Recarbrio Dược động học

Giới thiệu chung
Các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của imipenem, cilastatin và relebactam ở người lớn khỏe mạnh, có chức năng thận bình thường (CrCl 90 mL/phút hoặc cao hơn), sau khi truyền tĩnh mạch nhiều liều imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg trong 30 phút mỗi 6 giờ được tóm tắt trong Bảng 3. Các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của imipenem và relebactam ở bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng/nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy có chức năng thận bình thường (90 mL/phút ≤ CrCl < 150 mL/phút) sau khi truyền tĩnh mạch nhiều liều imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg trong 30 phút mỗi 6 giờ được tóm tắt theo thứ tự trong Bảng 4 và Bảng 5. Nồng độ ở những bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy cao hơn so với ở những đối tượng khỏe mạnh. Các thông số dược động học tương tự nhau đối với dùng liều đơn và nhiều liều do sự tích lũy tối thiểu.
C_max và AUC của imipenem, cilastatin và relebactam tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán thải (t_½) của imipenem, cilastatin và relebactam không phụ thuộc liều dùng.
- xem Bảng 3, 4 & 5









Phân bố
Sự gắn kết của imipenem và cilastatin với protein huyết tương người theo thứ tự khoảng 20% và 40%. Sự gắn kết của relebactam với protein huyết tương người khoảng 22% và không phụ thuộc vào nồng độ.
Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của imipenem, cilastatin và relebactam theo thứ tự là 24,3 lít, 13,8 lít và 19 lít ở các đối tượng sau khi truyền nhiều liều trong 30 phút mỗi 6 giờ.
Sự thâm nhập của imipenem và relebactam vào dịch lót biểu mô phổi là tương tự nhau, với nồng độ theo thứ tự khoảng 55% và 54% nồng độ imipenem và relebactam dạng không gắn kết trong huyết tương.
Chuyển hóa
Imipenem, khi dùng đơn độc, được chuyển hóa ở thận bởi dehydropeptidase-I, dẫn đến nồng độ imipenem thấp (trung bình từ 15% đến 20% liều dùng) được thu hồi trong nước tiểu. Cilastatin, một chất ức chế enzym này, ngăn chặn có hiệu quả sự chuyển hóa ở thận để khi dùng đồng thời imipenem và cilastatin, nồng độ imipenem thích hợp (khoảng 70% liều dùng) sẽ đạt được trong nước tiểu để kích hoạt hoạt tính kháng khuẩn.
Cilastatin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng thuốc ban đầu không đổi (khoảng 70% đến 80% liều dùng), với 10% liều dùng được thu hồi dưới dạng chất chuyển hóa N-acetyl, có hoạt tính ức chế dehydropeptidase-I tương đương với thuốc ban đầu.
Relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng thuốc ban đầu không đổi (lớn hơn 90% liều dùng) và được chuyển hóa tối thiểu. Relebactam ở dạng không đổi là thành phần liên quan đến thuốc duy nhất được phát hiện trong huyết tương người.
Thải trừ
Imipenem, cilastatin và relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận.
Sau khi dùng nhiều liều imipenem 500 mg, cilastatin 500 mg và relebactam 250 mg cho các đối tượng nam giới khỏe mạnh, khoảng 63% liều imipenem đã dùng và 77% liều cilastatin đã dùng được thu hồi dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Sự bài tiết của imipenem và cilastatin qua thận liên quan đến cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Hơn 90% liều relebactam đã dùng được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu của người. Độ thanh thải thận trung bình đối với relebactam là 135 mL/phút, gần với độ thanh thải trong huyết tương (148 mL/phút), cho thấy sự thải trừ gần như hoàn toàn của relebactam qua đường thận. Độ thanh thải thận của relebactam ở dạng không gắn kết lớn hơn tốc độ lọc của cầu thận, cho thấy rằng ngoài sự lọc ở cầu thận, sự bài tiết chủ động ở ống thận tham gia vào sự thải trừ qua thận, chiếm ~ 30% tổng độ thanh thải.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng và phân tích dược động học quần thể, những khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đã được quan sát thấy đối với imipenem, cilastatin và relebactam dựa trên mức độ suy thận.
Trong nghiên cứu lâm sàng, AUC trung bình hình học của imipenem cao hơn theo thứ tự đến 1,4 lần, 1,5 lần và 2,5 lần ở những đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với những đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. AUC trung bình hình học tương ứng của cilastatin cao hơn đến 1,6 lần, 1,9 lần và 5,6 lần. AUC trung bình hình học của relebactam cao hơn theo thứ tự đến 1,6 lần, 2,2 lần và 4,9 lần ở những đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với những đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Ở những đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang thẩm phân máu, imipenem, cilastatin và relebactam được loại bỏ một cách hiệu quả bằng thẩm phân máu.
Để duy trì nồng độ toàn thân tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, khuyến cáo nên điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận [xem phần Liều lượng và Cách dùng]. Những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu nên được dùng RECARBRIO sau buổi thẩm phân máu [xem phần Liều lượng và Cách dùng].
Suy gan
Imipenem, cilastatin và relebactam được thải trừ chủ yếu qua thận; do đó suy gan không có khả năng có bất kỳ ảnh hưởng nào đối với nồng độ RECARBRIO.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan.
Bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân trẻ em chưa được xác định.
Bệnh nhân cao tuổi/Giới tính
Trong một nghiên cứu về bệnh nhân cao tuổi/giới tính và phân tích dược động học quần thể, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đối với imipenem, cilastatin và relebactam dựa trên tuổi hoặc giới tính.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở người lớn dựa trên tuổi hoặc giới tính.
Chủng tộc
Trong một phân tích dược động học quần thể, không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ (AUC) đối với imipenem và relebactam dựa trên nguồn gốc chủng tộc.
Không khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên chủng tộc.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận
Tổng cộng có 302 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận cấp, đã được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm theo liều lượng, đa quốc gia, đa trung tâm, mù đôi, pha 2 (PN003, NCT01505634) so sánh imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 250 mg (IMI + REL 250 mg), imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg cộng với relebactam 125 mg (IMI + REL 125 mg) và imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg (IMI) cộng với giả dược. Thuốc điều trị được dùng truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ trong 4 đến 14 ngày, theo quyết định của nhà nghiên cứu. Cho phép chuyển sang ciprofloxacin đường uống sau ít nhất 96 giờ điều trị đường tĩnh mạch.
Tiêu chí chính về hiệu quả là đáp ứng vi sinh thuận lợi ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh (ME) vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch (DCIV). Nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh bao gồm 230 bệnh nhân, 51,7% bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng và 48,3% bị viêm thận-bể thận cấp. Tuổi trung bình là 56,1 tuổi, 39,6% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi, 15,2% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 75 tuổi, 51,7% bệnh nhân là nữ và khoảng 8% bệnh nhân bị suy thận từ trung bình đến nặng.
Vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng vi sinh thuận lợi lớn hơn 95% ở tất cả các nhóm điều trị.
Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
Tổng cộng có 351 người lớn nhập viện do nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng đã được chọn ngẫu nhiên (1:1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm theo liều lượng đa trung tâm, mù đôi, pha 2 (PN004, NCT01506271) so sánh IMI + REL 250 mg, IMI + REL 125 mg và IMI + giả dược. Thuốc điều trị được dùng truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ trong 4 đến 14 ngày, theo quyết định của nhà nghiên cứu.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ đáp ứng lâm sàng thuận lợi ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh (ME) vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch (DCIV). Nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh bao gồm 255 bệnh nhân; tuổi trung bình là 49 tuổi, 21,2% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 65 tuổi, 7,5% bệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 75 tuổi và 44,7% bệnh nhân là nữ. Chẩn đoán lâm sàng thường gặp nhất là viêm ruột thừa có biến chứng (52,5%), sau đó là viêm túi mật có biến chứng (16,5%) và thủng tạng rỗng (11,4%).
Vào lần khám ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân có thể đánh giá về mặt vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thuận lợi lớn hơn 95% ở tất cả các nhóm điều trị.
Thử nghiệm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) (RESTORE-IMI 2)
Trong RESTORE IMI-2 (PN014, NCT02493764), một thử nghiệm lâm sàng pha 3, tổng cộng có 537 người lớn nhập viện vì viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy đã được phân nhóm ngẫu nhiên (1:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm đa quốc gia, mù đôi so sánh RECARBRIO 1,25 g (imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg/relebactam 250 mg) truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ với piperacillin/tazobactam 4,5 g (piperacillin 4.000 mg/tazobactam 500 mg) trong 7 đến 14 ngày điều trị.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân đến ngày thứ 28 ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị có sửa đổi (MITT) được định nghĩa là tất cả những người tham gia được chọn ngẫu nhiên đã được dùng ít nhất là một liều điều trị thử nghiệm và không chỉ có cầu khuẩn Gram dương khi nhuộm Gram của mẫu xét nghiệm đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu.
Bảng 6 trình bày các kết quả tổng thể và các phân tích phân nhóm (theo loại viêm phổi và điểm số APACHE-II ban đầu) về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng vào ngày thứ 28 vào lần khám theo dõi sớm (EFU).
- xem Bảng 6



Theo đáp ứng vi sinh của tác nhân gây bệnh vào lúc kết thúc điều trị (EOT), đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lần khám theo dõi sớm và tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày thứ 28 đã được đánh giá ở nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị sửa đổi có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mMITT), bao gồm tất cả các đối tượng MITT được chọn ngẫu nhiên có ít nhất một tác nhân gây bệnh đường hô hấp dưới (LRT) ban đầu nhạy cảm với cả hai thuốc điều trị nghiên cứu (Bảng 7).
- xem Bảng 7



Thử nghiệm về tác nhân gây bệnh kháng đa thuốc (RESTORE IMI-1)
RESTORE IMI-1 (PN013, NCT02452047), một thử nghiệm lâm sàng pha 3, bao gồm 50 bệnh nhân. Tổng cộng 47 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn không nhạy cảm với imipenem nhưng nhạy cảm với colistin và imipenem/relebactam đã được chọn ngẫu nhiên (đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu dựa trên các panel vi pha loãng trong canh cấy đặc hiệu cho nghiên cứu có chứa imipenem, imipenem/relebactam hoặc colistin) bao gồm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (N=16), nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (N=8) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận cấp (N=23). Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (2:1) và được dùng thuốc thử nghiệm trong một thử nghiệm đa quốc gia, đa trung tâm, mù đôi, đối chứng với hoạt chất, so sánh RECARBRIO (được dùng mỗi 6 giờ) với colistin (liều nạp colistin base dạng hoạt tính (CBA) 300 mg, sau đó là CBA 150 mg (tương ứng với ~360 mg colistimethate natri hoặc ~4,5 triệu IU) mỗi 12 giờ) cộng với IMI (mỗi 6 giờ). Đối với colistin, phác đồ liều dùng dựa trên mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) được thiết lập thông qua mô hình dược động học quần thể được công bố đương thời {1}. Thời gian điều trị tối thiểu là 7 ngày đối với bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy và 5 ngày đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp; thời gian tối đa cho tất cả bệnh nhân là 21 ngày.
Thử nghiệm bao gồm một nhóm điều trị thứ ba, không ngẫu nhiên, nhãn mở, thu nhận 3 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây ra bởi các tác nhân gây bệnh không nhạy cảm với imipenem và colistin nhưng nhạy cảm với imipenem/relebactam. 3 bệnh nhân này được dùng RECARBRIO nhãn mở; 1 bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện và 2 bệnh nhân được chẩn đoán chính là nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng.
Nhóm bệnh nhân theo ý định điều trị sửa đổi có thể đánh giá về mặt vi sinh học (mMITT; N=31) là nhóm bệnh nhân được phân tích chính về hiệu quả và bao gồm tất cả bệnh nhân đã được dùng ít nhất một liều điều trị truyền tĩnh mạch và có ít nhất 1 tác nhân gây nhiễm khuẩn ban đầu được phân lập từ vị trí nhiễm khuẩn chính không nhạy cảm với imipenem và nhạy cảm với imipenem/relebactam và colistin dựa trên dữ liệu về nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong phòng xét nghiệm trung tâm. Đa số bệnh nhân ở tầng viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy bị viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (82%), chẩn đoán của bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng bao gồm thủng tạng rỗng, viêm phúc mạc và áp xe trong ổ bụng, và 50% bệnh nhân ở tầng nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp bị viêm thận-bể thận cấp. Tuổi trung bình là 56,7 tuổi, 64,5% bệnh nhân là nam giới và 22,6% bị suy thận từ trung bình đến nặng. Đa số bệnh nhân (83,9%) đến từ châu Âu và số còn lại đến từ châu Mỹ. Khi sàng lọc, mức độ nặng của bệnh được xác định bằng cách sử dụng thang điểm APACHE II (từ 0-71 điểm), với điểm số cao hơn tương ứng với bệnh nặng hơn và nguy cơ tử vong cao hơn; 29,0% bệnh nhân có điểm số APACHE II lớn hơn 15 lúc ban đầu. Điểm số APACHE II trung bình lúc ban đầu theo thứ tự là 15,9, 16,3 và 7,3 đối với bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp.
Nhóm bệnh nhân mMITT bổ sung (SmMITT) bao gồm tất cả các bệnh nhân mMITT cũng như các bệnh nhân bổ sung (N = 10 đối với tổng số 41 bệnh nhân trong nhóm bệnh nhân SmMITT) đáp ứng các tiêu chuẩn về tính nhạy cảm in vitro được xác định theo đề cương dựa trên dữ liệu MIC của phòng xét nghiệm địa phương. Các đặc điểm của bệnh nhân và nhân khẩu học ban đầu của nhóm bệnh nhân SmMITT tương đương với nhóm bệnh nhân mMITT.
Kết quả về hiệu quả đã cho thấy bằng chứng là RECARBRIO, như được đánh giá bằng các tiêu chí về hiệu quả khác nhau, tương tự như kết quả về hiệu quả của colistin cộng với imipenem/cilastatin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn không nhạy cảm với imipenem, nhạy cảm với imipenem/relebactam và colistin. Xem Bảng 8. Do thử nghiệm này bao gồm 3 loại nhiễm khuẩn khác nhau, tiêu chí về đáp ứng toàn bộ được ước tính ở nhóm bệnh nhân mMITT dựa trên các kết quả sau đây đối với mỗi trong số 3 tầng vị trí nhiễm khuẩn so sánh RECARBRIO với colistin + IMI theo thứ tự tương ứng: (a) tử vong do mọi nguyên nhân đến ngày thứ 28 sau chọn ngẫu nhiên ở bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (87,5% so với 66,7%), (b) đáp ứng lâm sàng vào ngày thứ 28 sau chọn ngẫu nhiên đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng (0% so với 0%), và (c) đáp ứng lâm sàng và vi sinh tổng hợp vào ngày thứ 5 đến ngày thứ 9 sau khi hoàn thành điều trị đối với bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (72,7% so với 100%). Kết quả ở nhóm bệnh nhân SmMITT tương đương với kết quả quan sát được ở nhóm bệnh nhân mMITT, ngoại trừ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng; kết quả thuận lợi đã đạt được ở 40,0% bệnh nhân được điều trị bằng RECARBRIO so với ở 33,3% bệnh nhân được điều trị bằng colistin + IMI.
- xem Bảng 8



Hình 1 trình bày tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lúc thăm khám ở nhóm bệnh nhân mMITT. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân dùng RECARBRIO đạt được đáp ứng lâm sàng thuận lợi cao hơn so với bệnh nhân dùng colistin cộng với IMI tại mọi thời điểm được đánh giá. Dữ liệu lâm sàng từ tất cả bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, bao gồm cả những bệnh nhân dùng RECARBRIO nhãn mở, cho thấy nhiều yếu tố có thể góp phần dẫn đến kết quả không thuận lợi bao gồm đáp ứng lâm sàng thiếu hoặc không xác định, mức độ phức tạp về y khoa đáng kể và điểm số APACHE II cao.
- xem Hình 1



Đáp ứng lâm sàng vào lúc kết thúc điều trị (EOT) được đánh giá theo vị trí nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân mMITT và nhóm bệnh nhân SmMITT. Tất cả những bệnh nhân có vị trí nhiễm khuẩn chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp đều có kết quả thuận lợi ở cả hai nhóm bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng thuận lợi cao hơn ở những bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải trong bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy được điều trị bằng RECARBRIO và, phù hợp với các đánh giá khác về hiệu quả, ít bệnh nhân bị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng đạt được đáp ứng lâm sàng thuận lợi vào lần khám kết thúc điều trị. Xem Bảng 9.
- xem Bảng 9



Tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng vào lần khám kết thúc điều trị bằng cách xác định các tác nhân gây bệnh ban đầu ở nhóm bệnh nhân mMITT được trình bày trong Bảng 10.
- xem Bảng 10



Sự đề kháng với imipenem ở P. aeruginosa là do sự biểu hiện quá mức của enzym cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas được mã hóa nhiễm sắc thể (PDC, trước đây được gọi là AmpC) đồng thời với việc mất imipenem entry porin OprD. Sự đa dạng về trình tự giữa P. aeruginosa ở nhóm mMITT đối với cả bệnh nhân có đáp ứng thuận lợi và bệnh nhân có đáp ứng không thuận lợi đã được quan sát thấy mà không có xu hướng kết quả dựa trên bất kỳ alen trình tự PDC đơn nào. Trong số những bệnh nhân có Enterobacterales, các beta-lactamase được phát hiện bao gồm KPC, TEM, CMY, CTX-M và SHV; phần lớn các chủng phân lập ban đầu đủ điều kiện được mã hóa hơn 1 beta-lactamase thuộc ít nhất 2 nhóm Ambler. Ngoại trừ C. freundii, việc chữa khỏi trên lâm sàng đã được quan sát thấy vào lúc kết thúc điều trị đối với tất cả bệnh nhân có Enterobacterales.
Thử nghiệm bao gồm đánh giá độc tính trên thận xuất hiện trong khi điều trị. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có độc tính trên thận xuất hiện trong khi điều trị thấp hơn ở những bệnh nhân dùng RECARBRIO (10,3%, 3/29) so với những bệnh nhân dùng colistin cộng với IMI (56,3%, 9/16).
THÔNG TIN PHI LÂM SÀNG
Độc tính trên động vật
Độc tính chung
Relebactam được dùng dưới dạng một thực thể đơn lẻ đã gây ra sự thoái hóa ống thận rất nhẹ trên khỉ ở nồng độ AUC gấp 7 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người (MRHD). Thoái hóa ống thận đã được cho thấy là có thể hồi phục sau khi ngừng liều. Không có bằng chứng về độc tính trên thận ở nồng độ AUC nhỏ hơn hoặc bằng 3 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người.
Không có độc tính trên thận được ghi nhận ở khỉ được dùng với relebactam với imipenem/cilastatin ở nồng độ AUC theo thứ tự gấp 1 lần và 3 lần/2 lần so với nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người. Ngoài ra, không quan sát thấy bằng chứng về độc tính trên thận trong các nghiên cứu lâm sàng [xem phần Tác dụng không mong muốn].
Tính gây ung thư
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư với imipenem/cilastatin hoặc relebactam chưa được tiến hành.
Tính gây đột biến
Các nghiên cứu về độc tính gen đã được thực hiện trong nhiều thử nghiệm ở vi khuẩn và động vật có vú in vivo và in vitro. Không có bằng chứng về độc tính gen với relebactam hoặc imipenem/cilastatin.
Các thử nghiệm đã được tiến hành với imipenem, cilastatin hoặc imipenem/cilastatin bao gồm: thử nghiệm đột biến tế bào động vật có vú V79 (imipenem đơn độc và imipenem/cilastatin), thử nghiệm Ames (imipenem đơn độc và cilastatin đơn độc), thử nghiệm tổng hợp DNA không định trước (imipenem/cilastatin) và thử nghiệm di truyền học tế bào trên chuột nhắt in vivo (imipenem/cilastatin).
Các thử nghiệm đã được tiến hành với relebactam bao gồm: thử nghiệm Ames, thử nghiệm sai lạc nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào buồng trứng chuột Hamster Trung Quốc (CHO) và thử nghiệm nhân nhỏ ở chuột cống in vivo.
Sự sinh sản
Không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào đối với khả năng sinh sản, hiệu suất sinh sản, khả năng sống được của thai, sự tăng trưởng hoặc phát triển sau khi sinh ở chuột cống đực và cái được dùng imipenem/cilastatin với liều tiêm tĩnh mạch lên đến 80 mg/kg/ngày và với liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày. Ở chuột cống, liều 320 mg/kg gần gấp 2 lần liều tối đa khuyến cáo cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. Giảm nhẹ cân nặng của thai còn sống được giới hạn ở mức liều cao nhất.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản, relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột cống đực trong 15 ngày trước khi giao phối, trong khi giao phối và cho chuột cống cái trong 15 ngày trước khi giao phối, trong khi giao phối và đến ngày mang thai (Gestation Day - GD) thứ 7. Relebactam không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hoặc hiệu suất sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái, sự sinh tinh trùng ở chuột cống đực hoặc sự phát triển phôi sớm ở chuột cống cái ở nồng độ AUC gấp 7 lần chuột cống cái và gấp 8 lần ở chuột cống đực so với nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người.
Sự phát triển
Imipenem và cilastatin
Các nghiên cứu về độc tính đối với sinh sản với imipenem và cilastatin (đơn độc hoặc phối hợp) dùng cho chuột nhắt, chuột cống và thỏ đã cho thấy không có bằng chứng về ảnh hưởng đối với sự phát triển của phôi-thai (chuột nhắt, chuột cống và thỏ) hoặc sự phát triển trước/sau khi sinh (chuột cống). Trong các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai, imipenem được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống (ngày mang thai (GD) thứ 7 đến 17) và thỏ (ngày mang thai thứ 6 đến 18), với liều theo thứ tự lên đến 900 và 60 mg/kg/ngày, gấp khoảng 4 lần và 0,6 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Cilastatin được dùng tiêm dưới da cho chuột cống (ngày mang thai thứ 6 đến 17) và tiêm tĩnh mạch cho thỏ (ngày mang thai thứ 6 đến 18) với liều theo thứ tự lên đến 1.000 và 300 mg/kg/ngày, gấp khoảng 5 lần và 3 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Imipenem/cilastatin được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột nhắt từ ngày mang thai thứ 6 đến 15 với liều lên đến 320 mg/kg/ngày (gần tương đương với liều tối đa khuyến cáo cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Imipenem/cilastatin được dùng cho chuột cống từ ngày mang thai thứ 6 đến 17 với liều tiêm tĩnh mạch lên đến 80 mg/kg/ngày và với liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày. Trong một nghiên cứu riêng biệt về sự phát triển trước khi sinh, chuột cống được dùng imipenem/cilastatin tiêm dưới da với liều lên đến 320 mg/kg/ngày (ngày mang thai thứ 15 đến 21 sau sinh). Liều tiêm dưới da 320 mg/kg/ngày ở chuột cống gấp khoảng 2 lần liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể).
Imipenem/cilastatin được dùng tiêm truyền tĩnh mạch cho khỉ cynomolgus mang thai trong giai đoạn hình thành cơ quan (ngày mang thai thứ 21 đến 50) với liều 100 mg/kg/ngày là liều tương đương với liều tối đa khuyến cáo cho người (dựa trên diện tích bề mặt cơ thể), với tốc độ truyền mô phỏng sự sử dụng trên lâm sàng ở người không liên quan đến dị tật thai nhưng có tăng mất phôi so với nhóm đối chứng. Imipenem/cilastatin được dùng cho khỉ cynomolgus mang thai ở giai đoạn hình thành cơ quan với liều 40 mg/kg/ngày bằng cách tiêm bolus tĩnh mạch đã gây độc tính đáng kể cho khỉ mẹ bao gồm tử vong và mất phôi-thai.
Relebactam
Các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai với relebactam được dùng cho chuột nhắt, chuột cống và thỏ ở nồng độ AUC theo thứ tự gấp lên đến 6, 7 và 24 lần nồng độ AUC ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người đã cho thấy không ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi (chuột nhắt, chuột cống và thỏ) hoặc sự phát triển trước/sau khi sinh (chuột cống). Relebactam được dùng tiêm dưới da lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột nhắt mang thai (ngày mang thai thứ 6 đến 17) và tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiêm bolus lên đến 450 mg/kg/ngày cho chuột cống (ngày mang thai thứ 6 đến 20) và thỏ (ngày mang thai thứ 7 đến 20).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống với liều lên đến 450 mg/kg/ngày (gấp 8 lần nồng độ AUC trong huyết tương ở người ở liều tối đa khuyến cáo cho người) từ ngày mang thai thứ 6 đến ngày cho con bú (Lactation Day - LD) thứ 20. Ở thế hệ F1, không có ảnh hưởng nào liên quan đến relebactam đối với sự phát triển, tăng trưởng, hành vi, hiệu suất sinh sản hoặc khả năng sinh sản.
Các nghiên cứu trên chuột cống và thỏ mang thai đã cho thấy relebactam được truyền sang thai qua nhau thai, với nồng độ trong huyết tương của thai lên đến 5% đến 6% nồng độ của mẹ được quan sát thấy vào ngày mang thai thứ 20.
Relebactam được dùng tiêm tĩnh mạch cho chuột cống đang cho con bú với liều 450 mg/kg/ngày (ngày mang thai thứ 6 đến ngày cho con bú thứ 14) đã được bài tiết vào sữa với nồng độ khoảng 5% nồng độ trong huyết tương của chuột mẹ.