
- xem Bảng 7



Thử nghiệm về tác nhân gây bệnh kháng đa thuốc (RESTORE IMI-1)
RESTORE IMI-1 (PN013, NCT02452047), một thử nghiệm lâm sàng pha 3, bao gồm 50 bệnh nhân. Tổng cộng 47 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn không nhạy cảm với imipenem nhưng nhạy cảm với colistin và imipenem/relebactam đã được chọn ngẫu nhiên (đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu dựa trên các panel vi pha loãng trong canh cấy đặc hiệu cho nghiên cứu có chứa imipenem, imipenem/relebactam hoặc colistin) bao gồm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (N=16), nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (N=8) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận cấp (N=23). Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (2:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm đa quốc gia, đa trung tâm, mù đôi, đối chứng với hoạt chất, so sánh RECARBRIO (được dùng mỗi 6 giờ) với colistin (liều nạp colistin base dạng hoạt tính (CBA) 300 mg, sau đó là CBA 150 mg (tương ứng với ~360 mg colistimethate natri hoặc ~4,5 triệu IU) mỗi 12 giờ) cộng với IMI (mỗi 6 giờ). Đối với colistin, phác đồ liều dùng dựa trên mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) được thiết lập thông qua mô hình dược động học quần thể được công bố đương thời {1}. Thời gian điều trị tối thiểu là 7 ngày đối với bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy và 5 ngày đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp; thời gian tối đa cho tất cả bệnh nhân là 21 ngày.
Thử nghiệm bao gồm một nhóm điều trị thứ ba, không ngẫu nhiên, nhãn mở, thu nhận 3 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây ra bởi các tác nhân gây bệnh không nhạy cảm với imipenem và colistin nhưng nhạy cảm với imipenem/relebactam. 3 bệnh nhân này được dùng RECARBRIO nhãn mở; 1 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và 2 bệnh nhân được chẩn đoán chính là nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng.
Nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị sửa đổi có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mMITT; N=31) là nhóm bệnh nhân được phân tích chính về hiệu quả và bao gồm tất cả bệnh nhân đã được dùng ít nhất một liều điều trị truyền tĩnh mạch và có ít nhất 1 tác nhân gây nhiễm khuẩn ban đầu được phân lập từ vị trí nhiễm khuẩn chính không nhạy cảm với imipenem và nhạy cảm với imipenem/relebactam và colistin dựa trên dữ liệu về nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong phòng xét nghiệm trung tâm. Đa số bệnh nhân ở tầng viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy bị viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (82%), chẩn đoán của bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng bao gồm thủng tạng rỗng, viêm phúc mạc và áp xe trong ổ bụng, và 50% bệnh nhân ở tầng nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp bị viêm thận-bể thận cấp. Tuổi trung bình là 56,7 tuổi, 64,5% bệnh nhân là nam giới và 22,6% bị suy thận từ trung bình đến nặng. Đa số bệnh nhân (83,9%) đến từ châu Âu và số còn lại đến từ châu Mỹ. Khi sàng lọc, mức độ nặng của bệnh được xác định bằng cách sử dụng thang điểm APACHE II (từ 0-71 điểm), với điểm số cao hơn tương ứng với bệnh nặng hơn và nguy cơ tử vong cao hơn; 29,0% bệnh nhân có điểm số APACHE II lớn hơn 15 lúc ban đầu. Điểm số APACHE II trung bình lúc ban đầu theo thứ tự là 15,9, 16,3 và 7,3 đối với bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp.
Nhóm bệnh nhân mMITT bổ sung (SmMITT) bao gồm tất cả các bệnh nhân mMITT cũng như các bệnh nhân bổ sung (N = 10 đối với tổng số 41 bệnh nhân trong nhóm bệnh nhân SmMITT) đáp ứng các tiêu chuẩn về tính nhạy cảm in vitro được xác định theo đề cương dựa trên dữ liệu MIC của phòng xét nghiệm địa phương. Các đặc điểm của bệnh nhân và nhân khẩu học ban đầu của nhóm bệnh nhân SmMITT tương đương với nhóm bệnh nhân mMITT.
Kết quả về hiệu quả đã cho thấy bằng chứng là RECARBRIO, như được đánh giá bằng các tiêu chí về hiệu quả khác nhau, tương tự như kết quả về hiệu quả của colistin cộng với imipenem/cilastatin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn không nhạy cảm với imipenem, nhạy cảm với imipenem/relebactam và colistin. Xem Bảng 8. Do thử nghiệm này bao gồm 3 loại nhiễm khuẩn khác nhau, tiêu chí về đáp ứng toàn bộ được ước tính ở nhóm bệnh nhân mMITT dựa trên các kết quả sau đây đối với mỗi trong số 3 tầng vị trí nhiễm khuẩn so sánh RECARBRIO với colistin + IMI theo thứ tự tương ứng: (a) tử vong do mọi nguyên nhân đến ngày thứ 28 sau chọn ngẫu nhiên ở bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (87,5% so với 66,7%), (b) đáp ứng lâm sàng vào ngày thứ 28 sau chọn ngẫu nhiên đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (0% so với 0%), và (c) đáp ứng lâm sàng và vi sinh tổng hợp vào ngày thứ 5 đến ngày thứ 9 sau khi hoàn thành điều trị đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (72,7% so với 100%). Kết quả ở nhóm bệnh nhân SmMITT tương đương với kết quả quan sát được ở nhóm bệnh nhân mMITT, ngoại trừ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng; kết quả thuận lợi đã đạt được ở 40,0% bệnh nhân được điều trị bằng RECARBRIO so với ở 33,3% bệnh nhân được điều trị bằng colistin + IMI.
- xem Bảng 8



Hình 1 trình bày tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lúc thăm khám ở nhóm bệnh nhân mMITT. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân dùng RECARBRIO đạt được đáp ứng lâm sàng thuận lợi cao hơn so với bệnh nhân dùng colistin cộng với IMI tại mọi thời điểm được đánh giá. Dữ liệu lâm sàng từ tất cả bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, bao gồm cả những bệnh nhân dùng RECARBRIO nhãn mở, cho thấy nhiều yếu tố có thể góp phần dẫn đến kết quả không thuận lợi bao gồm đáp ứng lâm sàng thiếu hoặc không xác định, mức độ phức tạp về y khoa đáng kể và điểm số APACHE II cao.
- xem Hình 1



Đáp ứng lâm sàng vào lúc kết thúc điều trị (EOT) được đánh giá theo vị trí nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân mMITT và nhóm bệnh nhân SmMITT. Tất cả những bệnh nhân có vị trí nhiễm khuẩn chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp đều có kết quả thuận lợi ở cả hai nhóm bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng thuận lợi cao hơn ở những bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy được điều trị bằng RECARBRIO và, phù hợp với các đánh giá khác về hiệu quả, ít bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng đạt được đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lần khám kết thúc điều trị. Xem Bảng 9.
- xem Bảng 9



Tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám kết thúc điều trị bằng cách xác định các tác nhân gây bệnh ban đầu ở nhóm bệnh nhân mMITT được trình bày trong Bảng 10.
- xem Bảng 10



Sự đề kháng với imipenem ở P. aeruginosa là do sự biểu hiện quá mức của enzym cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas được mã hóa nhiễm sắc thể (PDC, trước đây được gọi là AmpC) đồng thời với việc mất imipenem entry porin OprD. Sự đa dạng về trình tự giữa P. aeruginosa ở nhóm mMITT đối với cả bệnh nhân có đáp ứng thuận lợi và bệnh nhân có đáp ứng không thuận lợi đã được quan sát thấy mà không có xu hướng kết quả dựa trên bất kỳ alen trình tự PDC đơn nào. Trong số những bệnh nhân có Enterobacterales, các beta-lactamase được phát hiện bao gồm KPC, TEM, CMY, CTX-M và SHV; phần lớn các chủng phân lập ban đầu đủ điều kiện được mã hóa hơn 1 beta-lactamase thuộc ít nhất 2 nhóm Ambler. Ngoại trừ C. freundii, việc chữa khỏi trên lâm sàng đã được quan sát thấy vào lúc kết thúc điều trị đối với tất cả bệnh nhân có Enterobacterales.
Thử nghiệm bao gồm đánh giá độc tính trên thận xuất hiện trong khi điều trị. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có độc tính trên thận xuất hiện trong khi điều trị thấp hơn ở những bệnh nhân dùng RECARBRIO (10,3%, 3/29) so với những bệnh nhân dùng colistin cộng với IMI (56,3%, 9/16).
THÔNG TIN PHI LÂM SÀNG
Độc tính trên động vật
Độc tính chung
Relebactam được dùng dưới dạng một thực thể đơn lẻ đã gây ra sự thoái hóa ống thận rất nhẹ trên khỉ ở nồng độ AUC gấp 7 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người (MRHD). Thoái hóa ống thận đã được cho thấy là có thể hồi phục sau khi ngừng liều. Không có bằng chứng về độc tính trên thận ở nồng độ AUC nhỏ hơn hoặc bằng 3 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người.
Không có độc tính trên thận được ghi nhận ở khỉ được dùng với relebactam với imipenem/cilastatin ở nồng độ AUC theo thứ tự gấp 1 lần và 3 lần/2 lần so với nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người. Ngoài ra, không quan sát thấy bằng chứng về độc tính trên thận trong các nghiên cứu lâm sàng [xem phần Tác dụng không mong muốn].
Tính gây ung thư
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư với imipenem/cilastatin hoặc relebactam chưa được tiến hành.
Tính gây đột biến
Các nghiên cứu về độc tính gen đã được thực hiện trong nhiều thử nghiệm ở vi khuẩn và động vật có vú in vivo và in vitro. Không có bằng chứng về độc tính gen với relebactam hoặc imipenem/cilastatin.
Các thử nghiệm đã được tiến hành với imipenem, cilastatin hoặc imipenem/cilastatin bao gồm: thử nghiệm đột biến tế bào động vật có vú V79 (imipenem đơn độc và imipenem/cilastatin), thử nghiệm Ames (imipenem đơn độc và cilastatin đơn độc), thử nghiệm tổng hợp DNA không định trước (imipenem/cilastatin) và thử nghiệm di truyền học tế bào trên chuột nhắt in vivo (imipenem/cilastatin).
Các thử nghiệm đã được tiến hành với relebactam bao gồm: thử nghiệm Ames, thử nghiệm sai lạc nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào buồng trứng chuột Hamster Trung Quốc (CHO) và thử nghiệm nhân nhỏ ở chuột cống in vivo.
Sự sinh sản
Không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào đối với khả năng sinh sản, hiệu suất sinh sản, khả năng sống được của thai, sự tăng trưởng hoặc phát triển sau khi sinh ở chuột cống đực và cái được dùng imipenem/cilastatin với liều tiêm tĩnh mạch lên đến 80 mg/kg/ngày và với liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày. Ở chuột cống, liều 320 mg/kg gần gấp 2 lần liều tối đa khuyến cáo cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. Giảm nhẹ cân nặng của thai còn sống được giới hạn ở mức liều cao nhất.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản, relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột cống đực trong 15 ngày trước khi giao phối, trong khi giao phối và cho chuột cống cái trong 15 ngày trước khi giao phối, trong khi giao phối và đến ngày mang thai (Gestation Day - GD) thứ 7. Relebactam không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hoặc hiệu suất sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái, sự sinh tinh trùng ở chuột cống đực hoặc sự phát triển phôi sớm ở chuột cống cái ở nồng độ AUC gấp 7 lần chuột cống cái và gấp 8 lần ở chuột cống đực so với nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người.
Sự phát triển
Imipenem và cilastatin
Các nghiên cứu về độc tính đối với sinh sản với imipenem và cilastatin (đơn độc hoặc phối hợp) dùng cho chuột nhắt, chuột cống và thỏ đã cho thấy không có bằng chứng về ảnh hưởng đối với sự phát triển của phôi-thai (chuột nhắt, chuột cống và thỏ) hoặc sự phát triển trước/sau khi sinh (chuột cống). Trong các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai, imipenem được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống (ngày mang thai (GD) thứ 7 đến 17) và thỏ (ngày mang thai thứ 6 đến 18), với liều theo thứ tự lên đến 900 và 60 mg/kg/ngày, gấp khoảng 4 lần và 0,6 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Cilastatin được dùng tiêm dưới da cho chuột cống (ngày mang thai thứ 6 đến 17) và tiêm tĩnh mạch cho thỏ (ngày mang thai thứ 6 đến 18) với liều theo thứ tự lên đến 1.000 và 300 mg/kg/ngày, gấp khoảng 5 lần và 3 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Imipenem/cilastatin được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột nhắt từ ngày mang thai thứ 6 đến 15 với liều lên đến 320 mg/kg/ngày (gần tương đương với liều tối đa khuyến cáo cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Imipenem/cilastatin được dùng cho chuột cống từ ngày mang thai thứ 6 đến 17 với liều tiêm tĩnh mạch lên đến 80 mg/kg/ngày và với liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày. Trong một nghiên cứu riêng biệt về sự phát triển trước khi sinh, chuột cống được dùng imipenem/cilastatin tiêm dưới da với liều lên đến 320 mg/kg/ngày (ngày mang thai thứ 15 đến 21 sau sinh). Liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày ở chuột cống gấp khoảng 2 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể).
Imipenem/cilastatin được dùng tiêm truyền tĩnh mạch cho khỉ cynomolgus mang thai trong giai đoạn hình thành cơ quan (ngày mang thai thứ 21 đến 50) với liều 100 mg/kg/ngày là liều tương đương với liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể), với tốc độ truyền mô phỏng sự sử dụng trên lâm sàng ở người không liên quan đến dị tật thai nhưng có tăng mất phôi so với nhóm đối chứng. Imipenem/cilastatin được dùng cho khỉ cynomolgus mang thai ở giai đoạn hình thành cơ quan với liều 40 mg/kg/ngày bằng cách tiêm bolus tĩnh mạch đã gây độc tính đáng kể cho khỉ mẹ bao gồm tử vong và mất phôi-thai.
Relebactam
Các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai với relebactam được dùng cho chuột nhắt, chuột cống và thỏ ở nồng độ AUC theo thứ tự gấp lên đến 6, 7 và 24 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người đã cho thấy không ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi (chuột nhắt, chuột cống và thỏ) hoặc sự phát triển trước/sau khi sinh (chuột cống). Relebactam được dùng tiêm dưới da lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột nhắt mang thai (ngày mang thai thứ 6 đến 17) và tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiêm bolus lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột cống (ngày mang thai thứ 6 đến 20) và thỏ (ngày mang thai thứ 7 đến 20).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống với liều lên đến 450 mg/kg/ngày (gấp 8 lần nồng độ AUC trong huyết tương ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người) từ ngày mang thai thứ 6 đến ngày cho con bú (Lactation Day - LD) thứ 20. Ở thế hệ F1, không có ảnh hưởng nào liên quan đến relebactam đối với sự phát triển, tăng trưởng, hành vi, hiệu suất sinh sản hoặc khả năng sinh sản.
Các nghiên cứu trên chuột cống và thỏ mang thai đã cho thấy relebactam được truyền sang thai qua nhau thai, với nồng độ trong huyết tương của thai lên đến 5% đến 6% nồng độ của mẹ được quan sát thấy vào ngày mang thai thứ 20.
Relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống đang cho con bú với liều 450 mg/kg/ngày (ngày mang thai thứ 6 đến ngày cho con bú thứ 14) đã được bài tiết vào sữa với nồng độ khoảng 5% nồng độ trong huyết tương của chuột mẹ.

Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
RECARBRIO được chỉ định để điều trị bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy, gây ra bởi các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây: Phức hợp Acinetobacter calcoaceticus-baumannii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Serratia marcescens.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm thận-bể thận
RECARBRIO được chỉ định ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị hạn chế hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế nào để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm thận-bể thận, gây ra bởi các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa.
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI)
RECARBRIO được chỉ định ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị hạn chế hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế nào để điều trị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) gây ra bởi các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Parabacteroides distasonis và Pseudomonas aeruginosa.

Cách dùng
Để giảm sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc và duy trì hiệu quả của RECARBRIO và các thuốc kháng sinh khác, chỉ nên sử dụng RECARBRIO để điều trị hoặc phòng ngừa các nhiễm khuẩn đã được chứng minh hoặc nghi ngờ mạnh mẽ là gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm. Khi có thông tin về nuôi cấy và tính nhạy cảm, chúng nên được xem xét trong việc lựa chọn hoặc điều chỉnh liệu pháp kháng khuẩn. Trong trường hợp không có dữ liệu như vậy, dịch tễ học và mô hình nhạy cảm tại địa phương có thể góp phần vào việc lựa chọn trị liệu theo kinh nghiệm.
Liều khuyến cáo ở người lớn
Liều khuyến cáo của RECARBRIO là imipenem 500 mg, cilastatin 500 mg và relebactam 250 mg được dùng bằng cách truyền tĩnh mạch (IV) trong 30 phút mỗi 6 giờ ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có độ thanh thải creatinin (CrCl) lớn hơn hoặc bằng 90 mL/phút. Khuyến cáo nên giảm liều đối với những bệnh nhân có CrCl dưới 90 ml/phút như được trình bày trong Bảng 11 [xem phần Liều lượng và Cách dùng].
Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận
Khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Những bệnh nhân có CrCl dưới 90 mL/phút cần giảm liều RECARBRIO như được chỉ định trong Bảng 11. Đối với những bệnh nhân có chức năng thận dao động, cần theo dõi CrCl. Sử dụng phương pháp Cockcroft-Gault được mô tả dưới đây để tính CrCl:



CrCl (Nữ) = (0,85) X (giá trị tính được từ công thức trên)
- xem Bảng 11



Những bệnh nhân có CrCl dưới 15 mL/phút không nên dùng RECARBRIO trừ khi thẩm phân máu được tiến hành trong vòng 48 giờ. Không có đầy đủ thông tin để khuyến cáo sử dụng RECARBRIO cho bệnh nhân đang thẩm phân màng bụng.
Liều dùng ở bệnh nhân thẩm phân máu
Khi điều trị cho bệnh nhân có CrCl dưới 15 mL/phút đang thẩm phân máu, sử dụng các khuyến cáo liều dùng cho bệnh nhân có CrCl dưới 30 mL/phút đến lớn hơn hoặc bằng 15 mL/phút như được chỉ định trong Bảng 11 [xem phần Liều lượng và Cách dùng]. Imipenem, cilastatin và relebactam được loại bỏ khỏi tuần hoàn trong quá trình thẩm phân máu. Bệnh nhân nên dùng RECARBRIO sau khi thẩm phân máu và trong các khoảng thời gian được tính từ khi kết thúc buổi thẩm phân máu đó.
Chuẩn bị dung dịch truyền tĩnh mạch RECARBRIO
RECARBRIO được cung cấp dưới dạng bột khô trong lọ đơn liều phải được pha và pha loãng thêm bằng kỹ thuật vô khuẩn trước khi truyền tĩnh mạch như được nêu dưới đây.
- Để chuẩn bị dung dịch truyền, lượng thuốc chứa trong lọ phải được pha với chất pha loãng thích hợp từ túi truyền 100 mL. Danh sách các chất pha loãng thích hợp như sau:
• Dung dịch tiêm natri chloride 0,9%, USP (Dược điển Mỹ)
• Dung dịch tiêm dextrose 5%, USP
• Dung dịch tiêm dextrose 5%, USP + Dung dịch tiêm natri chloride 0,9%, USP
• Dung dịch tiêm dextrose 5%, USP + Dung dịch tiêm natri chloride 0,45%, USP
• Dung dịch tiêm dextrose 5%, USP + Dung dịch tiêm natri chloride 0,225%, USP
- Rút 20 mL (10 mL x 2 lần) chất pha loãng từ túi truyền thích hợp và pha lọ thuốc với 10 mL chất pha loãng. Hỗn dịch đã pha không được sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch trực tiếp.
- Sau khi pha, lắc kỹ lọ và chuyển hỗn dịch thu được vào 80 mL còn lại của túi truyền.
- Thêm 10 mL chất pha loãng dịch truyền bổ sung vào lọ và lắc đều để đảm bảo chuyển hết lượng thuốc chứa trong lọ; chuyển lặp lại hỗn dịch thu được vào dung dịch truyền trước khi dùng. Lắc hỗn hợp thu được cho đến khi trong suốt.
- Màu của dung dịch RECARBRIO đã pha từ không màu đến màu vàng. Các thay đổi về màu sắc trong phạm vi này không ảnh hưởng đến hiệu lực của sản phẩm.
Các thuốc dùng đường tiêm phải được kiểm tra bằng mắt thường về các tiểu phân và sự đổi màu trước khi sử dụng, bất cứ khi nào dung dịch và lọ chứa cho phép. Loại bỏ nếu quan sát thấy sự đổi màu hoặc các hạt nhìn thấy được.
Chuẩn bị dung dịch truyền tĩnh mạch RECARBRIO ở bệnh nhân suy thận
Đối với bệnh nhân suy thận, chuẩn bị liều RECARBRIO giảm [xem phần Liều lượng và Cách dùng - Chuẩn bị dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch RECARBRIO] bằng cách chuẩn bị 100 mL dung dịch thuốc chứa trong lọ (như mô tả ở trên trong phần Chuẩn bị dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch RECARBRIO) sau đó rút và loại bỏ phần thừa theo Bảng 12.
- xem Bảng 12



Các thuốc tiêm tương hợp
Các thuốc tiêm tương hợp
Tính tương hợp về vật lý của RECARBRIO với các thuốc tiêm được chọn đã được đánh giá ở 2 chất pha loãng phổ biến hiện có. Các thuốc tương hợp với chất pha loãng tương hợp tương ứng (tức là dung dịch tiêm dextrose 5%, USP hoặc dung dịch tiêm natri chloride 0,9%, USP) được liệt kê dưới đây. Không nên dùng đồng thời RECARBRIO qua cùng một đường truyền tĩnh mạch (hoặc ống thông tĩnh mạch) với các thuốc khác không được liệt kê dưới đây, vì không có sẵn dữ liệu về sự tương hợp. Tham khảo thông tin kê đơn tương ứng của các thuốc dùng đồng thời để xác nhận tính tương hợp của việc dùng đồng thời.
Danh sách các thuốc tiêm tương hợp để sử dụng với dung dịch tiêm dextrose 5% USP hoặc dung dịch tiêm natri chloride 0,9% USP dưới dạng chất pha loãng
• Dexmedetomidine
• Dopamine
• Epinephrine
• Fentanyl
• Heparin
• Midazolam
• Norepinephrine
• Phenylephrine
Túi đựng và vật liệu của bộ truyền tĩnh mạch tương hợp
RECARBRIO tương hợp với các túi đựng lọ và vật liệu của bộ truyền tĩnh mạch sau đây. Không nên sử dụng bất kỳ túi đựng hoặc vật liệu của bộ truyền tĩnh mạch nào không được liệt kê dưới đây.
Vật liệu của túi đựng lọ truyền tĩnh mạch
Polyvinylchloride (PVC) và polyolefin (polypropylene và polyethylene)
Vật liệu của bộ truyền tĩnh mạch (có ống)
PVC + Di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) và polyethylene (PE)-lined PVC
Ống thông
Chỉ có một loại ống thông, fluorinated ethylene propylene (FEP), được đưa vào nghiên cứu về tính tương hợp. Vì ống thông đã hạn chế tiếp xúc với dung dịch truyền, sự góp phần của nó vào khả năng tương hợp được xem là không đáng kể; do đó các loại ống thông khác không được đưa vào nghiên cứu về tính tương hợp có thể được xem là chấp nhận được.
Các thuốc tiêm không tương hợp
Dung dịch truyền RECARBRIO không tương hợp về mặt vật lý với propofol trong dung dịch tiêm dextrose 5% USP hoặc dung dịch tiêm natri chloride 0,9% USP.

Quá mẫn với các hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Quá mẫn với bất kỳ thuốc kháng sinh carbapenem nào khác.
Quá mẫn nặng (ví dụ phản ứng phản vệ, phản ứng da nặng) với bất kỳ loại thuốc kháng sinh betalactam nào khác (ví dụ penicilin, cephalosporin hoặc monobactam) (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).

Phản ứng quá mẫn
Các phản ứng quá mẫn (phản vệ) nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang điều trị bằng beta-lactam.
Những phản ứng này có nhiều khả năng xảy ra ở những người có tiền sử nhạy cảm với nhiều chất gây dị ứng. Trước khi bắt đầu điều trị bằng RECARBRIO, cần thực hiện điều tra cẩn thận về phản ứng quá mẫn trước đó với các carbapenem, penicillin, cephalosporin, beta-lactam khác và các chất gây dị ứng khác.
Nếu xảy ra một phản ứng dị ứng với RECARBRIO, ngừng điều trị ngay lập tức.
Hệ thần kinh trung ương (CNS)
Các phản ứng bất lợi ở hệ thần kinh trung ương như co giật, trạng thái lú lẫn và hoạt động giật rung cơ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng imipenem/cilastatin, các thành phần của RECARBRIO, đặc biệt là khi vượt quá liều khuyến cáo của imipenem. Những phản ứng này được báo cáo thường gặp nhất ở những bệnh nhân bị rối loạn thần kinh trung ương (ví dụ tổn thương não hoặc tiền sử co giật) và/hoặc chức năng thận bị tổn thương.
Tăng khả năng co giật do tương tác với acid valproic
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời RECARBRIO và acid valproic/divalproex natri. Nên xem xét các thuốc kháng sinh khác ngoài carbapenem để điều trị nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân có cơn co giật được kiểm soát tốt khi dùng acid valproic hoặc divalproex natri. Nếu việc sử dụng RECARBRIO là cần thiết, nên xem xét liệu pháp bổ sung chống co giật (xem phần Tương tác).
Tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile (CDAD)
Tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile (CDAD) đã được báo cáo với việc sử dụng gần như tất cả các thuốc kháng sinh, bao gồm RECARBRIO, và có thể ở mức độ nặng từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng gây tử vong. Phải xem xét tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile ở tất cả những bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi sử dụng thuốc kháng sinh. Hỏi tiền sử bệnh cẩn thận là cần thiết vì đã có báo cáo tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile xảy ra hơn 2 tháng sau khi sử dụng thuốc kháng sinh.
Nếu nghi ngờ hoặc đã xác định tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile, nên xem xét ngừng điều trị bằng RECARBRIO và sử dụng điều trị đặc hiệu đối với C. difficile.
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
RECARBRIO có ảnh hưởng vừa phải đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc. Các phản ứng bất lợi ở hệ thần kinh trung ương như co giật, trạng thái lú lẫn và hoạt động giật rung cơ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng imipenem/cilastatin, các thành phần của RECARBRIO, đặc biệt là khi vượt quá liều khuyến cáo của imipenem (xem phần Cảnh báo và Thận trọng). Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Phụ nữ có thai
Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng imipenem, cilastatin hoặc relebactam ở phụ nữ có thai.Các nghiên cứu trên động vật với imipenem/cilastatin đã cho thấy độc tính đối với sinh sản ở khỉ (xem phần Dược động học - Thông tin phi lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Các nghiên cứu trên động vật với relebactam không cho thấy tác dụng có hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính đối với sinh sản (xem phần Dược động học - Thông tin phi lâm sàng).
RECARBRIO chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích có thể có biện minh được cho nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.
Cho con bú
Imipenem và cilastatin được bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ.
Chưa rõ liệu relebactam có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Dữ liệu hiện có trên động vật đã cho thấy sự bài tiết của relebactam trong sữa của chuột cống (để biết chi tiết xem phần Dược động học - Thông tin phi lâm sàng).
Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Cần phải quyết định có nên ngừng cho con bú hay ngừng điều trị bằng RECARBRIO, có tính đến lợi ích của việc cho con bú sữa mẹ và lợi ích của việc điều trị cho người phụ nữ.
Khả năng sinh sản
Hiện không có dữ liệu trên người về tác dụng tiềm tàng của việc điều trị bằng imipenem/cilastatin hoặc relebactam đối với khả năng sinh sản của nam hoặc nữ. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng có hại của imipenem/cilastatin hoặc relebactam đối với khả năng sinh sản (xem phần Dược động học - Thông tin phi lâm sàng).

Ganciclovir
Co giật toàn thân đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ganciclovir đồng thời với imipenem/cilastatin, các thành phần của RECARBRIO. Không nên dùng đồng thời ganciclovir với RECARBRIO trừ khi lợi ích có thể có lớn hơn nguy cơ.
Acid valproic
Các báo cáo trường hợp trong y văn đã cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời các carbapenem, bao gồm imipenem/cilastatin (các thành phần của RECARBRIO), cho bệnh nhân đang dùng acid valproic hoặc divalproex natri dẫn đến giảm nồng độ acid valproic. Nồng độ acid valproic có thể giảm xuống dưới khoảng liều điều trị do tương tác này, do đó làm tăng nguy cơ co giật đột ngột. Mặc dù chưa rõ cơ chế của tương tác này nhưng dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro và trên động vật cho thấy rằng carbapenem có thể ức chế sự thủy phân chất chuyển hóa glucuronide của acid valproic (VPA-g) trở lại thành acid valproic, do đó làm giảm nồng độ của acid valproic trong huyết thanh.
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời RECARBRIO và acid valproic/divalproex natri (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).
Thuốc chống đông đường uống
Sử dụng đồng thời thuốc kháng sinh với warfarin có thể làm tăng tác dụng chống đông của nó. Khuyến cáo nên theo dõi chỉ số chuẩn hóa quốc tế (INR) khi thích hợp trong và ngay sau khi dùng đồng thời kháng sinh với thuốc chống đông đường uống.

Tóm tắt hồ sơ về an toàn
Phản ứng bất lợi xảy ra thường xuyên nhất (≥ 2%) ở những bệnh nhân dùng imipenem/cilastatin cộng với relebactam trong các thử nghiệm gộp pha 2 về nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI) bao gồm viêm thận-bể thận (N = 431) là tiêu chảy. Các phản ứng bất lợi xảy ra thường xuyên nhất (≥ 2%) ở những bệnh nhân dùng RECARBRIO trong thử nghiệm pha 3 về viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (HABP) hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy (VABP) (N = 266) là tiêu chảy, tăng alanine aminotransferase và tăng aspartate aminotransferase.
Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng pha 2 (imipenem/cilastatin cộng với relebactam bao gồm 431 bệnh nhân) và pha 3 (RECARBRIO bao gồm 266 bệnh nhân) và với imipenem/cilastatin trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc trong kinh nghiệm hậu mãi với imipenem/cilastatin (xem Bảng 13).
Các phản ứng bất lợi được phân loại theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA và theo tần suất. Các loại tần suất thu được theo các quy ước sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000) và không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).
- xem Bảng 13



Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi có giấy phép lưu hành thuốc là điều quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên viên y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Trong trường hợp quá liều, ngừng RECARBRIO, điều trị dựa trên các triệu chứng và điều trị hỗ trợ chung. Có thể loại bỏ imipenem, cilastatin và relebactam bằng thẩm phân máu. Hiện không có thông tin lâm sàng về việc sử dụng thẩm phân máu để điều trị quá liều.

Bảo quản dưới 30^oC. Giữ lọ thuốc trong bao bì gốc.
Bảo quản dung dịch đã pha
RECARBRIO, được cung cấp trong lọ thủy tinh liều đơn, khi pha với chất pha loãng thích hợp và sau khi pha loãng thêm trong túi truyền, duy trì hiệu lực trong ít nhất 4 giờ ở nhiệt độ phòng (lên đến 30^oC) hoặc trong ít nhất 24 giờ trong tủ lạnh ở 2-8^oC (36-46^oF). Không được làm đông lạnh dung dịch RECARBRIO.
Hạn dùng: 36 tháng.

Các beta-lactam khác

J01DH56 - imipenem, cilastatin and relebactam ; Belongs to the class of carbapenems. Used in the systemic treatment of infections.