Hocasol

Thành phần tá dược: Manitol, cellulose vi tinh thể, HPC, natri croscarmellose, silic dioxyd keo khan, magnesi stearat, PVA, PEG 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt vàng.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim. Viên nén hình caplet, bao phim màu vàng, hai mặt lồi, một mặt có khắc vạch ngang.

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus tác dụng toàn thân, kháng virus trực tiếp.
Mã ATC: J05AP08.
Cơ chế tác dụng
Sofosbuvir là chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA HCV NS5B, cần thiết cho sự sao chép của virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotid trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để tạo thành dẫn chất chất triphosphat (GS-461203) tương tự uridin có hoạt tính dược lý, có thể được kết hợp vào RNA của HCV bằng NS5B polymerase và đóng vai trò là một thành phần ngắt chuỗi. Trong xét nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của tái tổ hợp NS5B từ HCV kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a với nồng độ ức chế 50% (IC₅₀) dao động từ 0,7-2,6 μM. GS-461203 (chất chuyển hóa hoạt động) không là chất ức chế DNA polymerase của người và không ức chế RNA polymerase của ty thể.
Hoạt tính kháng virus
Trong xét nghiệm sao chép virus, nồng độ có hiệu quả (EC₅₀) của sofosbuvir với các đơn vị sao chép chiều dài đầy đủ từ kiểu gen 1a, 1b, 2a, 3a và 4a lần lượt là 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 và 0,04 µM hoặc đơn vị sao chép khảm mã hóa các chuỗi NS5B từ kiểu gen 2a, 5a, 6a là 0,014 – 0,015 µM. Giá trị trung bình ± SD EC₅₀ của sofosbuvir với đơn vị sao chép khảm mã hóa các chuỗi NS5B từ các phân lập lâm sàng kiểu gen 1a (n = 67) 0,068 ± 0,024 μM; kiểu gen 1b (n = 29) 0,11 ± 0,029 μM; kiểu gen 2 (n = 15) 0,035 ± 0,018 μM và kiểu gen 3a (n = 106) 0,085 ± 0,034 µM. Trong các thử nghiệm này, hoạt tính kháng virus in vitro của sofosbuvir với các kiểu gen ít phổ biến 4, 5 và 6 tương tự các kiểu gen 1, 2 và 3.
Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không làm ảnh hưởng tới hoạt tính kháng HCV của sofosbuvir.
Cơ chế đề kháng
Trong nuôi cấy tế bào
Các đơn vị sao chép HCV giảm nhạy cảm với sofosbuvir đã được chọn nuôi cấy tế bào với nhiều kiểu gen 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a. Sự giảm nhạy cảm với sofosbuvir liên quan đến đột biến thay thế NS5B bởi S282T. Đột biến thay thế vị trí S282T trong các bản sao của 8 kiểu gen làm giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir 2-18 lần, giảm khả năng sao chép của virus 89-99% so với các loài virus hoang dại. Trong các xét nghiệm sinh hóa, NS5B polymerase tái tổ hợp từ các kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a biểu hiện đột biến thay thế S282T cho thấy giảm tính nhạy cảm với GS-461203 so với các loại hoang dã tương ứng.
Trong nghiên cứu lâm sàng ở người lớn
Trong phân tích tổng hợp 991 bệnh nhân sử dụng sofosbuvir trong nghiên cứu giai đoạn 3, 226 bệnh nhân có đủ điều kiện để phân tích kháng thuốc do thất bại virus học hoặc dừng thuốc sớm và có HCV RNA > 1000 IU/mL. Phân tích chuỗi NS5B ban đầu ở 225 trong 226 bệnh nhân, với dữ liệu phân tích nhiều lần (giới hạn định lượng 1%) ở 221 bệnh nhân. Sự kháng thuốc liên quan đến thay thế NS5B không được phát hiện ở bất cứ bệnh nhân nào. Đột biến thay thế S282T trong NS5B được phát hiện trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 sử dụng đơn độc sofosbuvir. Bệnh nhân ban đầu có < 1% HCV S282T, sau 4 tuần điều trị tăng lên > 99%, dẫn đến thay đổi EC50 của sofosbuvir 13,5 lần và giảm khả năng sao chép của virus. Sự thay thế S282T trở lại kiểu hoang dã trong 8 tuần tiếp theo và không còn được phát hiện sau 12 tuần sau điều trị.
Hai đột biến thay thế NS5B, L159F và V321A được phát hiện ở các bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3 tái phát sau điều trị trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3. Không có sự thay đổi giữa các kiểu hình trong tính nhạy cảm với sofosbuvir hoặc ribavirin của các chủng phân lập với những thay thế này đã được phát hiện. Ngoài ra, sự thay thế S282R và L320F đã được phát hiện khi điều trị ở đối tượng trước ghép gan với đáp ứng điều trị một phần. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết.
Ảnh hưởng của tính đa hình ban đầu của HCV đến kết quả điều trị
Người lớn
Phân tích chuỗi NS5B ban đầu ở 1.292 bệnh nhân trong nghiên cứu giai đoạn 3 không phát hiện S282T thay thế ở bất kỳ bệnh nhân nào. Trong một phân tích đánh giá ảnh hưởng của đa hình ban đầu đến kết quả điều trị, không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê nào giữa sự hiện diện của bất kỳ biến thể HCV NS5B nào ở thời điểm ban đầu và kết quả điều trị.
Trẻ em
Sự hiện diện của NS5B RAV không ảnh hưởng đến kết quả điều trị, tất cả bệnh nhân được phát hiện có RAVs ức chế NS5B nucleosid đều đạt SVR sau khi điều trị bằng sofosbuvir.
Đề kháng chéo
Các đơn vị sao chép biểu hiện sự kháng thuốc sofosbuvir liên quan đến đột biến thay thế S282T nhạy cảm với các thuốc kháng HCV khác. Sofosbuvir duy trì hoạt động chống lại đột biến thay thế NS5B bởi L159F và L320F liên quan đến khả năng đề kháng các chất ức chế nucleosid khác. Sofosbuvir có tác dụng chống lại sự thay thế liên quan đến đề kháng các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp khác như thuốc ức chế không nucleosid NS5B, thuốc ức chế NS3 protease và thuốc ức chế NS5A.

Sofosbuvir là tiền chất nucleotid được chuyển hóa rộng rãi. Chất chuyển hóa hoạt động hình thành trong tế bào gan, không xuất hiện trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính là GS-331007 (> 90%) không có hoạt tính. Chất chuyển hóa không có hoạt tính được hình thành tuần tự và song song với chất chuyển hóa có hoạt tính.
Hấp thu
Dược động học của sofosbuvir và chất chuyển hóa chính GS-331007 được nghiên cứu ở người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân viêm gan C mãn tính. Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 0,5-2 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của chất chuyển hóa GS-331007 đạt được sau 2-4 giờ. Dựa trên dữ liệu dược động học thu được ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 đến 6 (n = 986), AUC của sofosbuvir và GS-331007 lần lượt là 1.010 ng.h/mL và 7.200 ng.h/mL. Ở người khỏe mạnh (n = 284), AUC của sofosbuvir và GS-331007 lần lượt là cao hơn 57% và thấp hơn 39% so với bệnh nhân nhiễm HCV.
Ảnh hưởng của thức ăn
Khi uống liều duy nhất sofosbuvir với bữa ăn giàu chất béo, tỷ lệ sofosbuvir được hấp thu giảm. Mức độ hấp thu của sofosbuvir tăng khoảng 1,8 lần, ít ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh. Phơi nhiễm với GS-331007 không bị thay đổi khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo.
Phân bố
Sofosbuvir không là cơ chất của protein vận chuyển ở gan, polypeptid vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 hoặc 1B3, polypeptid vận chuyển cation hữu cơ (OCT) 1. Khi bài tiết qua ống thận, GS-331007 không phải là cơ chất của protein vận chuyển ở thận như chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT) 1 hoặc 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP hoặc MATE1. Sofosbuvir và GS-331007 không ức chế vận chuyển thuốc qua P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1. GS-331007 không ức chế OAT1, OCT2, MATE1.
Sofosbuvir gắn với protein huyết tương khoảng 85% (dữ liệu ex vivo) và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng 1-20 µg/mL. GS-331007 liên kết ít với protein huyết tương. Ở người khỏe mạnh, sau khi uống liều duy nhất 400 mg sofosbuvir gắn ¹⁴C, tỷ lệ ¹⁴C trong máu khoảng 0,7.
Chuyển hóa
Sofosbuvir chuyển hóa qua gan thành dạng dẫn xuất triphosphat nucleosid có hoạt tính dược lý là GS-461203. Con đường hoạt hóa chuyển hóa liên quan tới quá trình thủy phân nối tiếp nhau của phần carboxyl ester xúc tác bởi cathepsin A (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1), phân cắt phosphoramid bởi protein 1 liên kết nucleotid có bộ 3 acid amin histidin (HINT1), sau đó phosphoryl hóa bằng con đường sinh tổng hợp nucleotid pyrimidin. Kết quả của quá trình dephosphoryl hóa tạo thành chất chuyển hóa nucleosid GS-331007, chất này không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và không có hoạt tính kháng HCV in vitro. Sofosbuvir và GS-331007 không là cơ chất hay chất ức chế enzym UGT1A1 hoặc CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.
Sau khi uống liều duy nhất 400 mg sofosbuvir có gắn ¹⁴C, sofosbuvir và GS-331007 chiếm khoảng 4% và > 90% các chất liên quan đến thuốc (tổng AUC được điều chỉnh theo trọng lượng phân tử của sofosbuvir và các chất chuyển hóa của nó).
Thải trừ
Sau khi uống liều duy nhất 400 mg sofosbuvir có gắn ¹⁴C, tổng lượng thu hồi xấp xỉ 92% bao gồm lần lượt 80%, 14%, 2,5% trong nước tiểu, trong phân và hơi thở. Phần lớn liều sofosbuvir thu hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%), khoảng 3,5% được thu hồi dưới dạng sofosbuvir. Dữ liệu này cho thấy thanh thải qua thận là đường đào thải chính của GS-331007. Thời gian bán thải trung bình của sofosbuvir và GS-331007 lần lượt là 0,4 giờ và 27 giờ.
Tính tuyến tính
Tính tuyến tính theo liều của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007 được nghiên cứu trên đối tượng khỏe mạnh. AUC của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007 tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều 200-400 mg.
Giới tính và chủng tộc
Không có sự khác biệt về dược động học liên quan đến lâm sàng do giới tính hoặc chủng tộc đã được xác định đối với sofosbuvir và GS-331007.
Người cao tuổi
Dữ liệu phân tích dược động học ở bệnh nhân nhiễm HCV trong khoảng 19-75 tuổi cho thấy không có mối liên quan có ý nghĩa lâm sàng giữa tuổi và phơi nhiễm sofosbuvir và GS-331007. Nghiên cứu lâm sàng sử dụng sofosbuvir ở 65 bệnh nhân 65 tuổi trở lên, tỷ lệ đáp ứng tương tự với bệnh nhân trẻ.
Suy thận
Ảnh hưởng của suy thận đến phơi nhiễm sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007 so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường được tóm tắt trong bảng sau:
- xem Bảng 1.



Dược động học của sofosbuvir được nghiên cứu ở bệnh nhân âm tính với HCV suy thận nhẹ (50 ≤ eGRF < 80 mL/phút/1,73 m²), trung bình (30 ≤ eGRF < 50 mL/phút/1,73 m²), nặng (eGRF < 30 mL/phút/1,73 m²) và bệnh nhân ESRD yêu cầu thẩm tách máu sử dụng liều duy nhất 400 mg, so sánh với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (eGRF > 80 mL/phút/1,73 m²). Thẩm tách máu có thể loại bỏ tốt (khoảng 53%) chất chuyển hóa GS-331007. Sau 4 giờ thẩm tách máu, khoảng 18% liều dùng được thải trừ.
Ở bệnh nhân suy thận nặng nhiễm HCV sử dụng sofosbuvir 200 mg với ribavirin (n = 10) hoặc sofosbuvir 400 mg với ribavirin (n = 10) trong 24 tuần hoặc ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) trong 12 tuần, dược động học của sofosbuvir và GS-331007 tương tự với bệnh nhân suy thận nặng âm tính với HCV.
Dược động học của sofosbuvir và GS-331007 được nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm HCV suy thận giai đoạn cuối yêu cầu thẩm tách máu sử dụng ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) trong 8, 12, 24 tuần hoặc sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) trong 12 tuần, so sánh với bệnh nhân không suy thận trong nghiên cứu giai đoạn 2/3.
Suy gan
Dược động học của sofosbuvir được nghiên cứu trong 7 ngày ở bệnh nhân nhiễm HCV suy gan trung bình hoặc nặng (CPT nhóm B và C). So với bệnh nhân có chức năng gan bình thường, AUC của sofosbuvir cao hơn tương ứng 126%, 143% ở bệnh nhân suy gan trung bình và suy gan nặng, trong khi AUC của GS-331007 cao hơn tương ứng 18%, 9%. Phân tích dược động học ở bệnh nhân nhiễm HCV chỉ ra rằng xơ gan không ảnh hưởng đến phơi nhiễm sofosbuvir và GS-331007 trên lâm sàng. Không cần chỉnh liều sofosbuvir ở bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình và nặng.  
Trẻ em
Phơi nhiễm sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007 ở trẻ em ≥ 3 tuổi tương tự như người lớn từ nghiên cứu giai đoạn 2/3 sử dụng sofosbuvir. Dược động học của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007 chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 3 tuổi.
Mối quan hệ dược động/dược lực
Hiệu quả đáp ứng virus nhanh chóng đã được chứng minh là có tương quan với phơi nhiễm sofosbuvir cũng như GS-331007. Tuy nhiên, cả hai chất này đều không được chứng minh là một dấu hiệu thay thế cho hiệu quả (SVR12) ở liều điều trị 400 mg.

HOCASOL được chỉ định phối hợp với các thuốc khác để điều trị viêm gan C mãn tính ở người lớn và trẻ em ≥ 3 tuổi.

Liều dùng
Việc chỉ định thuốc nên được thực hiện bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị viêm gan C mãn tính.
Liều khuyến cáo ở người lớn là 1 viên/ngày, uống cùng bữa ăn.
Liều khuyến cáo cho trẻ em ≥ 3 tuổi dựa trên cân nặng (xem bảng liều khuyến cáo cho trẻ em ≥ 3 tuổi), uống cùng với thức ăn.
HOCASOL nên được sử dụng đồng thời với các thuốc khác. Không khuyến cáo sử dụng đơn độc HOCASOL. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm của các thuốc dùng đồng thời. Các thuốc dùng đồng thời và thời gian điều trị được khuyến cáo trong bảng sau:
- xem Bảng 2.



Người lớn: Liều của ribavirin khi sử dụng đồng thời với sofosbuvir dựa trên cân nặng (< 75 kg: 1.000 mg, ≥ 75 kg: 1.200 mg), dùng đường uống, chia 2 lần/ngày cùng với thức ăn.
- xem Bảng 3 & 4.






Hiệu chỉnh liều ở người lớn
Không khuyến cáo giảm liều HOCASOL.
Nếu sử dụng đồng thời sofosbuvir và peginterferon alfa và bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng liên quan đến thuốc, giảm liều peginterferon alfa hoặc ngưng dùng thuốc. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm peginterferon alfa để có thêm thông tin việc giảm liều và/hoặc ngưng dùng thuốc.
Nếu bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng liên quan đến ribavirin, chỉnh liều ribavirin hoặc ngưng dùng thuốc nếu phù hợp cho đến khi các tác dụng không mong muốn giảm hoặc hết. Hướng dẫn chỉnh liều và ngưng điều trị dựa vào nồng độ hemoglobin và tình trạng tim mạch của bệnh nhân.
- xem Bảng 5.



Khi đã ngưng điều trị bằng ribavirin do bất thường trong xét nghiệm hoặc triệu chứng lâm sàng, có thể tái điều trị với liều 600 mg/ngày và tăng lên 800 mg/ngày. Không tăng liều lên liều ban đầu (1.000-1.200 mg/ngày).
Hiệu chỉnh liều ở trẻ em ≥ 3 tuổi
Không khuyến cáo giảm liều HOCASOL.
Nếu bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng liên quan đến ribavirin, chỉnh liều ribavirin hoặc ngưng dùng thuốc nếu phù hợp cho đến khi các tác dụng không mong muốn giảm hoặc hết. Tham khảo hướng dẫn về việc giảm liều hoặc ngưng điều trị bằng ribavirin.
Ngưng điều trị
Nếu ngưng sử dụng các thuốc phối hợp với HOCASOL, ngưng sử dụng HOCASOL.
Liều dùng trên một số đối tượng lâm sàng đặc biệt
Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều ở người cao tuổi.
Suy thận: Không cần chỉnh liều HOCASOL ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Giới hạn dữ liệu về tính an toàn ở bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ lọc cầu thận < 30 mL/phút/1,73 m²) và bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) yêu cầu thẩm tách máu. Có thể sử dụng HOCASOL ở những bệnh nhân này mà không cần chỉnh liều khi không có liệu pháp điều trị nào khác.
Bệnh nhân suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình và nặng (Child-Pugh-Turcotte nhóm A, B, C). Tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập ở bệnh nhân xơ gan mất bù.
Bệnh nhân chờ ghép gan: Thời gian điều trị với HOCASOL ở bệnh chờ ghép gan nên được chỉ định dựa trên cân nhắc hiệu quả và nguy cơ trên từng bệnh nhân.
Bệnh nhân đã ghép gan: Sử dụng HOCASOL đồng thời với ribavirin trong khoảng 24 tuần ở bệnh nhân đã ghép gan. Liều khởi đầu khuyến cáo của ribavirin là 400 mg/ngày, chia 2 lần cùng với thức ăn. Nếu dung nạp tốt, liều duy trì có thể tăng lên 1.000-1.200 mg/ngày (1.000 mg cho bệnh nhân < 75 kg, 1.200 mg cho bệnh nhân ≥ 75 kg). Nếu liều khởi đầu dung nạp kém, giảm liều dựa vào nồng độ hemoglobin.
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của HOCASOL ở trẻ em dưới 3 tuổi chưa được thiết lập.
Cách dùng
Dùng đường uống cùng với thức ăn, nuốt nguyên viên, không nhai hoặc nghiền nát viên thuốc do dược chất có vị đắng.
Nếu bệnh nhân quên dùng thuốc trong vòng 18 giờ, uống ngay khi nhớ ra và uống liều tiếp theo như thường lệ. Nếu thời điểm nhớ ra quá 18 giờ so với thời điểm uống liều đã quên, bỏ qua liều đã quên đó và tiếp tục uống liều tiếp theo như thường lệ. Không uống liều gấp đôi để bù cho liều đã quên. Nếu bệnh nhân bị nôn trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc, hãy uống tiếp 1 viên khác, nếu bệnh nhân nôn sau hơn 2 giờ, không cần uống liều khác.
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Quá mẫn với sofosbuvir hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Dùng đồng thời với các thuốc là chất gây cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) mạnh (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, thảo dược St. John’s wort) làm giảm đáng kể nồng độ sofosbuvir trong huyết tương và có thể dẫn đến mất hiệu quả của HOCASOL.

Không khuyến cáo điều trị đơn độc với sofosbuvir, nên sử dụng phối hợp với các thuốc khác để điều trị viêm gan C. Nếu ngưng sử dụng thuốc dùng đồng thời với sofosbuvir, nên ngưng sử dụng sofosbuvir. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc sử dụng đồng thời trước khi bắt đầu điều trị với sofosbuvir.
Chậm nhịp tim và block tim
Các trường hợp chậm nhịp tim và block tim nghiêm trọng đe dọa tính mạng đã được quan sát khi sử dụng phác đồ chứa sofosbuvir đồng thời với amiodaron. Chậm nhịp tim thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài ngày, tuy nhiên các trường hợp có thời gian khởi phát lâu hơn lên đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị HCV đã được quan sát thấy.
Chỉ sử dụng amiodaron đồng thời với sofosbuvir khi các thuốc chống loạn nhịp khác không dung nạp hoặc chống chỉ định.
Cân nhắc chỉ sử dụng đồng thời với amiodaron khi thật cần thiết và cần theo dõi chặt chẽ trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu sử dụng sofosbuvir trong điều kiện lâm sàng thích hợp và sau đó bệnh nhân tự theo dõi nhịp tim hàng ngày trong ít nhất 2 tuần đầu điều trị.
Amiodaron có thời gian bán thải kéo dài, theo dõi thích hợp ở bệnh nhân ngưng sử dụng amiodaron một vài tháng trước khi bắt đầu với HOCASOL.
Bệnh nhân sử dụng đồng thời HOCASOL với amiodaron hoặc sử dụng amiodaron gần đây nên được khuyến cáo các triệu chứng chậm nhịp tim và block tim, khuyến cáo bệnh nhân nên tìm kiếm sự trợ giúp y tế khi có các triệu chứng chậm nhịp tim.
Đồng nhiễm viêm gan B và viêm gan C
Các trường hợp tái nhiễm virus viêm gan B, một vài trường hợp gây tử vong đã được báo cáo trong hoặc sau khi sử dụng các thuốc kháng virus trực tiếp. Sàng lọc HBV nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV có nguy cơ tái nhiễm HBV, do đó cần được theo dõi và điều trị theo hướng dẫn trên lâm sàng hiện hành.
Bệnh nhân có tiền sử điều trị nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5, 6
Sofosbuvir không được nghiên cứu giai đoạn 3 ở bệnh nhân có tiền sử điều trị nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5, 6. Thời gian điều trị tối ưu ở nhóm bệnh nhân này chưa được thiết lập.
Cần cân nhắc khi điều trị cho những bệnh nhân này và khả năng kéo dài thời gian điều trị bằng sofosbuvir, peginterferon alfa và ribavirin quá 12 tuần và tối đa 24 tuần, đặc biệt đối với nhóm có một hoặc nhiều yếu tố tiền sử liên quan đến giảm tỷ lệ đáp ứng với các liệu pháp interferon (xơ hóa/xơ gan tiến triển, nồng độ virus cao, người da đen, kiểu gen IL28B không CC).
Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5, 6
Dữ liệu lâm sàng sử dụng sofosbuvir ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5, 6 rất hạn chế.
Phác đồ không dùng interferon ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5, 6
Phác đồ không có interferon cho bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6 với sofosbuvir chưa được nghiên cứu trong các nghiên cứu giai đoạn 3. Phác đồ và thời gian điều trị tối ưu chưa được thiết lập. Phác đồ như vậy chỉ nên được sử dụng cho những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đủ điều kiện điều trị bằng interferon và đang cần điều trị khẩn cấp.
Dùng đồng thời với thuốc kháng virus HCV tác dụng trực tiếp
Sử dụng đồng thời sofosbuvir và thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp chỉ được khuyến cáo khi lợi ích thu được lớn hơn nguy cơ có thể gặp phải dựa trên dữ liệu hiện có. Không có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời sofosbuvir và telaprevir hoặc boceprevir. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc này.
Phụ nữ có thai và sử dụng đồng thời với ribavirin
Khi sử dụng đồng thời sofosbuvir với ribavirin hoặc peginterferon alfa/ribavirin, phụ nữ có khả năng mang thai hoặc bạn tình của họ phải sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và một khoảng thời gian sau khi điều trị theo khuyến cáo của ribavirin. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm ribavirin để có thêm thông tin.
Sử dụng đồng thời với thuốc cảm ứng P-gp trung bình
Các thuốc cảm ứng P-gp trung bình (modafinil, oxcarbazepin, rifapentin) có thể làm giảm nồng độ sofosbuvir trong huyết tương dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời sofosbuvir với các thuốc này.
Sử dụng thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường
Bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát nồng độ glucose máu. Sử dụng thuốc kháng virus HCV trực tiếp ở bệnh nhân đái tháo đường có thể dẫn đến hạ đường huyết có triệu chứng. Kiểm soát chặt chẽ nồng độ glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus trực tiếp, đặc biệt trong 3 tháng đầu, chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường nếu cần. Thông báo cho bác sĩ điều trị đái tháo đường khi bắt đầu sử dụng sofosbuvir.
Bệnh nhân suy thận
Giới hạn dữ liệu về tính an toàn của sofosbuvir ở bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m²) và bệnh nhân thẩm tách máu. Có thể sử dụng HOCASOL ở những bệnh nhân này mà không cần chỉnh liều khi không có liệu pháp điều trị nào khác. Khi sử dụng đồng thời sofosbuvir với ribavirin hoặc peginterferon alfa/ribavirin, tham khảo hướng dẫn sử dụng ribavirin cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 mL/phút.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Sofosbuvir ảnh hưởng ở mức trung bình lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được thông báo mệt mỏi, rối loạn chú ý, chóng mặt và mờ mắt đã được báo cáo trong quá trình điều trị với sofosbuvir kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Khi sử dụng sofosbuvir đồng thời với ribavirin hoặc peginterferon alfa/ribavirin, bệnh nhân nữ có khả năng mang thai hoặc bạn tình nữ của bệnh nhân nam cần sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả. Tác dụng gây quái thai và/hoặc độc phôi thai đáng kể đã được chứng minh ở tất cả các loài động vật tiếp xúc với ribavirin. Phụ nữ có khả năng mang thai hoặc bạn tình nam của họ phải sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và trong một thời gian sau khi điều trị kết thúc như khuyến cáo trong hướng dẫn sử dụng ribavirin. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm ribavirin để biết thêm thông tin.
Không có hoặc có ít dữ liệu (dưới 300 phụ nữ có thai) về việc sử dụng sofosbuvir cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính sinh sản. Không có ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi đã được quan sát thấy ở chuột và thỏ ở liều cao nhất được thử nghiệm. Tuy nhiên, vẫn chưa thể ước tính đầy đủ tỷ lệ phơi nhiễm đạt được đối với sofosbuvir ở chuột so với phơi nhiễm ở người với liều lâm sàng được khuyến cáo.
Như một biện pháp phòng ngừa, nên tránh sử dụng sofosbuvir cho phụ nữ có thai. Tuy nhiên, khi sử dụng đồng thời với ribavirin cho phụ nữ có thai, các chống chỉ định cho ribavirin sẽ được áp dụng.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Không biết sofobuvir và chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Dữ liệu dược động học có sẵn ở động vật cho thấy các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh và trẻ em chưa được loại trừ. Do đó không sử dụng sofosbuvir cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác của thuốc
Sofosbuvir là một tiền chất của nucleotid. Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và chuyển hóa bước 1 qua gan và chuyển hóa ở ruột. Tiền dược được thủy phân nội bào nhờ enzym carboxylesterase 1 và sau đó quá trình phosphoryl hóa được xúc tác bởi nucleotid kinase tạo thành chất chuyển hóa hoạt động triphosphat tương tự uridin nucleosid. Chất chuyển hóa không hoạt động (GS-331007) chiếm 90% và được hình thành song song với chất chuyển hóa hoạt động. Phơi nhiễm sofosbuvir chiếm khoảng 4%. Trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, cả sofosbuvir và GS-331007 đều được theo dõi cho mục đích phân tích dược động học.
Sofosbuvir là cơ chất của P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP) trong khi GS-331007 thì không.
Các thuốc cảm ứng P-gp mạnh (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, thảo dược St. John’s wort) làm giảm nồng độ sofosbuvir trong huyết tương dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc này với sofosbuvir. Các thuốc cảm ứng P-gp trung bình (modafinil, oxcarbazepin, rifapentin) làm giảm nồng độ trong huyết tương, giảm hiệu quả điều trị, không khuyến cáo dùng đồng thời với sofosbuvir. Dùng đồng thời sofosbuvir với các thuốc ức chế P-gp và/hoặc BCRP làm tăng nồng độ sofosbuvir trong huyết tương nhưng không làm tăng nồng độ GS-331007, có thể dùng đồng thời với sofosbuvir. Sofosbuvir và GS-331007 không ức chế P-gp và BCRP, không làm tăng phơi nhiễm các thuốc là cơ chất của các enzym này.
Con đường chuyển hóa nội bào của sofosbuvir không bị ảnh hưởng bởi các thuốc dùng đồng thời.
Sử dụng đồng thời với thuốc kháng vitamin K
Chức năng gan có thể thay đổi khi sử dụng sofosbuvir, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ chỉ số INR.
Ảnh hưởng của liệu pháp DAA trên các thuốc chuyển hóa qua gan
Dược động học của các thuốc chuyển hóa qua gan (thuốc ức chế miễn dịch như ức chế calcineurin) có thể bị ảnh hưởng bởi những thay đổi chức năng gan do liệu pháp DAA, liên quan đến thanh thải HCV.
Tương tác khác
Thuốc điều trị rối loạn giấc ngủ
Modafinil: Tương tác chưa được nghiên cứu. Sử dụng đồng thời làm giảm nồng độ sofosbuvir trong huyết tương, làm giảm tác dụng của sofosbuvir. Không khuyến cáo dùng đồng thời.
Thuốc chống loạn nhịp
Amiodaron: Sử dụng đồng thời amiodaron với liệu pháp có chứa sofosbuvir có thẻ dẫn đến triệu chứng chậm nhịp tim nghiêm trọng. Chỉ sử dụng đồng thời khi không có liệu pháp thay thế có sẵn. Theo dõi chặt chẽ nếu dùng đồng thời với sofosbuvir.
Thuốc chống đông
Kháng vitamin K: Tương tác chưa được nghiên cứu. Theo dõi chặt chẽ chỉ số INR được khuyến cáo với tất cả các thuốc kháng vitamin K do thay đổi chức năng gan khi sử dụng sofosbuvir.    
Thuốc chống động kinh
Phenobarbital, phenytoin: Tương tác chưa được nghiên cứu. Sử dụng đồng thời có thể làm giảm nồng độ sofosbuvir, không ảnh hưởng đến chất chuyển hóa GS-331007. Chống chỉ định sử dụng đồng thời với sofosbuvir.
Carbamazepin: Dùng đồng thời làm giảm C_max, AUC của sofosbuvir, không ảnh hưởng đến chất chuyển hóa GS-331007. Chống chỉ định sử dụng đồng thời với carbamazepin.
Oxcarbazepin: Sử dụng đồng thời sofosbuvir với oxcarbazepin dự kiến sẽ làm giảm nồng độ của sofosbuvir, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của sofosbuvir. Không khuyến cáo dùng đồng thời.
Thuốc kháng lao
Rifampicin: Dùng đồng thời sofosbuvir với rifampicin (liều duy nhất 600 mg) làm giảm C_max, AUC của sofosbuvir, không ảnh hưởng đến chất chuyển hóa GS-331007. Chống chỉ định sử dụng đồng thời với rifampicin.
Rifabutin: Không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời với rifabutin.
Rifapentin: Tương tác chưa được nghiên cứu. Sử dụng đồng thời sofosbuvir với rifapentin dự kiến sẽ làm giảm nồng độ của sofosbuvir, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị của sofosbuvir. Không khuyến cáo dùng đồng thời.
Thảo dược bổ sung
St. John's wort: Tương tác chưa được nghiên cứu. Chống chỉ định dùng đồng thời.
Thuốc điều trị viêm gan C: Ức chế protease HCV
Boceprevir (BOP), telaprevir (TPV): Tương tác chưa được nghiên cứu. Không có dữ liệu tương tác thuốc-thuốc khi sử dụng đồng thời sofosbuvir với boceprevir (BOP), telaprevir (TPV).
Thuốc giảm đau gây nghiện
Methadon (liệu pháp điều trị bằng methadon với liều 30-130 mg/ngày): Không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời.
Thuốc ức chế miễn dịch
Ciclosporin (liều duy nhất 600 mg): Dùng đồng thời làm tăng C_max và AUC của sofosbuvir, giảm C_max của chất chuyển hóa GS-331007. Không cần điều chỉnh liều của sofosbuvir hoặc ciclosporin khi bắt đầu điều trị phối hợp. Sau đó, theo dõi chặt chẽ và có thể chỉnh liều của ciclosporin nếu cần.
Tacrolimus (liều duy nhất 5 mg): Sử dụng đồng thời làm giảm C_max của tacrolimus, giảm C_max, tăng AUC của sofosbuvir. Không cần điều chỉnh liều của sofosbuvir hoặc tacrolimus khi bắt đầu điều trị phối hợp. Sau đó, theo dõi chặt chẽ và có thể chỉnh liều của tacrolimus nếu cần.
Thuốc kháng virus HIV: Ức chế enzym phiên mã ngược
Efavirenz (600 mg x 1 lần/ngày): Dùng đồng thời làm giảm C_max của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007. Không cần chỉnh liều khi sử dụng đồng thời.
Emtricitabin (200 mg x 1 lần/ngày): Dùng đồng thời làm giảm C_max của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007. Không cần chỉnh liều khi sử dụng đồng thời.
Tenofovir disoproxil (245 mg x 1 lần/ngày): Dùng đồng thời làm tăng C_max của tenofovir, giảm C_max của sofosbuvir và chất chuyển hóa GS-331007. Không cần chỉnh liều khi sử dụng đồng thời.
Rilpivirin (25 mg x 1 lần/ngày): Dùng đồng thời làm tăng C_max của sofosbuvir. Không cần chỉnh liều khi sử dụng đồng thời.
Thuốc kháng virus HIV: Ức chế protease HIV
Darunavir phối hợp tăng cường với ritonarvir (800/100 mg x 1 lần/ngày): Dùng đồng thời làm tăng C_max và AUC của sofosbuvir. Không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời.
Thuốc kháng virus HIV: Ức chế enzym tích hợp
Raltergravir (400 mg x 2 lần/ngày): Dùng đồng thời làm giảm C_max và AUC của raltergravir. Không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời.
Thuốc tránh thai đường uống
Norgestimat/ethinyl estradiol: Không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Đánh giá các phản ứng bất lợi dựa trên dữ liệu gộp từ 5 nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 (có kiểm soát và không kiểm soát).
Sofosbuvir được sử dụng phối hợp với ribavirin, có hoặc không có peginterferon alfa. Không có các tác dụng không mong muốn đặc trưng cho sofosbuvir. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất ở bệnh nhân sử dụng đồng thời sofosbuvir và ribavirin hoặc sofosbuvir, ribavirin và peginterferon alfa là mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, mất ngủ.
Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).
- xem Bảng 6.



Các trường hợp chậm nhịp tim và block tim nghiêm trọng đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời sofosbuvir với amiodaron và/hoặc các thuốc làm chậm nhịp tim khác.
Rối loạn da: Hội chứng Steven Johnson (không rõ tần suất).
Bệnh nhân đồng nhiễm HCV và HIV
Tính an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở bệnh nhân người lớn đồng nhiễm HIV/HCV tương tự bệnh nhân nhiễm HCV trong nghiên cứu giai đoạn 3.
Bệnh nhân chờ ghép gan
Tính an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở bệnh nhân người lớn nhiễm HCV chờ ghép gan tương tự bệnh nhân nhiễm HCV trong nghiên cứu giai đoạn 3.
Bệnh nhân suy thận
Sofosbuvir kết hợp liều cố định với ledipasvir được dùng trong 12 tuần cho 18 bệnh nhân CHC kiểu gen 1 và suy thận nặng trong một nghiên cứu nhãn mở (nghiên cứu 0154). Tính an toàn của sofosbuvir kết hợp liều cố định với ledipasvir hoặc velpatasvir đã được nghiên cứu ở 154 bệnh nhân ESRD cần thẩm tách máu (nghiên cứu 4062 và nghiên cứu 4063). Trong các nghiên cứu này, phơi nhiễm với chất chuyển hóa của sofosbuvir GS-331007 tăng gấp 20 lần, vượt quá mức quan sát các tác dụng không mong muốn trong các thử nghiệm tiền lâm sàng. Trong lượng dữ liệu giới hạn về tính an toàn của sofosbuvir, tỷ lệ gặp phải các tác dụng không mong muốn và tử vong tăng lên không rõ ràng ở bệnh nhân ESRD.
Bệnh nhân ghép gan
Tính an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở bệnh nhân người lớn đã trải qua ghép gan tương tự các bệnh nhân nhiễm HCV khác trong nghiên cứu giai đoạn 3. Trong nghiên cứu 0126, giảm nồng độ hemoglobin rất thường gặp chiếm 32,5% (13/40 bệnh nhân), nồng độ hemoglobin giảm < 10 g/dL, một số bệnh nhân có thể < 8,5 g/dL. 8 bệnh nhân (20%) đã sử dụng epoetin hoặc các sản phẩm huyết học. 5 bệnh nhân (12,5%) đã ngưng sử dụng thuốc, thay đổi hoặc sử dụng gián đoạn do tác dụng không mong muốn.
Trẻ em
Dữ liệu an toàn và hiệu quả của sofosbuvir ở trẻ em ≥ 3 tuổi dựa trên nghiên cứu giai đoạn 2 trên 106 bệnh nhân sử dụng sofosbuvir và ribavirin trong 12 tuần (kiểu gen 2) và 24 tuần (kiểu gen 3). Các tác dụng không mong muốn xảy ra tương tự người lớn sử dụng phối hợp sofosbuvir và ribavirin. Giảm cảm giác thèm ăn là tác dụng không mong muốn rất thường gặp ở trẻ em 3-< 12 tuổi sử dụng đồng thời sofosbuvir với ribavirin.

Quá liều
Liều cao nhất của sofosbuvir được ghi nhận là liều duy nhất 1.200 mg cho 59 đối tượng khỏe mạnh. Trong nghiên cứu, không có tác dụng không mong muốn nào được quan sát ở mức liều này và các phản ứng bất lợi tương tự về tần suất và mức độ nghiêm trọng ở nhóm điều trị giả dược và sofosbuvir 400 mg. Tác dụng của liều cao hơn chưa rõ.
Cách xử trí khi dùng quá liều
Không có thuốc điều trị đặc hiệu khi quá liều sofosbuvir. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu độc tính của thuốc. Điều trị quá liều bằng các biện pháp hỗ trợ chung, theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Thẩm tách máu có thể loại bỏ hiệu quả (53%) chất chuyển hóa GS-331007. Sau 4 giờ thẩm tách máu, khoảng 18% liều dùng được thải trừ.

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất).

Thuốc kháng virus

J05AP08 - sofosbuvir ; Belongs to the class of antivirals for treatment of HCV infections. Used in the treatment of hepatitis C viral infections.