Hocasol Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus tác dụng toàn thân, kháng virus trực tiếp.
Mã ATC: J05AP08.
Cơ chế tác dụng
Sofosbuvir là chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA HCV NS5B, cần thiết cho sự sao chép của virus. Sofosbuvir là một tiền chất nucleotid trải qua quá trình chuyển hóa nội bào để tạo thành dẫn chất chất triphosphat (GS-461203) tương tự uridin có hoạt tính dược lý, có thể được kết hợp vào RNA của HCV bằng NS5B polymerase và đóng vai trò là một thành phần ngắt chuỗi. Trong xét nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của tái tổ hợp NS5B từ HCV kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a với nồng độ ức chế 50% (IC₅₀) dao động từ 0,7-2,6 μM. GS-461203 (chất chuyển hóa hoạt động) không là chất ức chế DNA polymerase của người và không ức chế RNA polymerase của ty thể.
Hoạt tính kháng virus
Trong xét nghiệm sao chép virus, nồng độ có hiệu quả (EC₅₀) của sofosbuvir với các đơn vị sao chép chiều dài đầy đủ từ kiểu gen 1a, 1b, 2a, 3a và 4a lần lượt là 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 và 0,04 µM hoặc đơn vị sao chép khảm mã hóa các chuỗi NS5B từ kiểu gen 2a, 5a, 6a là 0,014 – 0,015 µM. Giá trị trung bình ± SD EC₅₀ của sofosbuvir với đơn vị sao chép khảm mã hóa các chuỗi NS5B từ các phân lập lâm sàng kiểu gen 1a (n = 67) 0,068 ± 0,024 μM; kiểu gen 1b (n = 29) 0,11 ± 0,029 μM; kiểu gen 2 (n = 15) 0,035 ± 0,018 μM và kiểu gen 3a (n = 106) 0,085 ± 0,034 µM. Trong các thử nghiệm này, hoạt tính kháng virus in vitro của sofosbuvir với các kiểu gen ít phổ biến 4, 5 và 6 tương tự các kiểu gen 1, 2 và 3.
Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không làm ảnh hưởng tới hoạt tính kháng HCV của sofosbuvir.
Cơ chế đề kháng
Trong nuôi cấy tế bào
Các đơn vị sao chép HCV giảm nhạy cảm với sofosbuvir đã được chọn nuôi cấy tế bào với nhiều kiểu gen 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a. Sự giảm nhạy cảm với sofosbuvir liên quan đến đột biến thay thế NS5B bởi S282T. Đột biến thay thế vị trí S282T trong các bản sao của 8 kiểu gen làm giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir 2-18 lần, giảm khả năng sao chép của virus 89-99% so với các loài virus hoang dại. Trong các xét nghiệm sinh hóa, NS5B polymerase tái tổ hợp từ các kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a biểu hiện đột biến thay thế S282T cho thấy giảm tính nhạy cảm với GS-461203 so với các loại hoang dã tương ứng.
Trong nghiên cứu lâm sàng ở người lớn
Trong phân tích tổng hợp 991 bệnh nhân sử dụng sofosbuvir trong nghiên cứu giai đoạn 3, 226 bệnh nhân có đủ điều kiện để phân tích kháng thuốc do thất bại virus học hoặc dừng thuốc sớm và có HCV RNA > 1000 IU/mL. Phân tích chuỗi NS5B ban đầu ở 225 trong 226 bệnh nhân, với dữ liệu phân tích nhiều lần (giới hạn định lượng 1%) ở 221 bệnh nhân. Sự kháng thuốc liên quan đến thay thế NS5B không được phát hiện ở bất cứ bệnh nhân nào. Đột biến thay thế S282T trong NS5B được phát hiện trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 sử dụng đơn độc sofosbuvir. Bệnh nhân ban đầu có < 1% HCV S282T, sau 4 tuần điều trị tăng lên > 99%, dẫn đến thay đổi EC50 của sofosbuvir 13,5 lần và giảm khả năng sao chép của virus. Sự thay thế S282T trở lại kiểu hoang dã trong 8 tuần tiếp theo và không còn được phát hiện sau 12 tuần sau điều trị.
Hai đột biến thay thế NS5B, L159F và V321A được phát hiện ở các bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3 tái phát sau điều trị trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3. Không có sự thay đổi giữa các kiểu hình trong tính nhạy cảm với sofosbuvir hoặc ribavirin của các chủng phân lập với những thay thế này đã được phát hiện. Ngoài ra, sự thay thế S282R và L320F đã được phát hiện khi điều trị ở đối tượng trước ghép gan với đáp ứng điều trị một phần. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết.
Ảnh hưởng của tính đa hình ban đầu của HCV đến kết quả điều trị
Người lớn
Phân tích chuỗi NS5B ban đầu ở 1.292 bệnh nhân trong nghiên cứu giai đoạn 3 không phát hiện S282T thay thế ở bất kỳ bệnh nhân nào. Trong một phân tích đánh giá ảnh hưởng của đa hình ban đầu đến kết quả điều trị, không thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê nào giữa sự hiện diện của bất kỳ biến thể HCV NS5B nào ở thời điểm ban đầu và kết quả điều trị.
Trẻ em
Sự hiện diện của NS5B RAV không ảnh hưởng đến kết quả điều trị, tất cả bệnh nhân được phát hiện có RAVs ức chế NS5B nucleosid đều đạt SVR sau khi điều trị bằng sofosbuvir.
Đề kháng chéo
Các đơn vị sao chép biểu hiện sự kháng thuốc sofosbuvir liên quan đến đột biến thay thế S282T nhạy cảm với các thuốc kháng HCV khác. Sofosbuvir duy trì hoạt động chống lại đột biến thay thế NS5B bởi L159F và L320F liên quan đến khả năng đề kháng các chất ức chế nucleosid khác. Sofosbuvir có tác dụng chống lại sự thay thế liên quan đến đề kháng các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp khác như thuốc ức chế không nucleosid NS5B, thuốc ức chế NS3 protease và thuốc ức chế NS5A.