Ninlaro Dược lý

Các đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, các thuốc chống ung thư khác, mã ATC: L01XX50
Cơ chế tác dụng
Ixazomib citrate, một tiền chất thuốc, là một chất được thủy phân nhanh chóng trong các điều kiện sinh lý thành ixazomib là dạng có hoạt tính sinh học.
Ixazomib là chất ức chế proteasome đường uống, chọn lọc cao và có hồi phục. Ixazomib ưu tiên gắn kết và ức chế hoạt tính giống chymotrypsin của tiểu đơn vị beta 5 của proteasome 20S.
Ixazomib gây cảm ứng sự chết tế bào theo chương trình của một số loại tế bào khối u in vitro. Ixazomib đã cho thấy độc tính tế bào in vitro chống lại các tế bào u tủy từ những bệnh nhân tái phát sau khi được điều trị nhiều liệu pháp trước đó, bao gồm bortezomib, lenalidomide và dexamethasone. Sự phối hợp của ixazomib và lenalidomide đã cho thấy tác dụng hiệp đồng gây độc tế bào trong các dòng tế bào đa u tủy. In vivo, ixazomib đã cho thấy hoạt tính chống khối u trong các mô hình khối u ghép khác loài khác nhau, bao gồm các mô hình của đa u tủy. In vitro, ixazomib ảnh hưởng đến các loại tế bào được tìm thấy trong vi môi trường tủy xương bao gồm các tế bào nội mô mạch máu, hủy cốt bào và nguyên bào xương.
Điện sinh lý tim
Ixazomib không kéo dài khoảng QTc (khoảng QT hiệu chỉnh) ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng dựa trên kết quả của một phân tích dược động học-dược lực học của dữ liệu từ 245 bệnh nhân. Ở liều 4 mg, thay đổi trung bình so với ban đầu về QTcF (khoảng QT hiệu chỉnh theo công thức Fridericia) ước tính là 0,07 mili giây (khoảng tin cậy (CI) 90%, -0,22, 0,36) từ phân tích dựa trên mô hình. Không có mối liên quan nào có thể thấy rõ giữa nồng độ ixazomib và khoảng RR cho thấy ixazomib không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với nhịp tim.
Hiệu quả và độ an toàn lâm sàng
Hiệu quả và độ an toàn của NINLARO phối hợp với lenalidomide và dexamethasone đã được đánh giá trong một nghiên cứu quốc tế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, đa trung tâm, pha 3 về tính ưu việt (C16010) ở những bệnh nhân bị đa u tủy tái phát và/hoặc kháng trị đã được điều trị ít nhất với một liệu pháp trước đó. Tổng cộng có 722 bệnh nhân (nhóm bệnh nhân được phân tích theo ý định điều trị [Intention-to-Treat, ITT]) được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng phối hợp NINLARO, lenalidomide, và dexamethasone (N=360; phác đồ NINLARO) hoặc giả dược, lenalidomide và dexamethasone (N=362; phác đồ giả dược) cho đến khi bệnh tiến triển xấu hơn hoặc độc tính không chấp nhận được. Các bệnh nhân được đưa vào thử nghiệm đã bị đa u tủy kháng trị, bao gồm kháng trị ban đầu, đã bị tái phát sau điều trị bằng liệu pháp trước đó, hoặc đã bị tái phát và kháng trị với bất kỳ liệu pháp nào trước đó. Những bệnh nhân thay đổi điều trị trước khi bệnh tiến triển xấu hơn đã đủ điều kiện tham gia nghiên cứu, cũng như những người có các tình trạng tim mạch được kiểm soát. Nghiên cứu pha 3 đã loại trừ những bệnh nhân kháng trị với chất ức chế lenalidomide hoặc proteasome và những bệnh nhân đã được điều trị hơn 3 liệu pháp trước đó. Đối với mục đích của nghiên cứu này, bệnh kháng trị được định nghĩa là bệnh tiến triển xấu đi trong khi điều trị hoặc bệnh tiến triển xấu đitrong vòng 60 ngày sau khi dùng liều cuối cùng của lenalidomide hoặc một chất ức chế proteasome. Do dữ liệu được giới hạn ở những bệnh nhân này, khuyến cáo nên đánh giá nguy cơ và lợi ích cẩn thận trước khi bắt đầu phác đồ NINLARO.
Khuyến cáo điều trị dự phòng huyết khối đối với tất cả các bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị theo tóm tắt đặc tính sản phẩm của lenalidomide. Các thuốc dùng đồng thời, như thuốc chống nôn, thuốc kháng virus và thuốc kháng histamin được dùng cho các bệnh nhân theo sự suy xét của bác sĩ dưới dạng điều trị dự phòng và/hoặc xử trí các triệu chứng.
Các bệnh nhân đã dùng NINLARO 4 mg hoặc giả dược vào ngày thứ 1, 8 và 15 cộng với lenalidomide (25 mg) vào ngày thứ 1 cho đến ngày thứ 21 và dexamethasone (40 mg) vào ngày thứ 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ 28 ngày. Các bệnh nhân suy thận đã dùng một liều khởi đầu của lenalidomide theo tóm tắt đặc tính sản phẩm của lenalidomide. Điều trị tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển xấu hơn hoặc độc tính không chấp nhận được.
Các đặc điểm nhân khẩu học và đặc điểm bệnh ban đầu là cân bằng và tương đương giữa các phác đồ nghiên cứu. Tuổi trung bình là 66 tuổi, trong khoảng từ 38-91 tuổi; 58% bệnh nhân lớn hơn 65 tuổi. 57% bệnh nhân là nam. 85% của nhóm nghiên cứu là người da trắng, 9% là người châu Á và 2% là người da đen. 93% bệnh nhân có tình trạng hoạt động cơ thể từ 0-1 theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG) và 12% có bệnh giai đoạn III theo hệ thống định giai đoạn quốc tế (ISS) lúc ban đầu (N=90). 25% bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 60 mL/phút. 23% bệnh nhân bị bệnh chuỗi nhẹ và 12% bệnh nhân bị bệnh có thể đo lường được chỉ bằng xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do. 19% bệnh nhân có các bất thường về di truyền học tế bào có nguy cơ cao (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N=137), 10% bệnh nhân có del(17) (N=69) và 34% bệnh nhân có 1q khuếch đại (1q21) (N=247). Các bệnh nhân đã được điều trị với 1-3 liệu pháp trước đó (trung vị là 1) bao gồm điều trị trước bằng bortezomib (69%), carfilzomib (< 1%), thalidomide (45%), lenalidomide (12%), melphalan (81%). 57% bệnh nhân đã trải qua sự ghép tế bào gốc trước đó. 77% bệnh nhân tái phát sau các trị liệu trước đó và 11% bệnh nhân kháng trị với các liệu pháp trước đó. Kháng trị nguyên phát, được định nghĩa là đáp ứng tốt nhất của bệnh ổn định hoặc bệnh tiến triển xấu hơn với tất cả các liệu pháp trước đó, đã được ghi nhận ở 6% bệnh nhân.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống còn không có bệnh tiến triển xấu (PFS) theo Tiêu chuẩn đáp ứng thống nhất đồng thuận của nhóm làm việc về u tủy quốc tế (International Myeloma Working Group, IMWG) năm 2011 như được đánh giá bởi một Ủy ban xem xét độc lập (IRC) theo phương pháp mù dựa trên kết quả của phòng thí nghiệm trung tâm. Đáp ứng được đánh giá mỗi 4 tuần cho đến khi tiến triển bệnh xấu hơn. Ở phân tích ban đầu (thời gian theo dõi trung vị 14,7 tháng và trung vị 13 chu kỳ), thời gian sống còn không có bệnh tiến triển xấu có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị. Kết quả về thời gian sống còn không có bệnh tiến triển xấu được tóm tắt trong Bảng 1 và Hình 1. Sự cải thiện về thời gian sống còn không có bệnh tiến triển xấu trong phác đồ NINLARO được hỗ trợ bởi sự cải thiện tỷ lệ đáp ứng toàn bộ.
- xem Bảng 1 và Hình 1






Phân tích không suy luận thứ hai về thời gian sống còn không tiến triển bệnh (Progression-Free Survival – PFS) được thực hiện với thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng. Tại phân tích này, PFS trung vị ước tính là 20 tháng trong phác đồ NINLARO và 15,9 tháng trong phác đồ giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,82 [khoảng tin cậy 95% (0,67, 1,0)] ở nhóm ITT. Ở những bệnh nhân đã được điều trị một liệu pháp trước đó, PFS trung vị là 18,7 tháng trong phác đồ ixazomib và 17,6 tháng trong phác đồ giả dược (tỉ số nguy cơ = 0,99). Ở những bệnh nhân đã được điều trị 2 hoặc 3 liệu pháp trước đó, PFS trung vị là 22,0 tháng trong phác đồ ixazomib và 13,0 tháng trong phác đồ giả dược (tỉ số nguy cơ = 0,62).
Trong phân tích cuối cùng về thời gian sống toàn bộ (overall survival – OS) tại thời gian theo dõi trung vị 85 tháng, OS trung vị trong nhóm ITT là 53,6 tháng trong phác đồ ixazomib và 51,6 tháng trong phác đồ giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,94 [khoảng tin cậy 95%: 0,78; 1,13; p = 0,495]. Ở những bệnh nhân đã được điều trị một liệu pháp trước đó, OS trung vị là 54,3 tháng trong phác đồ ixazomib và 58,3 tháng trong phác đồ giả dược (tỷ số nguy cơ = 1,02 [khoảng tin cậy 95%: 0,80; 1,29]. Ở những bệnh nhân đã được điều trị 2 hoặc 3 liệu pháp trước đó, OS trung vị là 53,0 tháng trong phác đồ ixazomib và 43,0 tháng trong phác đồ giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,85 [khoảng tin cậy 95%: 0,64; 1,11].
Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược đã được tiến hành ở Trung Quốc (N=115) với một thiết kế nghiên cứu tương tự và các tiêu chuẩn đủ điều kiện chọn vào nghiên cứu. Nhiều bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã bị bệnh tiến triển nặng với giai đoạn III (69%) theo Durie-Salmon lúc chẩn đoán ban đầu và tiền sử điều trị đã dùng ít nhất 2 liệu pháp trước đó (60%) và kháng trị với thalidomide (63%). Ở phân tích ban đầu (thời gian theo dõi trung vị 8 tháng và trung vị 6 chu kỳ), thời gian sống còn không có bệnh tiến triển xấu đi trung vị là 6,7 tháng trong phác đồ NINLARO so với 4 tháng trong phác đồ giả dược (giá trị p = 0,035, tỷ số nguy cơ = 0,60). Tại phân tích cuối cùng về thời gian sống còn toàn bộ, thời gian theo dõi trung vị 19,8 tháng, thời gian sống còn toàn bộ đã được cải thiện đối với những bệnh nhân được điều trị trong phác đồ ixazomib so với giả dược [giá trị p = 0,0014, tỷ số nguy cơ = 0,42, khoảng tin cậy 95%: 0,242, 0,726].
Vì đa u tủy là một bệnh không đồng nhất nên lợi ích có thể khác nhau giữa các phân nhóm trong nghiên cứu pha 3 (C16010) (xem Hình 2).
- xem Hình 2



Trong nghiên cứu pha 3 (C16010), 10 bệnh nhân (5 trong mỗi phác đồ điều trị) đã bị suy thận nặng lúc ban đầu. Trong số 5 bệnh nhân trong phác đồ NINLARO, một bệnh nhân có đáp ứng một phần được xác định và 3 bệnh nhân có bệnh ổn định được xác định (tuy nhiên 2 bệnh nhân có đáp ứng một phần không xác định và 1 bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt không xác định). Trong số 5 bệnh nhân ở phác đồ giả dược, 2 bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt được xác định.
Chất lượng cuộc sống như được đánh giá bởi điểm số sức khỏe tổng thể (theo Bảng câu hỏi đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư theo Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaires - EORTC QLQ-C30 và MY-20) được duy trì trong khi điều trị và tương tự ở cả hai phác đồ điều trị trong nghiên cứu pha 3 (C16010).
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu đã bỏ nghĩa vụ đệ trình kết quả nghiên cứu với NINLARO ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân trẻ em bị đa u tủy (xem phần Liều lượng và cách dùng để biết thông tin về sử dụng ở trẻ em).
Các đặc tính dược động học
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống, nồng độ đỉnh của ixazomib trong huyết tương đạt được vào khoảng một giờ sau khi dùng. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống trung bình là 58%. AUC của ixazomib tăng theo cách tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều từ 0,2-10,6 mg.
Dùng với một bữa ăn nhiều chất béo làm giảm AUC của ixazomib 28% so với dùng sau khi nhịn ăn qua đêm (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Phân bố
Ixazomib gắn kết 99% với protein huyết tương và phân bố vào hồng cầu với tỷ lệ AUC máu/huyết tương là 10. Thể tích phân bố ổn định là 543 lít.
Biến đổi sinh học
Sau khi uống liều có đánh dấu phóng xạ, 70% của chất liên quan đến tổng lượng thuốc trong huyết tương được chiếm bởi ixazomib. Sự chuyển hóa bởi nhiều enzym CYP và các protein không CYP được dự kiến là cơ chế thải trừ chính của ixazomib. Ở các nồng độ ixazomib có ý nghĩa lâm sàng, các nghiên cứu in vitro sử dụng các isozym cytochrome P450 biểu hiện cDNA của người cho thấy không có isozym CYP đặc hiệu nào góp phần chủ yếu vào sự chuyển hóa ixazomib và các protein không CYP góp phần vào chuyển hóa tổng thể. Ở nồng độ vượt quá nồng độ được quan sát trên lâm sàng, ixazomib được chuyển hóa qua nhiều isoform CYP với sự góp phần tương đối được ước tính của 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) và 2C9 (< 1%).
Thải trừ
Ixazomib có dữ liệu phân bố đa số mũ. Dựa trên phân tích dược động học (PK) quần thể, độ thanh thải toàn thân (CL) khoảng 1,86 lít/giờ với sự biến thiên giữa các cá nhân là 44%. Thời gian bán hủy pha cuối (t_1/2) của ixazomib là 9,5 ngày. Sự tích lũy về AUC gấp khoảng 2 lần đã được quan sát thấy với liều uống hàng tuần vào ngày thứ 15.
Bài tiết
Sau khi dùng một liều uống duy nhất ¹⁴C-ixazomib cho 5 bệnh nhân bị ung thư tiến triển, 62% lượng thuốc có đánh dấu phóng xạ đã được bài tiết trong nước tiểu và 22% trong phân. Ixazomib dạng không đổi chiếm < 3,5% liều dùng được thu hồi trong nước tiểu.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy gan
Dược động học của ixazomib tương tự nhau ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường và bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và AST > ULN hoặc bilirubin toàn phần > 1-1,5 lần ULN và bất kỳ AST nào) dựa trên kết quả phân tích dược động học quần thể.
Dược động học của ixazomib đã được định rõ đặc điểm ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường ở liều 4 mg (N=12), suy gan trung bình ở liều 2,3 mg (bilirubin toàn phần > 1,5-3 lần ULN, N=13) hoặc suy gan nặng ở liều 1,5 mg (bilirubin toàn phần > 3 lần ULN, N=18). AUC chuẩn của liều thuốc không gắn kết cao hơn 27% ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy thận
Dược động học của ixazomib tương tự nhau ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin ≥ 30 mL/phút) dựa trên kết quả phân tích dược động học quần thể.
Dược động học của ixazomib đã được định rõ đặc điểm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 90 mL/phút, N=18), suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút, N=14) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân (N=6). AUC của thuốc không gắn kết cao hơn 38% ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ ixazomib đo trước và sau khi thẩm phân trong suốt buổi thẩm phân máu là tương tự, cho thấy ixazomib không thể thẩm phân được (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Tuổi, giới tính, chủng tộc
Không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về tuổi (23-91 tuổi), giới tính, diện tích bề mặt cơ thể (1,2-2,7 m²) hoặc chủng tộc về độ thanh thải của ixazomib dựa trên kết quả phân tích dược động học quần thể. AUC trung bình cao hơn 35% ở các bệnh nhân người châu Á; tuy nhiên, có sự chồng chéo về AUC của ixazomib ở bệnh nhân người da trắng và người châu Á.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Tính gây đột biến
Ixazomib không gây đột biến trong xét nghiệm về đột biến ngược của vi khuẩn (thử nghiệm Ames) hoặc gây gãy nhiễm sắc thể trong xét nghiệm nhân nhỏ ở tủy xương trên chuột nhắt. Ixazomib đã có kết quả dương tính trong thử nghiệm gây gãy nhiễm sắc thể in vitro trong các tế bào lympho máu ngoại vi của người. Tuy nhiên, ixazomib âm tính trong một thử nghiệm Comet in vivo ở chuột nhắt, trong đó phần trăm DNA phần đuôi được đánh giá ở dạ dày và gan. Do đó, sức mạnh của bằng chứng chỉ ra rằng NINLARO không được xem là có nguy cơ độc tính gen.
Phát triển cơ quan sinh sản và phôi thai
Ixazomib đã gây độc cho phôi-thai ở chuột cống và thỏ mang thai chỉ ở liều độc với động vật mẹ và ở nồng độ hơi cao hơn so với nồng độ được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng liều khuyến cáo. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản, sự phát triển phôi giai đoạn sớm và độc tính trước và sau sinh không được thực hiện với ixazomib, nhưng đánh giá các mô sinh sản đã được tiến hành trong các nghiên cứu độc tính chung. Không có ảnh hưởng nào do điều trị bằng ixazomib đến các cơ quan sinh sản đực hoặc cái trong các nghiên cứu với thời gian lên đến 6 tháng ở chuột cống và lên đến 9 tháng ở chó.
Độc chất học và/hoặc dược lý học trên động vật
Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại nhiều chu kỳ trên chuột cống và chó, các cơ quan đích chính bao gồm đường tiêu hóa, mô lympho và hệ thần kinh. Trong nghiên cứu 9 tháng (10 chu kỳ) ở chó được cho dùng đường uống với lịch dùng thuốc mô phỏng phác đồ điều trị trên lâm sàng (chu kỳ 28 ngày), các ảnh hưởng vi thể đến tế bào thần kinh nhìn chung chỉ tối thiểu về bản chất và chỉ được quan sát thấy ở liều 0,2 mg/kg (4 mg/m²). Đa số các phát hiện ở cơ quan đích đã cho thấy sự hồi phục một phần hoặc hoàn toàn sau khi ngừng điều trị, ngoại trừ những phát hiện về tế bào thần kinh ở hạch rễ sau vùng thắt lưng và cột sống lưng.
Một nghiên cứu về phân bố ở mô chuột cống sau khi dùng đường uống đã phát hiện não và tủy sống là những mô có mức thấp nhất, cho thấy sự xâm nhập của ixazomib qua hàng rào máu-não dường như bị giới hạn. Tuy nhiên, chưa rõ ý nghĩa đối với người.
Các nghiên cứu phi lâm sàng về dược lý an toàn cả in vitro (trên các kênh hERG) và in vivo (trên chó được đo từ xa sau khi dùng liều đơn đường uống) đã cho thấy không có ảnh hưởng nào của ixazomib đến các chức năng tim mạch hoặc hô hấp ở AUC cao gấp 8 lần so với giá trị lâm sàng.