Vytostad Dược động học

Hấp thu
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược lý phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide).
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới mức độ hấp thu của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10 mg. Giá trị C_max của ezetimibe đã tăng 38% khi tiêu thụ các bữa ăn giàu chất béo.
Simvastatin
Sự hiện diện của β-hydroxy acid trong hệ tuần hoàn sau một liều uống simvastatin được tìm thấy dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh.
Liên quan đến trạng thái đói, nồng độ trong huyết tương của cả chất ức chế HMG-CoA reductase có hoạt tính và tổng các chất ức chế không bị ảnh hưởng khi simvastatin được uống ngay trước bữa ăn ít chất béo theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ.
Phân bố
Ezetimibe
Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide gắn kết nhiều (> 90%) với protein huyết tương người.
Simvastatin
Cả simvastatin và chất chuyển hóa β-hydroxyacid của nó đều gắn kết nhiều (khoảng 95%) với protein huyết tương người. Khi dùng simvastatin có đánh dấu phóng xạ cho chuột cống, dẫn chất phóng xạ của simvastatin đã vượt qua được hàng rào máu não.
Chuyển hóa
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự liên hợp glucuronide và sau đó bài tiết qua mật và thận. Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu ở tất cả các loài nghiên cứu.
Ở người, ezetimibe được chuyển hóa nhanh thành ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide là các thành phần chuyển hóa chính của thuốc được tìm thấy trong huyết tương, lần lượt chiếm khoảng 10-20% và 80-90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronide đều được đào thải khỏi huyết tương với thời gian bán thải khoảng 22 giờ. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian thể hiện nhiều đỉnh, cho thấy có sự tái hấp thu gan-ruột.
Simvastatin
Simvastatin là một lacton nhanh chóng được thủy phân in vivo thành β-hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh enzym HMG-CoA reductase. Sự ức chế enzym HMG-CoA reductase là cơ sở định lượng trong nghiên cứu dược động học của các chất chuyển hóa β-hydroxyacid (chất ức chế có hoạt tính) và sau quá trình thủy phân base, các chất ức chế tiềm ẩn hoạt tính cộng gộp (tổng các chất ức chế) trong huyết tương sau khi dùng simvastatin. Các chất chuyển hóa có hoạt tính chính của simvastatin hiện diện trong huyết tương người là β-hydroxyacid của simvastatin và các dẫn xuất 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl, và 6'-exomethylene.
Thải trừ
Ezetimibe
Sau khi uống ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) ở người, ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Sau 48 giờ, không còn phát hiện hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.
Khoảng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong phân và nước tiểu, tương ứng, trong thời gian thu thập 10 ngày. Ezetimibe là thành phần chính trong phân và chiếm 69% liều dùng, trong khi ezetimibe-glucuronide là thành phần chính trong nước tiểu và chiếm 9% liều dùng.
Simvastatin
Sau khi uống simvastatin đánh dấu ¹⁴C ở người, 13% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 60% qua phân. Nồng độ trong huyết tương của tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ (simvastatin + chất chuyển hóa ¹⁴C) đạt đỉnh sau 4 giờ và giảm nhanh xuống còn khoảng 10% nồng độ đỉnh sau 12 giờ.
Các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Ezetimibe
Trong một nghiên cứu đa liều với ezetimibe 10 mg x 1 lần/ngày trong 10 ngày, nồng độ trong huyết tương của ezetimibe toàn phần cao hơn khoảng 2 lần ở người cao tuổi khỏe mạnh (≥ 65 tuổi) so với đối tượng trẻ hơn.
Simvastatin
Trong một nghiên cứu bao gồm 16 bệnh nhân cao tuổi từ 70-78 tuổi dùng simvastatin 40 mg/ngày, nồng độ huyết tương trung bình của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase đã tăng lên khoảng 45% so với 18 bệnh nhân có độ tuổi từ 18-30 tuổi.
Trẻ em
Ezetimibe
Dựa trên ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide), không có sự khác biệt về dược động học giữa thanh thiếu niên và người lớn. Chưa có dữ liệu dược động học ở trẻ em < 10 tuổi.
Simvastatin
Dược động học của simvastatin chưa được nghiên cứu ở trẻ em.
Giới tính
Trong một nghiên cứu đa liều với ezetimibe 10 mg x 1 lần/ngày trong 10 ngày, nồng độ trong huyết tương của ezetimibe toàn phần cao hơn một chút (< 20%) ở phụ nữ so với nam giới.
Chủng tộc
Dựa trên phân tích tổng hợp các nghiên cứu dược động học đa liều, không có sự khác biệt về dược động học giữa người da đen và da trắng. Các nghiên cứu ở đối tượng Châu Á cho thấy dược động học của ezetimibe tương tự như dược động học ở đối tượng da trắng.
Suy gan
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, nồng độ trung bình (dựa trên diện tích dưới đường cong [AUC]) của ezetimibe toàn phần đã tăng lên khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh từ 5-6), so với cho các đối tượng khỏe mạnh. Các giá trị AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng tương ứng khoảng 3-4 lần và 5-6 lần ởnhững bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh 7-9) hoặc suy gan nặng (điểm Child-Pugh 10-15). Trong một nghiên cứu đa liều (10 mg mỗi ngày) kéo dài 14 ngày, ở bệnh nhân suy gan vừa, AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng khoảng 4 lần so với người khỏe mạnh.
Suy thận
Ezetimibe
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ở bệnh nhân suy thận nặng (n = 8; CrCl trung bình ≤ 30 mL/phút/1,73 m²), AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n = 9).
Simvastatin
Các nghiên cứu dược động học trên một statin khác có cùng đường thải trừ với simvastatin cho thấy với cùng mức liều lượng, phơi nhiễm hệ thống có thể tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng (tính theo độ thanh thải creatinine).