Recarbrio Dược lực học

Nhóm trị liệu
RECARBRIO là dạng kết hợp của imipenem/cilastatin và relebactam. Imipenem là một thuốc kháng sinh carbapenem, cilastatin natri là một chất ức chế dehydropeptidase-I ở thận và relebactam là một chất ức chế beta-lactamase. Cilastatin hạn chế chuyển hóa imipenem ở thận và không có hoạt tính kháng khuẩn.
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc kháng sinh dùng toàn thân, carbapenem, mã ATC: J01DH56
Cơ chế tác dụng
RECARBRIO là một thuốc kháng sinh.
Vi sinh vật học
Cơ chế tác dụng
Hoạt tính diệt khuẩn của imipenem là do sự ức chế các protein gắn kết penicilin (PBP) dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào. Tác dụng gây chết vi khuẩn có liên quan đến việc gắn kết với PBP 2 và PBP 1B ở Enterobacterales và Pseudomonas aeruginosa. Imipenem có độ ổn định cao khi có mặt các beta-lactamase, cả penicilinase và cephalosporinase do vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra; tuy nhiên, sự đề kháng có thể xảy ra do biểu hiện của carbapenemase hoặc sinh quá mức beta-lactamase không phải carbapenemase, kết hợp với mất biểu hiện porin màng ngoài. Thành phần relebactam của RECARBRIO là một chất ức chế beta-lactamase đối với Ambler loại A và C mạnh (dưới micromol), phân ly chậm với tác động thực tế gần với tác động thực tế của chất bất hoạt không hồi phục của các enzym này. Relebactam không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại. Relebactam cũng làm tăng hoạt tính của imipenem trên vi khuẩn nhạy cảm với imipenem bằng cách ức chế các beta-lactamase cư trú và/hoặc mắc phải.
Imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính in vitro chống lại Enterobacterales biểu hiện một số carbapenemase loại A (Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC)), beta-lactamase loại C (AmpC-type) (ACC, CMY, MOX, DHA, FOX và ACT/MIR), và beta-lactamase phổ rộng (extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)) loại A (TEM, SHV, CTX-M, VEB, PER, GES). Imipenem/relebactam có một số hoạt tính chống lại Enterobacterales sinh các enzym carbapenemase OXA-type do hoạt tính kháng khuẩn rộng và mạnh của imipenem và ức chế bởi relebactam các enzym loại A hoặc C được sinh đồng thời. Imipenem/relebactam cũng đã cho thấy hoạt tính in vitro chống lại P. aeruginosa biểu hiện enzym PDC của nhiễm sắc thể, đồng biểu hiện PDC và ESBL, mất biểu hiện porin màng ngoài (OprD) và có sự điều hòa tăng bơm đẩy thuốc ra (MexXY, MexAB).
Đề kháng
Cơ chế đề kháng beta-lactam ở các sinh vật Gram âm có thể bao gồm sản sinh beta-lactamase, điều hòa tăng bơm đẩy thuốc ra và mất porin màng ngoài. Cả relebactam và imipenem đều không bị ảnh hưởng bởi bơm đẩy; imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính chống lại các chủng phân lập của P. aeruginosa sản xuất quá mức các bơm đẩy thuốc ra. Imipenem/relebactam đã cho thấy hoạt tính chống lại các chủng phân lập của P. aeruginosa và Enterobacterales sinh các beta-lactamase nhạy cảm với relebactam đồng thời với việc mất các porin đi vào. RECARBRIO không có hoạt tính chống lại metallo-beta-lactamase, hầu hết các oxacillinase có hoạt tính carbapenemase, cũng như các enzym được mã hóa bởi một số alen của GES.
Các nghiên cứu in vitro đã được tiến hành đối với Enterobacterales liên quan đến các chỉ định mang gen mã hóa beta-lactamase bị ức chế bởi relebactam và không mang gen mã hóa beta-lactamase, cũng không bị ức chế bởi relebactam (MBL hoặc các enzym giống OXA-48). Với sự có mặt của relebactam, tính nhạy cảm in vitro (dựa trên các điểm gãy (breakpoint) theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) [M100, lần xuất bản thứ 30, năm 2020] ≤ 1 µg/mL cho cả imipenem và imipenem/relebactam) với imipenem tăng từ 2,1% lên 94,8% đối với Enterobacterales mang gen mã hóa enzym KPC (N = 1,194), từ 88,3% lên 98,7% đối với Enterobacterales mang gen của nhiễm sắc thể hoặc gen từ plasmid mã hóa enzym AmpC, thiếu gen mã hóa enzym KPC này (N=1.854), và từ 96,7% lên 98,7% đối với Enterobacterales mang gen mã hóa enzym ESBL và thiếu gen mã hóa enzym KPC hoặc AmpC (N = 4.342). Tính nhạy cảm của meropenem (≤ 1 µg/mL) đối với những Enterobacterales đó, được thu thập vào năm 2016-2018 mang gen mã hóa các enzym KPC, AmpC (không có KPC) và ESBL (không có KPC hoặc AmpC) theo thứ tự là 4,4%, 97,1% và 95,8%.
Trong các nghiên cứu theo dõi về P. aeruginosa từ năm 2016 đến 2018 (N = 21.420), tính nhạy cảm với meropenem, imipenem và imipenem-relebactam dựa trên các điểm gãy (breakpoint) theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Mỹ (CLSI) (≤ 2 µg/mL) theo thứ tự là 70,6%; 66,1% và 88,1%. Trong các nghiên cứu in vitro ở 7.258 P. aeruginosa không nhạy cảm với imipenem, các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 16 µg/mL đối với imipenem đơn độc và 2 µg/mL đối với imipenem/relebactam, tương đương với sự thay đổi 8 lần về giá trị MIC. Hơn nữa, trong các nghiên cứu in vitro được thực hiện với 14.162 các chủng phân lập P. aeruginosa nhạy cảm với imipenem, relebactam đã làm tăng hoạt tính của imipenem dẫn đến giá trị MIC thấp hơn 2 lần (1 µg/mL với imipenem đơn độc và 0,5 µg/mL với imipenem/relebactam).
Trong nghiên cứu RESTORE IMI-1, tất cả các chủng phân lập C. freundii, E. cloacae, K. pneumoniae và K. oxytoca sinh beta-lactamase không nhạy cảm với carbapenem (0% nhạy cảm với imipenem và 5% đến 10% nhạy cảm với meropenem) nhưng nhạy cảm với imipenem/relebactam (MIC ≤ 1 µg/mL). Các chủng phân lập này sinh một hoặc nhiều beta-lactamase của các nhóm enzym sau đây: CMY, CTX-M, DHA, KPC, OXA, SHV và TEM. Tất cả các chủng phân lập của P. aeruginosa đều nhạy cảm với imipenem/relebactam (MIC ≤ 2 µg/mL) và sinh beta-lactamase PDC. Một số chủng phân lập này cũng tạo ra một hoặc nhiều beta-lactamase phổ rộng (ESBL), bao gồm cả CTX-M.
Tụ cầu kháng methicillin nên được xem là kháng imipenem. Imipenem không có hoạt tính in vitro chống lại Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng phân lập của Burkholderia cepacia. Sự kết hợp của imipenem/relebactam chưa được nghiên cứu với E. faecium. Relebactam không làm tăng hoạt tính của imipenem đối với S. maltophilia. Relebactam làm tăng hoạt tính của imipenem đối với B. cepacia.
Các chủng phân lập trên lâm sàng có thể sinh nhiều beta-lactamase, biểu hiện các nồng độ beta-lactamase khác nhau, có các thay đổi về trình tự acid amin hoặc có các cơ chế đề kháng khác chưa được xác định. Nên xem xét thông tin về nuôi cấy, tính nhạy cảm và dịch tễ học địa phương khi lựa chọn hoặc điều chỉnh liệu pháp kháng khuẩn.
Đề kháng chéo
Không có sự đề kháng chéo nào với các nhóm thuốc kháng sinh khác đã được xác định. Một số chủng phân lập kháng carbapenem (bao gồm cả imipenem) và cephalosporin có thể nhạy cảm với RECARBRIO.
Tương tác với các thuốc kháng sinh khác
Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy không có sự đối kháng giữa imipenem/relebactam và amikacin, azithromycin, aztreonam, colistin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigecycline, tobramycin hoặc vancomycin.
Hoạt tính chống lại vi khuẩn không nhạy cảm với imipenem trong các mô hình nhiễm khuẩn trên động vật
Relebactam đã phục hồi hoạt tính của imipenem/cilastatin ở các mô hình nhiễm khuẩn trên động vật (ví dụ nhiễm khuẩn lan tỏa ở chuột nhắt, nhiễm khuẩn đùi ở chuột nhắt và nhiễm khuẩn phổi ở chuột nhắt) gây ra bởi Enterobacterales sinh KPC không nhạy cảm với imipenem và P. aeruginosa không nhạy cảm với imipenem do sinh PDC nhiễm sắc thể và mất porin OprD.
Danh sách các vi sinh vật
RECARBRIO đã cho thấy là có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng phân lập của các vi khuẩn sau đây, cả in vitro và nhiễm khuẩn trên lâm sàng [xem phần Chỉ định].
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Phức hợp Acinetobacter calcoaceticus-baumannii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (cIAI)
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Citrobacter freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
- Vi khuẩn kỵ khí
+ Vi khuẩn Gram âm
• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides ovatus
• Bacteroides stercoris
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Bacteroides uniformis
• Bacteroides vulgatus
• Fusobacterium nucleatum
• Parabacteroides distasonis
Hiện có các dữ liệu in vitro sau đây nhưng chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của chúng. Ít nhất 90% các vi khuẩn sau đây có MIC in vitro nhỏ hơn hoặc bằng điểm gãy nhạy cảm đối với RECARBRIO chống lại các chủng phân lập của giống hoặc nhóm sinh vật tương tự. Tuy nhiên, hiệu quả của RECARBRIO trong điều trị nhiễm khuẩn trên lâm sàng do những vi khuẩn này chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng đầy đủ và được kiểm soát tốt.
- Vi khuẩn ưa khí
+ Vi khuẩn Gram dương
• Enterococcus faecalis
• Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin)
• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus pneumoniae
+ Vi khuẩn Gram âm
• Citrobacter koseri
• Enterobacter asburiae
- Vi khuẩn kỵ khí
+ Vi khuẩn Gram dương
• Eggerthella lenta
• Parvimonas micra
• Peptoniphilus harei
• Peptostreptococcus anaerobius
+ Vi khuẩn Gram âm
• Fusobacterium necrophorum
• Fusobacterium varium
• Parabacteroides goldsteinii
• Parabacteroides merdae
• Prevotella bivia
• Veillonella parvula
Khi có sẵn, phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng nên cung cấp các báo cáo tích lũy về kết quả thử nghiệm tính nhạy cảm in vitro đối với các loại thuốc kháng khuẩn được sử dụng tại các bệnh viện địa phương và khu vực hành nghề cho bác sĩ dưới dạng báo cáo định kỳ mô tả hồ sơ tính nhạy cảm của các tác nhân gây bệnh mắc phải trong bệnh viện và cộng đồng. Các báo cáo này sẽ giúp bác sĩ lựa chọn một loại thuốc kháng sinh để điều trị.
Kỹ thuật pha loãng:
Phương pháp định lượng được sử dụng để xác định MIC của thuốc kháng sinh. Các MIC này cung cấp các ước tính về tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các hợp chất kháng khuẩn. MIC cần được xác định bằng phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa (canh thang (broth) và/hoặc thạch). Giá trị MIC phải được diễn giải theo các điểm gãy được cung cấp trong Bảng 1.
Kỹ thuật khuếch tán:
Các phương pháp định lượng yêu cầu đo đường kính vùng cũng có thể cung cấp các ước tính có thể lặp lại về tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các hợp chất kháng sinh. Kích thước vùng cần được xác định bằng phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa. Quy trình này sử dụng đĩa giấy được tẩm 10 µg imipenem và 25 µg relebactam để thử nghiệm tính nhạy cảm của vi khuẩn với imipenem/relebactam. Các điểm gãy khuếch tán đĩa được cung cấp trong Bảng 1.
Kỹ thuật kỵ khí:
Đối với vi khuẩn kỵ khí, tính nhạy cảm với imipenem có thể được xác định bằng một phương pháp thử nghiệm chuẩn hóa. Các giá trị MIC thu được phải được diễn giải theo các điểm gãy được cung cấp trong Bảng 1.
- xem Bảng 1



Một báo cáo về “Nhạy cảm” (S) cho thấy rằng thuốc kháng sinh có thể ức chế sự phát triển của tác nhân gây bệnh nếu thuốc kháng sinh đạt đến nồng độ thường có thể đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn. Một báo cáo về “Trung gian” (I) cho thấy rằng kết quả nên được xem là không chắc chắn và nếu vi sinh vật không hoàn toàn nhạy cảm với các loại thuốc thay thế khả thi trên lâm sàng thì cần lặp lại thử nghiệm. Loại này ngụ ý khả năng áp dụng lâm sàng có thể có ở các vị trí cơ thể nơi thuốc có nồng độ sinh lý hoặc trong các tình huống có thể sử dụng thuốc liều cao. Loại này cũng cung cấp một vùng đệm ngăn ngừa các yếu tố kỹ thuật nhỏ không được kiểm soát gây ra sự khác biệt lớn trong việc diễn giải. Một báo cáo về “Đề kháng” (R) cho thấy rằng thuốc kháng sinh không có khả năng ức chế sự phát triển của tác nhân gây bệnh nếu thuốc kháng sinh đạt đến nồng độ thường có thể đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn; nên lựa chọn liệu pháp khác.
Kiểm soát chất lượng
Quy trình thử nghiệm tính nhạy cảm được tiêu chuẩn hóa yêu cầu sử dụng các biện pháp kiểm soát trong phòng xét nghiệm để theo dõi và đảm bảo độ đúng và độ chính xác của vật tư và thuốc thử được sử dụng trong thử nghiệm và kỹ thuật của những người thực hiện thử nghiệm. Bột imipenem tiêu chuẩn phải cung cấp khoảng giá trị MIC sau đây được ghi trong Bảng 2. Đối với kỹ thuật khuếch tán sử dụng đĩa imipenem 10 µg/relebactam 25 µg, cần đạt được các tiêu chuẩn trong Bảng 2.
- xem Bảng 2



Dược lực học
Cũng như các thuốc kháng sinh beta-lactam khác, thời gian mà nồng độ imipenem không gắn kết trong huyết tương vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem/relebactam (% fT > MIC) chống lại sinh vật gây nhiễm khuẩn đã cho thấy là tương quan tốt nhất với hiệu quả ở động vật và ở các mô hình nhiễm khuẩn in vitro. Đối với relebactam, tỷ lệ giữa AUC của relebactam không gắn kết trong huyết tương trong 24 giờ với MIC của imipenem/relebactam (fAUC_{0-24 giờ}/MIC) đã được xác định là thông số dự đoán tốt nhất về hiệu quả của relebactam trên các mô hình nhiễm khuẩn ở động vật và in vitro.
Điện sinh lý tim
Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT có đối chứng với giả dược và hoạt chất, một liều relebactam 1150 mg đã được nghiên cứu về ảnh hưởng đến khoảng QT khi được dùng dưới dạng truyền liều đơn trong 30 phút. Giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% đối với thay đổi khoảng QTc (khoảng QT hiệu chỉnh) trung bình được hiệu chỉnh theo giả dược so với ban đầu là 4,41 mili giây (msec) và tất cả những thay đổi riêng lẻ so với ban đầu đều giảm xuống dưới 10 mili giây. Không có ảnh hưởng đáng kể nào đến khoảng QTc được phát hiện ở nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) hoặc ở bất kỳ thời điểm nào khác. Relebactam không kéo dài khoảng QTc đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng.
Các nghiên cứu về tương tác thuốc
Nhìn chung, dữ liệu in vitro và lâm sàng cho thấy rằng RECARBRIO không chắc gây ra các tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Không quan sát thấy tương tác thuốc-thuốc nào giữa imipenem, cilastatin và relebactam trong một nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng khỏe mạnh.
Enzym chuyển hóa thuốc
Các nghiên cứu đánh giá khả năng imipenem hoặc cilastatin tương tác với enzym CYP450 chưa được tiến hành. Tuy nhiên, carbapenem là một nhóm thuốc không cho thấy khả năng ức chế hoặc gây cảm ứng enzym CYP450 và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng những tác dụng như vậy không chắc xảy ra.
Relebactam ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 in vitro trong microsom gan người. Relebactam cho thấy không có khả năng gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4 trong tế bào gan người in vitro. Do đó, relebactam không chắc gây tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng theo con đường qua trung gian CYP.
Imipenem, cilastatin và relebactam đều được thải trừ chủ yếu qua đường bài tiết ở thận dưới dạng không đổi, với sự chuyển hóa như một con đường thải trừ nhỏ. Do đó RECARBRIO không chắc bị tương tác thuốc-thuốc khi dùng đồng thời với thuốc ức chế hoặc thuốc gây cảm ứng CYP.
Các chất vận chuyển qua màng
Relebactam không ức chế các chất vận chuyển qua gan và thận sau đây in vitro ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng: polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, chất vận chuyển anion hữu cơ 1 (OAT1), OAT3, chất vận chuyển cation hữu cơ 2 (OCT2), P-glycoprotein (P-gp), protein kháng ung thư vú (BCRP), protein đẩy độc tố và nhiều loại thuốc 1 (MATE1), MATE2K hoặc bơm xuất muối mật (BSEP).
Relebactam được bài tiết chủ động vào nước tiểu. Relebactam không phải là cơ chất của các chất vận chuyển OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, protein liên quan đến kháng đa thuốc 2 (MRP2) hoặc MRP4 mà là cơ chất của các chất vận chuyển OAT3, OAT4, MATE1 và MATE2K. Sự bài tiết chủ động ở ống thận chỉ chiếm khoảng 30% tổng độ thanh thải của relebactam, do đó mức độ tương tác thuốc-thuốc do ức chế các chất vận chuyển qua ống thận được cho là có ý nghĩa lâm sàng tối thiểu.
Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc in vitro cho thấy rằng các thuốc kháng khuẩn và kháng nấm phổ biến (piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, fluconazole, ampicillin, levofloxacin, metronidazole, vancomycin, linezolid, daptomycin và cefazolin) không ức chế có ý nghĩa sự hấp thu relebactam qua trung gian OAT3 (IC₅₀ (nồng độ ức chế 50%) lớn hơn 50 µM) và do đó được dự kiến là sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của relebactam trên lâm sàng. Probenecid đã cho thấy ức chế mạnh đối với sự hấp thu relebactam qua trung gian OAT3, với IC₅₀ là 1,9 µM. Một nghiên cứu chuyên biệt về tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng về RECARBRIO với probenecid cho thấy nồng độ imipenem hoặc relebactam không tăng có ý nghĩa khi dùng đồng thời với probenecid, vì vậy cho thấy không có tương tác thuốc-thuốc qua trung gian OAT3 có ý nghĩa lâm sàng. Do đó có thể dùng đồng thời RECARBRIO với thuốc ức chế OAT3.