Vytostad

Vytostad 10/10 Mỗi viên: Ezetimibe 10 mg, simvastatin 10 mg
Vytostad 10/20 Mỗi viên: Ezetimibe 10 mg, simvastatin 20 mg

Thành phần tá dược: Cellactose^® 80, croscarmellose sodium, hypromellose 6 cps, citric acid anhydrous, butylated hydroxyanisole, propyl gallate, magnesium stearate.
Dạng bào chế: Viên nén.
Vytostad 10/10: Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt khum, trơn.
Vytostad 10/20: Viên nén dài, màu trắng, hai mặt khum, một mặt khắc logo “

”, một mặt khắc “1 | 2”.

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase kết hợp với thuốc điều chỉnh lipid khác.
Mã ATC: C10BA02.
Cơ chế tác dụng
Viên kết hợp ezetimibe/simvastatin
Cholesterol trong huyết tương có nguồn gốc từ sự hấp thu đường ruột và tổng hợp nội sinh. Vytostad chứa ezetimibe và simvastatin, hai hợp chất làm giảm lipid với cơ chế tác dụng bổ sung. Vytostad làm giảm sự tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B, TG và non-HDL-C, đồng thời làm tăng HDL-C thông qua việc ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe làm giảm lượng cholesterol trong máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol của ruột non. Mục tiêu phân tử đích của ezetimibe đã được chứng minh là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), tham gia vào quá trình hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột. Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột 54% so với giả dược. Ezetimibe không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên nồng độ trong huyết tương của vitamin tan trong dầu A, D, E và không làm suy giảm việc sản xuất hormon steroid vỏ thượng thận.
Ezetimibe khu trú tại biểu mô nhung mao của ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột đến gan. Điều này làm giảm lượng dự trữ cholesterol ở gan và tăng thanh thải cholesterol trong máu; cơ chế riêng biệt này bổ sung cho cơ chế của statin.
Simvastatin
Simvastatin là một tiền chất và bị thủy phân sau khi uống thành dạng β-hydroxyacid có hoạt tính là acid simvastatin. Simvastatin là một chất ức chế chuyên biệt 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, loại enzym xúc tác chuyển HMG-CoA thành mevalonate, là bước đầu và bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol. Ngoài ra, simvastatin làm giảm lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và TG và tăng HDL-C.
Dược lực học
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng mức độ tăng của cholesterol toàn phần, LDL-C và Apo B, thành phần protein chính của LDL, thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch ở người. Ngoài ra, nồng độ HDL-C giảm có liên quan đến sự phát triển của xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch biến đổi trực tiếp theo mức cholesterol toàn phần và LDL-C và tỷ lệ nghịch với mức HDL-C. Giống như LDL, lipoprotein giàu chất béo trung tính chứa nhiều cholesterol, bao gồm VLDL, lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL) và phần còn lại, cũng có thể thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch. Tác dụng độc lập của việc tăng HDL-C hoặc giảm TG đối với nguy cơ mắc bệnh mạch vành, bệnh tim mạch và tử vong chưa được xác định.

Hấp thu
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược lý phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide).
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới mức độ hấp thu của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10 mg. Giá trị C_max của ezetimibe đã tăng 38% khi tiêu thụ các bữa ăn giàu chất béo.
Simvastatin
Sự hiện diện của β-hydroxy acid trong hệ tuần hoàn sau một liều uống simvastatin được tìm thấy dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh.
Liên quan đến trạng thái đói, nồng độ trong huyết tương của cả chất ức chế HMG-CoA reductase có hoạt tính và tổng các chất ức chế không bị ảnh hưởng khi simvastatin được uống ngay trước bữa ăn ít chất béo theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ.
Phân bố
Ezetimibe
Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide gắn kết nhiều (> 90%) với protein huyết tương người.
Simvastatin
Cả simvastatin và chất chuyển hóa β-hydroxyacid của nó đều gắn kết nhiều (khoảng 95%) với protein huyết tương người. Khi dùng simvastatin có đánh dấu phóng xạ cho chuột cống, dẫn chất phóng xạ của simvastatin đã vượt qua được hàng rào máu não.
Chuyển hóa
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự liên hợp glucuronide và sau đó bài tiết qua mật và thận. Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu ở tất cả các loài nghiên cứu.
Ở người, ezetimibe được chuyển hóa nhanh thành ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide là các thành phần chuyển hóa chính của thuốc được tìm thấy trong huyết tương, lần lượt chiếm khoảng 10-20% và 80-90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronide đều được đào thải khỏi huyết tương với thời gian bán thải khoảng 22 giờ. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian thể hiện nhiều đỉnh, cho thấy có sự tái hấp thu gan-ruột.
Simvastatin
Simvastatin là một lacton nhanh chóng được thủy phân in vivo thành β-hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh enzym HMG-CoA reductase. Sự ức chế enzym HMG-CoA reductase là cơ sở định lượng trong nghiên cứu dược động học của các chất chuyển hóa β-hydroxyacid (chất ức chế có hoạt tính) và sau quá trình thủy phân base, các chất ức chế tiềm ẩn hoạt tính cộng gộp (tổng các chất ức chế) trong huyết tương sau khi dùng simvastatin. Các chất chuyển hóa có hoạt tính chính của simvastatin hiện diện trong huyết tương người là β-hydroxyacid của simvastatin và các dẫn xuất 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl, và 6'-exomethylene.
Thải trừ
Ezetimibe
Sau khi uống ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) ở người, ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Sau 48 giờ, không còn phát hiện hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.
Khoảng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong phân và nước tiểu, tương ứng, trong thời gian thu thập 10 ngày. Ezetimibe là thành phần chính trong phân và chiếm 69% liều dùng, trong khi ezetimibe-glucuronide là thành phần chính trong nước tiểu và chiếm 9% liều dùng.
Simvastatin
Sau khi uống simvastatin đánh dấu ¹⁴C ở người, 13% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 60% qua phân. Nồng độ trong huyết tương của tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ (simvastatin + chất chuyển hóa ¹⁴C) đạt đỉnh sau 4 giờ và giảm nhanh xuống còn khoảng 10% nồng độ đỉnh sau 12 giờ.
Các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Ezetimibe
Trong một nghiên cứu đa liều với ezetimibe 10 mg x 1 lần/ngày trong 10 ngày, nồng độ trong huyết tương của ezetimibe toàn phần cao hơn khoảng 2 lần ở người cao tuổi khỏe mạnh (≥ 65 tuổi) so với đối tượng trẻ hơn.
Simvastatin
Trong một nghiên cứu bao gồm 16 bệnh nhân cao tuổi từ 70-78 tuổi dùng simvastatin 40 mg/ngày, nồng độ huyết tương trung bình của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase đã tăng lên khoảng 45% so với 18 bệnh nhân có độ tuổi từ 18-30 tuổi.
Trẻ em
Ezetimibe
Dựa trên ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide), không có sự khác biệt về dược động học giữa thanh thiếu niên và người lớn. Chưa có dữ liệu dược động học ở trẻ em < 10 tuổi.
Simvastatin
Dược động học của simvastatin chưa được nghiên cứu ở trẻ em.
Giới tính
Trong một nghiên cứu đa liều với ezetimibe 10 mg x 1 lần/ngày trong 10 ngày, nồng độ trong huyết tương của ezetimibe toàn phần cao hơn một chút (< 20%) ở phụ nữ so với nam giới.
Chủng tộc
Dựa trên phân tích tổng hợp các nghiên cứu dược động học đa liều, không có sự khác biệt về dược động học giữa người da đen và da trắng. Các nghiên cứu ở đối tượng Châu Á cho thấy dược động học của ezetimibe tương tự như dược động học ở đối tượng da trắng.
Suy gan
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, nồng độ trung bình (dựa trên diện tích dưới đường cong [AUC]) của ezetimibe toàn phần đã tăng lên khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh từ 5-6), so với cho các đối tượng khỏe mạnh. Các giá trị AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng tương ứng khoảng 3-4 lần và 5-6 lần ởnhững bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh 7-9) hoặc suy gan nặng (điểm Child-Pugh 10-15). Trong một nghiên cứu đa liều (10 mg mỗi ngày) kéo dài 14 ngày, ở bệnh nhân suy gan vừa, AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng khoảng 4 lần so với người khỏe mạnh.
Suy thận
Ezetimibe
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ở bệnh nhân suy thận nặng (n = 8; CrCl trung bình ≤ 30 mL/phút/1,73 m²), AUC trung bình của ezetimibe toàn phần và ezetimibe tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n = 9).
Simvastatin
Các nghiên cứu dược động học trên một statin khác có cùng đường thải trừ với simvastatin cho thấy với cùng mức liều lượng, phơi nhiễm hệ thống có thể tăng lên ở bệnh nhân suy thận nặng (tính theo độ thanh thải creatinine).

Điều trị với các thuốc làm thay đổi lipid chỉ nên là một phần trong nhiều biện pháp can thiệp ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị xơ vữa động mạch dotăng cholesterol máu.
Điều trị bằng thuốc được chỉ định như một biện pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng khi việc đáp ứng với chế độ ăn hạn chế chất béo bão hòa vàcholesterol hay các biện pháp không dùng thuốc khác đơn thuần là không đủ.
Tăng lipid máu nguyên phát
Vytostad được chỉ định để giảm sự tăng cholesterol toàn phần (total-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglyceride (TG) và cholesterol lipoprotein tỷ trọng không cao (non-HDL-C), và để tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân có tăng lipid máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp.
Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử (HoFH)
Vytostad được chỉ định để giảm sự tăng cholesterol toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử như một biện pháp hỗ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) hoặc nếu những phương pháp điều trị này không có sẵn.
Giới hạn sử dụng
Không có sự gia tăng lợi ích của viên kết hợp ezetimibe/simvastatin trên tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch so với simvastatin. Viên kết hợp chưa được nghiên cứu trên rối loạn lipid máu loại I, III, IV và V theo phân loại Fredrickson.

Cách dùng
Vytostad được dùng bằng đường uống. Nên dùng thuốc một liều mỗi ngày vào buổi tối, có hoặc không có thức ăn.
Liều dùng
Liều khuyến cáo
Khoảng liều thông thường là ezetimibe/simvastatin 10/10 mg/ngày đến 10/40 mg/ngày. Liều khởi đầu thông thường được khuyến cáo là 10/10 mg/ngày hoặc 10/20 mg/ngày. Bệnh nhân cần giảm LDL-C nhiều hơn (> 55%) có thể khởi đầu với liều 10/40 mg/ngày trong trường hợp không có suy thận vừa đến nặng (mức lọc cầu thận ước tính < 60 mL/phút/1,73 m²). Sau khi bắt đầu hoặc chuẩn liều viên kết hợp ezetimibe/simvastatin, nồng độ lipid có thể được xem xét sau 2 tuần trở lên và điều chỉnh liều lượng, nếu cần.
Giới hạn sử dụng liều 10/80 mg
Do tăng nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đặc biệt trong năm đầu điều trị, chỉ nên sử dụng ezetimibe/simvastatin liều 10/80 mg đối với những bệnh nhân đã dùng liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mạn tính (12 tháng trở lên) mà không có bằng chứng về độc tính trên cơ.
Bệnh nhân đang dung nạp với liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mà cần bắt đầu điều trị với một thuốc tương tác chống chỉ định hoặc liên quan đến giới hạn liều của simvastatin nên được chuyển sang một loại statin hoặc phác đồ statin cơ bản khác ít có khả năng tương tác thuốc hơn.
Do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, liên quan đến liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg, ở bệnh nhân không thể đạt được mục tiêu LDL-C khi sử dụng liều ezetimibe/simvastatin 10/40 mg không nên điều chỉnh liều thành 10/80 mg, mà nên thay thế bằng các biện pháp điều trị giảm LDL-C khác để giảm LDL-C nhiều hơn.
Kết hợp với các thuốc khác
Verapamil, diltiazem hoặc dronedarone: Liều ezetimibe/simvastatin không nên vượt quá 10/10 mg/ngày.
Amiodarone, amlodipine hoặc ranolazine: Liều ezetimibe/simvastatin không nên vượt quá 10/20 mg/ngày.
Thuốc hấp thụ acid mật: Nên dùng Vytostad trước ≥ 2 giờ hoặc sau ≥ 4 giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ acid mật.
Bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử
Liều khuyến cáo cho bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử là ezetimibe/simvastatin 10/40 mg/ngày vào buổi tối. Viên kết hợp ezetimibe/simvastatin nên được sử dụng như một biện pháp hỗ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) hoặc nếu những phương pháp điều trị này không có sẵn.
Nồng độ simvastatin tăng gần gấp đôi khi sử dụng đồng thời với lomitapide; do đó, nên giảm 50% liều ezetimibe/simvastatin nếu bắt đầu dùng lomitapide. Liều ezetimibe/simvastatin không nên vượt quá10/20 mg/ngày (hoặc 10/40 mg/ngày đối với những bệnh nhân đã dùng simvastatin 80 mg/ngày mạn tính trước đó (12 tháng trở lên) mà không có bằng chứng về độc tính trên cơ) khi dùng chung với lomitapide.
Bệnh nhân suy thận/bệnh thận mạn tính
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (GFR ước tính ≥ 60 mL/phút/1,73 m²), không cần điều chỉnh liều. Ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính và mức lọc cầu thận ước tính < 60 mL/phút/1,73 m², liều Vytostad là 10/20 mg/ngày vào buổi tối. Ở những bệnh nhân này, cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ khi dùng liều cao hơn.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Khuyến cáo sử dụng chế phẩm thích hợp khi dùng ezetimibe/simvastatinliều 10/40 mg và 10/80 mg.

Dùng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone và các thuốc có chứa cobicistat).
Dùng đồng thời gemfibrozil, cyclosporine, hoặc danazol.
Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.
Phụ nữ có thai hoặc có thể có thai và phụ nữ cho con bú.

Bệnh cơ/Tiêu cơ vân
Simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu hiện bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiếm khi gây tử vong. Nguy cơ mắc bệnh cơ tăng lên khi nồng độ simvastatin và acid simvastatin trong huyết tương tăng. Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh cơ bao gồm người cao tuổi (≥ 65 tuổi), nữ giới, suy giáp không được kiểm soát và suy thận.
Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, phụ thuộc liều.
Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, ở bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg cao hơn so với các liệu pháp statin khác có hiệu quả giảm LDL-C tương tự hoặc cao hơn và so với liều simvastatin thấp hơn. Do đó, liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg chỉ nên sử dụng đối với những bệnh nhân đã dùng liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mạn tính (12 tháng trở lên) mà không có bằng chứng về độc tính trên cơ.
Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang dung nạp với liều ezetimibe/simvastatin 10/80 mg mà cần bắt đầu điều trị với một thuốc tương tác chống chỉ định hoặc liên quan đến giới hạn liều của simvastatin nên được chuyển sang một loại statin hoặc phác đồ statin cơ bản khác ít có khả năng tương tác thuốc hơn. Bệnh nhân nên được thông báo về việc tăng nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, và cần báo cáo kịp thời khi gặp bất kỳ cơn đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ không rõ nguyên nhân. Nếu các triệu chứng xảy ra, nên ngừng điều trị ngay lập tức.
Tất cả bệnh nhân khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều ezetimibe/simvastatin nên được thông báo về nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, và cần báo cáo kịp thời khi gặp bất kỳ cơn đau cơ, cứng cơ hoặc yếu cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt nếu đi kèm với tình trạng khó chịu hoặc sốt hoặc nếu dấu hiệu và triệu chứng cơ vẫn còn sau khi ngừng Vytostad. Điều trị Vytostad nên ngừng ngay lập tức nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Trong hầu hết trường hợp, các triệu chứng cơ và tăng CK có thể trở về bình thường khi ngừng điều trị simvastatin ngay lập tức. Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị với Vytostad hoặc bắt đầu tăng liều, nhưng không có gì đảm bảo rằng việc kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh cơ.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị với simvastatin đã có tiền sử bệnh phức tạp, bao gồm suy thận, thường là hậu quả của bệnh đái tháo đường kéo dài. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng Vytostad.
Nên ngừng điều trị với Vytostad nếu xảy ra tình trạng CPK tăng cao rõ rệt hoặc chẩn đoán hay nghi ngờ bệnh cơ. Việc điều trị với Vytostad cũng nên ngừng tạm thời ở bất kỳ bệnh nhân nào phải trải qua một tình trạng cấp tính hoặc nghiêm trọng có nguy cơ dẫn đến suy thận cấp do tiêu cơ vân, ví dụ: nhiễm trùng huyết; hạ huyết áp; đại phẫu; chấn thương; rối loạn chuyển hóa, nội tiết hoặc điện giải nghiêm trọng; hoặc chứng động kinh không được kiểm soát.
Tương tác thuốc
Nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi nồng độ simvastatin và acid simvastatin trong huyết tương tăng. Simvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4. Một số thuốc ức chế con đường chuyển hóa này có thể làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ. Các thuốc này bao gồm itraconazole, ketoconazole, posaconazole và voriconazole, kháng sinh nhóm macrolide erythromycin và clarithromycin, và kháng sinh nhóm ketolide telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, thuốc chống trầm cảm nefazodone, các thuốc có chứa cobicistat hoặc nước bưởi chùm. Chống chỉ định kết hợp các loại thuốc này với Vytostad. Nếu cần thiết phải điều trị ngắn hạn với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 thì phải tạm ngừng điều trị với Vytostad trong thời gian dùng các thuốc trên.
Chống chỉ định sử dụng kết hợp Vytostad với gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol.
Thận trọng khi kê đơn fenofibrate với Vytostad, vì những thuốc này có thể gây ra bệnh cơ khi dùng đơn lẻ và nguy cơ tăng lên khi sử dụng đồng thời. Các trường hợp bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được báo cáo khi dùng chung simvastatin với colchicine, và nên thận trọng khi kê đơn Vytostad với colchicine.
Cần cân nhắc cẩn thận lợi ích của việc sử dụng kết hợp Vytostad với các thuốc sau đây so với nguy cơ tiềm ẩn của việc phối hợp: các thuốc hạ lipid máu khác (fenofibrate hoặc đối với bệnh nhân HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipine, hoặc ranolazine.
Các trường hợp bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được quan sát thấy khi dùng chung simvastatin với liều điều chỉnh lipid (niacin ≥ 1 g/ngày) của các sản phẩm chứa niacin.
Các trường hợp tiêu cơ vân đã được báo cáo khi dùng viên kết hợp ezetimibe/simvastatin cùng với daptomycin. Tạm ngừng Vytostad ở bệnh nhân đang dùng daptomycin.
Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch
Đã có những báo cáo rất hiếm gặp về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM được đặc trưng bởi: sự yếu cơ gần và tăng creatine kinase huyết thanh kéo dài mặc dù đã ngừng điều trị với statin; có kháng thể kháng HMG-CoA reductase; sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử; và cải thiện khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch. Có thể cần thêm xét nghiệm thần kinh cơ và huyết thanh. Có thể phải điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Cân nhắc cẩn thận nguy cơ IMNM trước khi bắt đầu sử dụng một loại statin khác. Nếu bắt đầu điều trị bằng một loại statin khác, cần theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của IMNM.
Enzym gan
Khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị với Vytostad và sau đó khi có chỉ định lâm sàng. Đã có những báo cáo hiếm gặp về các trường hợp suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân dùng statin, bao gồm simvastatin. Nếu tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với Vytostad, phải ngừng điều trị ngay lập tức. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với Vytostad. Lưu ý rằng ALT có thể xuất phát từ cơ, do đó ALT tăng cùng với CK có thể là dấu hiệu của bệnh cơ.
Vytostad nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định dùng Vytostad khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.
Chức năng nội tiết
Tăng HbA1c và nồng độ đường huyết lúc đói đã được báo cáo khi sử dụng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm simvastatin.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, do thuốc có khả năng gây chóng mặt nên cân nhắc việc dùng thuốc khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Phụ nữ có thai
Vytostad chống chỉ định ở phụ nữ có thai hoặc có thể có thai. Thuốc hạ lipid máu không mang lại lợi ích trong thai kỳ, vì cholesterol và các dẫn xuất của cholesterol cần thiết cho sự phát triển bình thường của thai nhi. Xơ vữa động mạch là một quá trình mạn tính, và việc ngừng điều trị với các thuốc hạ lipid máu trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát. Chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về việc sử dụng viên kết hợp ezetimibe/simvastatin trong thai kỳ; tuy nhiên, đã có báo cáo hiếm gặp về dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với statin trong tử cung. Nghiên cứu simvastatin trên sinh sản động vật ở chuột và thỏ cho thấy không có bằng chứng về khả năng gây quái thai. Cholesterol và triglyceride trong huyết thanh tăng trong thời kỳ mang thai bình thường, và cholesterol hoặc các dẫn xuất của cholesterol cần thiết cho sự phát triển của thai nhi. Vì statin, chẳng hạn như simvastatin, làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể giảm cả tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học khác có nguồn gốc từ cholesterol, Vytostad có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu Vytostad được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc, bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.
Phụ nữ có khả năng sinh sản mà cần sử dụng Vytostad để điều trị chứng rối loạn lipid, nên được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả. Đối với phụ nữ đang cố gắng thụ thai, nên cân nhắc việc ngừng sử dụng Vytostad. Nếu có thai, nên ngừng dùng Vytostad ngay lập tức.
Phụ nữ cho con bú
Chưa biết ezetimibe hoặc simvastatin có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Vì một lượng nhỏ của thuốc khác cùng nhóm với simvastatin được bài tiết qua sữa mẹ và do khả năng gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, phụ nữ đang cho con bú không nên dùng Vytostad.

Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, cyclosporine hoặc danazol
Thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Nguy cơ mắc bệnh cơ tăng lên khi giảm thải trừ thành phần simvastatin của viên kết hợp ezetimibe/simvastatin. Do đó, khi sử dụng Vytostad với chất ức chế CYP3A4, việc tăng hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân, đặc biệt với liều ezetimibe/simvastatin cao hơn. Chống chỉ định sử dụng đồng thời với các thuốc có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4. Nếu không thể tránh khỏi việc điều trị bằng itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin hoặc telithromycin, phải tạm ngừng sử dụng Vytostad trong quá trình điều trị.
Cyclosporine hoặc danazol: Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời với cyclosporine hoặc danazol. Do đó, chống chỉ định sử dụng đồng thời các loại thuốc này.
Thuốc hạ lipid máu có thể gây bệnh cơ khi dùng riêng lẻ
Gemfibrozil: Chống chỉ định với Vytostad.
Fenofibrate (ví dụ, fenofibrate và acid fenofibric): Thận trọng khi kê đơn với Vytostad.
Amiodarone, dronedarone, ranolazine hoặc thuốc chẹn kênh calci
Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, tăng lên khi dùng đồng thời với amiodarone, dronedarone, ranolazine, hoặc thuốc chẹn kênh calci như verapamil, diltiazem hoặc amlodipine.
Niacin
Các trường hợp bệnh cơ/tiêu cơ vân đã được ghi nhận khi dùng chung simvastatin với liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày niacin) của các sản phẩm có chứa niacin.
Cholestyramine
Dùng đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe toàn phần khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bổ sung Vytostad vào liệu pháp cholestyramine có thể kém hơn do khả năng tương tác này.
Digoxin
Trong một nghiên cứu, việc dùng đồng thời digoxin với simvastatin làm tăng nhẹ nồng độ digoxin trong huyết tương. Bệnh nhân dùng digoxin nên được theo dõi thích hợp khi bắt đầu dùng Vytostad.
Fenofibrate (ví dụ, fenofibrate và acid fenofibric)
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của việc dùng chung viên kết hợp ezetimibe/simvastatin với fibrate. Do nguy cơ mắc bệnh cơ khi điều trị bằng thuốc ức chế HMG-CoA reductase tăng lên khi dùng đồng thời với fenofibrate, nên thận trọng khi dùng kết hợp Vytostad với fenofibrate.
Fenofibrate có thể làm tăng thải trừ cholesterol vào mật, dẫn đến sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe làm tăng cholesterol trong túi mật. Nếu nghi ngờ sỏi mật ở bệnh nhân dùng Vytostad và fenofibrate, tiến hành nghiên cứu túi mật và nên xem xét liệu pháp hạ lipid máu thay thế.
Thuốc chống đông máu coumarin
Simvastatin 20-40 mg/ngày làm tăng vừa phải tác dụng của các thuốc chống đông coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo bằng tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR), từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ở bệnh nhân nghiên cứu. Với các statin khác, tình trạng xuất huyết lâm sàng và/hoặc tăng thời gian prothrombin đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc chống đông coumarin. Ở những bệnh nhân này, thời gian prothrombin cần được xác định trước khi bắt đầu dùng Vytostad và kiểm tra đều đặn, thường xuyên ở giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo không xảy ra thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Khi thời gian prothrombin ổn định, có thể theo dõi thời gian prothrombin với khoảng cách thường được khuyến cáo đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngừng Vytostad, lặp lại quy trình này. Liệu pháp simvastatin không liên quan đến tình trạng xuất huyết hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở những bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.
Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg x 1 lần/ngày) không có ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu trên 12 nam giới trưởng thành khỏe mạnh. Đã có báo cáo về việc tăng tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) khi dùng kết hợp ezetimibe với warfarin. Đa phần những bệnh nhân này cũng sử dụng các thuốc khác. Tác động của viên kết hợp ezetimibe/simvastatin trên thời gian prothrombin chưa được nghiên cứu.
Colchicine
Các trường hợp bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đã được báo cáo khi dùng chung simvastatin với colchicine, và nên thận trọng khi kê đơn Vytostad với colchicine.
Daptomycin
Các trường hợp tiêu cơ vân đã được báo cáo khi dùng viên kết hợp ezetimibe/simvastatin với daptomycin. Cả Vytostad và daptomycin đều có thể gây bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng riêng lẻ và nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi dùng chung. Tạm ngừng Vytostad ở những bệnh nhân đang dùng daptomycin.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000), chưa rõ tần suất (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn)
Máu và hệ bạch huyết
Chưa rõ tần suất: Giảm tiểu cầu; thiếu máu.
Hệ miễn dịch
Rất hiếm gặp: Sốc phản vệ.
Chưa rõ tần suất: Quá mẫn.
Chuyển hóa và dinh dưỡng
Chưa rõ tần suất: Giảm cảm giác thèm ăn.
Tâm thần
Ít gặp: Rối loạn giấc ngủ; mất ngủ.
Chưa rõ tần suất: Trầm cảm.
Hệ thần kinh
Ít gặp: Chóng mặt; đau đầu; chứng loạn cảm.
Chưa rõ tần suất: Bệnh thần kinh ngoại biên; suy giảm trí nhớ.
Mắt
Hiếm gặp: Nhìn mờ; khiếm thị.
Mạch máu
Chưa rõ tần suất: Nóng bừng; tăng huyết áp.
Hô hấp, ngực và trung thất
Chưa rõ tần suất: Ho; chứng khó thở; bệnh phổi kẽ.
Tiêu hóa
Ít gặp: Đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn; chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; bệnh trào ngược dạ dày-thực quản.
Chưa rõ tần suất: Táo bón; viêm tụy; viêm dạ dày.
Gan mật
Chưa rõ tần suất: Viêm gan/vàng da; suy gan tử vong và không tử vong; sỏi mật; viêm túi mật.
Da và mô dưới da
Ít gặp: Ngứa; phát ban; mày đay.
Rất hiếm gặp: Ban do thuốc dạng lichen.
Chưa rõ tần suất: Rụng tóc; hồng ban đa dạng; phù mạch.
Cơ xương và mô liên kết
Thường gặp: Đau cơ.
Ít gặp: Đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi; đau lưng; đau cơ xương khớp.
Rất hiếm gặp: Đứt cơ.
Chưa rõ tần suất: Chuột rút cơ; bệnh cơ* (bao gồm viêm cơ); tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp; bệnh gân, đôi khi phức tạp do đứt; bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM)**.
Hệ sinh sản và vú
Rất hiếm gặp: Vú to ở nam giới.
Chưa rõ tần suất: Rối loạn cương dương.
Toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
Ít gặp: Suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; khó chịu; phù ngoại vi.
Chưa rõ tần suất: Đau.
Các xét nghiệm
Thường gặp: Tăng ALT và/hoặc AST; tăng CK máu.
Ít gặp: Tăng bilirubin máu; tăng acid uric máu; tăng gamma-glutamyltransferase; tăng tỷ số chuẩn hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân.
Chưa rõ tần suất: Tăng phosphatase kiềm; bất thường chức năng gan.
* Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin 80 mg/ngày so với những bệnh nhân được điều trị với 20 mg/ngày (tương ứng 1,0% so với 0,02%).
** Rất hiếm gặp báo cáo về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn, trong hoặc sau khi điều trị bằng một số statin. IMNM được đặc trưng bởi: sự yếu cơ gần và tăng creatine kinase huyết thanh kéo dài mặc dù đã ngừng điều trị với statin; sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử; cải thiện khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem mục Cảnh báo và thận trọng). Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp, viêm đa cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.
Tăng nồng độ HbA1c và glucose huyết lúc đói đã được báo cáo với các statin, kể cả simvastatin.
Đã có báo cáo hiếm gặp về suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, hay quên, quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin, kể cả simvastatin. Các báo cáo nhìn chung không nghiêm trọng, và hồi phục khi ngừng thuốc statin với các thời gian khởi phát triệu chứng khác nhau (1 ngày đến nhiều năm) và biến mất triệu chứng (trung bình 3 tuần).
Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với một số statin:
+ Rối loạn giấc ngủ, trong đó có những cơn ác mộng.
+ Rối loạn chức năng tình dục.
+ Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có hay không có các yếu tố nguy cơ (glucose huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/L, chỉ số BMI > 30 kg/m², tăng triglyceride, tiền sử tăng huyết áp).

Không có khuyến cáo về điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều Vytostad. Trong trường hợp quá liều, nên sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
Ezetimibe
Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc dùng ezetimibe liều 50 mg/ngày cho 15 đối tượng khỏe mạnh trong 14 ngày, hoặc liều 40 mg/ngày cho 18 bệnh nhân tăng lipid máu nguyên phát trong 56 ngày, đều được dung nạp tốt.
Một số trường hợp quá liều đã được báo cáo; hầu hết không có các tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng.
Simvastatin
Khả năng gây chết đáng kể đã được quan sát thấy ở chuột nhắt sau khi uống một liều duy nhất 9 g/m². Không có bằng chứng về khả năng gây chết ở chuột cống hoặc chó dùng liều là 30 và 100 g/m², tương ứng. Không có dấu hiệu chẩn đoán đặc hiệu nào được quan sát thấy ở loài gặm nhấm. Với những liều này, các dấu hiệu duy nhất được thấy ở chó là nôn và phân có chất nhầy.
Một số trường hợp quá liều với simvastatin đã được báo cáo; liều tối đa được dùng là 3,6 g. Tất cả các bệnh nhân đều hồi phục không có di chứng. Hiện nay, chưa biết khả năng thẩm tách của simvastatin và các chất chuyển hóa của nó ở người.

Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô. Nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Thuốc trị rối loạn lipid máu

C10BA02 - simvastatin and ezetimibe ; Belongs to the class of HMG CoA reductase inhibitors in combination with other lipid modifying agents. Used in the treatment of hyperlipidemia.