Đăng xuất
Cơ chế tác dụng
Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ hoàn toàn của người có ái lực gắn kết đặc hiệu đối với tiểu đơn vị p40 protein chung của cytokine interleukin (IL)-12 và (IL)-23 ở người. Ustekinumab ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 bằng cách ngăn cản p40 gắn với thụ thể IL-12Rβ1 trên bề mặt của các tế bào miễn dịch. Ustekinumab không thể gắn với IL-12 hoặc IL-23 đã liên kết trước với thụ thể IL-12Rβ1 ở bề mặt tế bào. Do đó, ustekinumab không tham gia vào phản ứng gây độc tế bào qua trung gian bổ thể hoặc kháng thể với các thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23. IL-12 và IL-23 là những cytokine được cấu tạo bởi 2 đơn phân khác nhau và được tiết bởi tế bào trình diện kháng nguyên bị hoạt hóa, như đại thực bào và tế bào đuôi gai [tế bào tua], và cả hai cytokine này đều tham gia vào các hoạt động miễn dịch; IL-12 kích thích các tế bào diệt tự nhiên (NK) và gây biệt hóa các tế bào T có CD4+ thành kiểu hình tế bào T hỗ trợ 1 (Th1), trong khi đó IL-23 làm đẩy mạnh quá trình biệt hóa tạo tế bào T hỗ trợ 17 (Th17). Tuy nhiên, sự điều tiết bất thường của IL-12 và IL-23 thường gắn liền với các bệnh mắc phải qua trung gian miễn dịch, như bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến và bệnh Crohn.
Bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị p40 chung của IL-12 và IL-23, ustekinumab có thể phát huy các tác dụng lâm sàng trong bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến và bệnh Crohn vì làm gián đoạn các quá trình biệt hóa Th1 và Th17 do cytokine tác động, mà các quá trình này có vai trò chủ yếu trong bệnh sinh của các căn bệnh này.
Điều trị ustekinumab trên bệnh nhân bị bệnh Crohn cho thấy giảm các chỉ số viêm bao gồm Protein phản ứng C (CRP) và calprotectin trong phân trong giai đoạn điều trị tấn công và sau đó được duy trì trong suốt giai đoạn điều trị duy trì.
Tiêm chủng
Trong Nghiên cứu vẩy nến 2 (PHOENIX 2) điều trị mở rộng và dài hạn, bệnh nhân người lớn điều trị với STELARA ít nhất 3,5 năm đã có đáp ứng kháng thể với vaccine polysaccharide phế cầu khuẩn và cả vaccine uốn ván tăng cao tương tự như ở nhóm chứng bệnh nhân vẩy nến không dùng liệu pháp điều trị toàn thân. Tỷ lệ bệnh nhân người lớn sinh các kháng thể chống phế cầu khuẩn và kháng thể chống uốn ván ở mức bảo vệ đều như nhau và hiệu giá kháng thể cũng bằng nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng STELARA và nhóm bệnh nhân đối chứng.
Hiệu quả lâm sàng
Vẩy nến thể mảng (Người lớn)
Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá ở 1.996 bệnh nhân trong hai nghiên cứu có đối chứng với giả dược, mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên trên bệnh nhân bị vẩy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng cần dùng quang trị liệu hoặc trị liệu toàn thân. Ngoài ra, một nghiên cứu có đối chứng với hoạt chất, thiết kế mù đơn đối với người giám định, phân nhóm điều trị ngẫu nhiên cũng đã tiến hành so sánh ustekinumab với etanercept trên bệnh nhân bị vẩy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng không đáp ứng đủ, không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng ciclosporin, MTX, hoặc liệu pháp PUVA.
Nghiên cứu vẩy nến 1 (PHOENIX 1) đã đánh giá 766 bệnh nhân. 53% số bệnh nhân này hoặc không đáp ứng, không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ustekinumab sẽ dùng liều 45 mg hoặc 90 mg tại Tuần 0 và Tuần 4 và tiếp tục với cùng liều mỗi 12 tuần. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm giả dược cũng dùng giả dược tại Tuần 0 và Tuần 4, sau đó chuyển sang sử dụng ustekinumab (liều 45 mg hoặc 90 mg) tại Tuần 12 và Tuần 16, và tiếp tục với cùng liều điều trị mỗi 12 tuần. Bệnh nhân ban đầu được phân ngẫu nhiên dùng ustekinumab, khi có đáp ứng PASI 75 (cải thiện điểm số PASI [chỉ số về diện tích da bị vẩy nến và độ nặng của bệnh] ít nhất 75% so với ban đầu) ở cả hai Tuần 28 và Tuần 40 thì được chia nhóm ngẫu nhiên lại để nhận ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc nhận giả dược (nghĩa là, ngừng dùng thuốc). Các bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên lại vào nhóm dùng giả dược tại tuần 40 sẽ dùng lại ustekinumab với chế độ liều ban đầu khi bị giảm ít nhất 50% mức cải thiện điểm số PASI tại tuần 40. Tất cả bệnh nhân đều được theo dõi cho tới 76 tuần tính từ lần đầu dùng thuốc nghiên cứu.
Nghiên cứu vẩy nến 2 (PHOENIX 2) đã đánh giá 1.230 bệnh nhân. 61% số bệnh nhân này hoặc không đáp ứng, không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ustekinumab dùng liều 45 mg hoặc 90 mg tại tuần 0 và tuần 4, tiếp theo là một liều bổ sung lúc 16 tuần. Những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm giả dược cũng dùng giả dược tại tuần 0 và tuần 4, sau đó chuyển sang sử dụng ustekinumab (liều 45 mg hoặc 90 mg) tại tuần 12 và tuần 16. Tất cả bệnh nhân đều được theo dõi cho tới 52 tuần tính từ lần đầu dùng thuốc nghiên cứu.
Nghiên cứu vẩy nến 3 (ACCEPT) đã đánh giá 903 bệnh nhân bị bệnh vẩy nến mức độ trung bình đến nặng không đáp ứng đầy đủ, không dung nạp, hoặc có chống chỉ định dùng trị liệu toàn thân khác. Nghiên cứu này đã so sánh hiệu quả và đánh giá tính an toàn của ustekinumab với etanercept. Trong suốt 12 tuần của giai đoạn đối chứng với hoạt chất của nghiên cứu này, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng etanercept (50 mg, hai lần mỗi tuần), ustekinumab 45 mg tại tuần 0 và tuần 4, hoặc ustekinumab 90 mg tại Tuần 0 và Tuần 4.
Các đặc điểm bệnh lúc ban đầu nhìn chung đều như nhau ở tất cả các nhóm điều trị trong Nghiên cứu vẩy nến 1 và Nghiên cứu vẩy nến 2, với trung vị của điểm số PASI ban đầu có giá trị từ 17 đến 18, trung vị của thang điểm Diện tích bề mặt cơ thể (BSA) ban đầu có giá trị ≥20, và trung vị của thang điểm Chất lượng cuộc sống của người có bệnh ngoài da (DLQI) dao động từ 10 đến 12. Khoảng 1/3 (trong Nghiên cứu vẩy nến 1) và 1/4 (trong Nghiên cứu vẩy nến 2) các đối tượng bị viêm khớp vẩy nến (PsA). Mức độ nặng tương tự của bệnh cũng được ghi nhận trong Nghiên cứu vẩy nến 3.
Tiêu chí đánh giá chính của các nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng PASI 75 tại tuần 12 khi so với điểm số ban đầu.
- xem Bảng 1 & 2.
Trong Nghiên cứu vẩy nến 1, duy trì đáp ứng PASI 75 ở nhóm bệnh nhân tiếp tục điều trị được ghi nhận cao hơn rõ rệt so với nhóm ngừng điều trị (p < 0,001). Cũng quan sát thấy các kết quả tương tự với từng chế độ liều ustekinumab. Tại thời điểm 1 năm (tuần 52), 89% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75 so với 63% ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại để dùng giả dược (ngừng điều trị) (p < 0,001). Tại thời điểm 18 tháng (tuần 76), 84% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75 so với 19% ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại để dùng giả dược (ngừng điều trị). Tại thời điểm 3 năm (tuần 148), 82% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đều là người có đáp ứng PASI 75. Tại thời điểm 5 năm (tuần 244), 80% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại vào nhóm duy trì điều trị đã có đáp ứng PASI 75.
Ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên lại dùng giả dược, và các bệnh nhân dùng lại phác đồ điều trị ustekinumab ban đầu sau khi mất ≥50% mức cải thiện điểm số PASI; và 85% số bệnh nhân này đã có lại đáp ứng PASI 75 trong vòng 12 tuần sau khi dùng lại thuốc nghiên cứu.
Trong Nghiên cứu vẩy nến 1, tại tuần 2 và tuần 12, điểm số DLQI đã cải thiện lớn hơn đáng kể so với giá trị ban đầu trong mỗi nhóm dùng ustekinumab so với nhóm giả dược. Sự cải thiện điểm số vẫn duy trì đến tuần 28. Tương tự, cũng quan sát thấy cải thiện đáng kể điểm số DLQI trong Nghiên cứu vẩy nến 2 tại tuần 4 và tuần 12, và vẫn duy trì đến tuần 24. Trong Nghiên cứu vẩy nến 1, cũng quan sát thấy sự cải thiện đáng kể điểm số về vẩy nến móng (Chỉ số đánh giá mức độ nặng của bệnh vẩy nến móng), điểm số SF-36 đánh giá tổng hợp tình trạng thể chất và tâm thần của bệnh nhân và giá trị VAS (thang thị giác đánh giá mức độ ngứa) trong mỗi nhóm điều trị với ustekinumab so với giả dược. Trong Nghiên cứu vẩy nến 2, thang điểm về lo âu và trầm cảm (HADS) và bộ câu hỏi đánh giá mức độ hạn chế công việc (WLQ) cũng có điểm số cải thiện đáng kể trong mỗi nhóm dùng ustekinumab so với giả dược.
Viêm khớp vẩy nến (PsA) (Người lớn)
Ustekinumab đã cho thấy cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng, hoạt động thể chất và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, và làm giảm mức độ tiến triển của tổn thương khớp ngoại biên ở bệnh nhân người lớn có viêm khớp vẩy nến thể hoạt động.
Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá trong hai nghiên cứu có đối chứng với giả dược, mù đôi, phân nhóm điều trị ngẫu nhiên trên 927 bệnh nhân có viêm khớp vẩy nến thể hoạt động (≥5 khớp sưng và ≥5 khớp đau) mặc dù đã dùng thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) hoặc thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD). Bệnh nhân trong các nghiên cứu này đã được chẩn đoán viêm khớp vẩy nến ít nhất 6 tháng. Bệnh nhân với mỗi thể bệnh viêm khớp vẩy nến đã được thu nhận vào nghiên cứu, bao gồm viêm đa khớp không có các nốt dạng thấp (39%), viêm cột sống có viêm khớp ngoại biên (28%), viêm khớp ngoại biên không đối xứng (21%), viêm khớp liên đốt xa (12%) và viêm khớp biến dạng nặng (0,5%). Hơn 70% và 40% số bệnh nhân lần lượt trong cả hai nghiên cứu đã có tình trạng viêm điểm bám gân và viêm sưng ngón ở thời điểm ban đầu. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị với ustekinumab 45 mg, 90 mg, hoặc giả dược tiêm dưới da tại Tuần 0 và Tuần 4, sau đó dùng thuốc mỗi 12 tuần (q12w). Khoảng 50% bệnh nhân tiếp tục dùng các liều MTX ổn định (≤25 mg/tuần).
Trong Nghiên cứu PsA 1 (PSUMMIT I) và Nghiên cứu PsA 2 (PSUMMIT II), 80% và 86% bệnh nhân tương ứng đã được điều trị trước đó với các DMARD. Trong Nghiên cứu 1, không cho phép thu nhận bệnh nhân đã điều trị từ trước với thuốc kháng yếu tố hoại tử khối u - alpha (TNFα). Trong Nghiên cứu 2, đa số bệnh nhân (58%, n=180) đã điều trị trước đó với một hoặc nhiều thuốc kháng TNFα, trong đó có hơn 70% bệnh nhân đã ngừng dùng thuốc kháng TNFα vì thiếu hiệu quả hoặc không dung nạp thuốc ở bất kỳ thời điểm nào.
Các dấu hiệu và triệu chứng
Điều trị bằng ustekinumab dẫn đến cải thiện đáng kể các chỉ số đánh giá mức độ bệnh tiến triển khi so với giả dược tại tuần 24. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng ACR 20 của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ tại tuần 24. Các kết quả quan trọng về hiệu quả của thuốc được thể hiện trong Bảng 3 dưới đây.
- xem Bảng 3.
Các đáp ứng ACR 20, 50 và 70 tiếp tục cải thiện hoặc duy trì đến tuần 52 (Nghiên cứu PsA 1 và 2) và tuần 100 (Nghiên cứu PsA 1). Trong Nghiên cứu PsA 1, đáp ứng ACR 20 tại tuần 100 đã đạt đến 57% và 64%, cho liều 45 mg và 90 mg tương ứng. Trong Nghiên cứu PsA 2, đáp ứng ACR 20 tại tuần 52 đã đạt đến 47% và 48%, cho liều 45 mg và 90 mg tương ứng.
Tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đáp ứng sửa đổi trong viêm khớp vẩy nến (PsARC) cũng cao hơn đáng kể ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược tại tuần 24. Các đáp ứng PsARC cũng được duy trì đến tuần 52 và tuần 100. Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện viêm cột sống kèm viêm khớp ngoại biên tại thời điểm ban đầu, dùng ustekinumab đạt cải thiện 50% và 70% về điểm BASDAI (chỉ số tiến triển bệnh Viêm cột sống dính khớp) tại tuần 24, cao hơn so với giả dược.
Các đáp ứng quan sát được trong các nhóm dùng ustekinumab tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng và không dùng MTX đồng thời, và được duy trì đến tuần 52 và tuần 100. Bệnh nhân trước đó được điều trị bằng các thuốc kháng TNFα đã đạt đáp ứng tốt hơn tại tuần 24 với trị liệu ustekinumab, so với bệnh nhân dùng giả dược (đáp ứng ACR 20 tại tuần 24 cho liều 45 mg và 90 mg lần lượt là 37% và 34%, so với giả dược là 15%; p<0,05), và các đáp ứng này được duy trì đến tuần 52.
Đối với các bệnh nhân bị viêm điểm bám gân và/hoặc viêm ngón tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, trong Nghiên cứu PsA 1, đã thấy sự cải thiện đáng kể về điểm số đánh giá tình trạng viêm điểm bám gân và viêm ngón ở các nhóm dùng ustekinumab so với nhóm giả dược tại tuần 24. Trong Nghiên cứu PsA 2, cũng thấy có sự cải thiện đáng kể của điểm số về viêm điểm bám gân và cải thiện giá trị (nhưng không có ý nghĩa thống kê) của điểm số về viêm ngón trong nhóm dùng ustekinumab 90 mg so với nhóm giả dược tại tuần 24. Sự cải thiện điểm số về viêm điểm bám gân và viêm ngón vẫn duy trì đến tuần 52 và tuần 100.
Đáp ứng trên hình ảnh X quang
Tổn thương cấu trúc ở cả bàn tay và bàn chân được thể hiện qua sự thay đổi về tổng điểm van der Heijde-Sharp (điểm số vdH-S) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thang điểm này được điều chỉnh cho phù hợp với bệnh viêm khớp vẩy nến bằng cách bổ sung đánh giá các khớp liên đốt xa của bàn tay. Một phân tích tích hợp với mục tiêu định trước đã được tiến hành trên dữ liệu tổng hợp từ 927 đối tượng trong cả hai Nghiên cứu PsA 1 và Nghiên cứu PsA 2. Ustekinumab đã cho thấy mức độ tiến triển tổn thương cấu trúc đã giảm đáng kể, có ý nghĩa thống kê khi so với giả dược, qua đánh giá sự thay đổi tổng điểm tại tuần 24 của thang điểm vdH-S đã điều chỉnh khi so với giá trị ban đầu (điểm số trung bình ± SD là 0,97±3,85 ở nhóm dùng giả dược so với 0,40±2,11 và 0,39±2,40 ở nhóm dùng ustekinumab liều 45 mg (p<0,05) và liều 90 mg (p<0,001), tương ứng. Tác dụng này được thấy rõ trong Nghiên cứu PsA 1. Tác dụng này đã chứng minh cho dù có sử dụng MTX đồng thời hay không, và vẫn được duy trì đến tuần 52 (phân tích tích hợp) và tuần 100 (Nghiên cứu PsA 1).
Hoạt động thể chất và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Bệnh nhân dùng trị liệu ustekinumab đã cải thiện đáng kể về hoạt động thể chất, được đánh giá qua Chỉ số tàn tật của bộ câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) tại tuần 24. Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng ≥0,3 điểm số HAQ-DI so với giá trị ban đầu trong các nhóm ustekinumab cũng cao hơn đáng kể khi so với nhóm giả dược. Sự cải thiện điểm số HAQ-DI so với giá trị ban đầu đã được duy trì đến tuần 52 và tuần 100.
Tại tuần 24, có sự cải thiện đáng kể điểm số DLQI ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược và cải thiện này vẫn duy trì đến tuần 52 và tuần 100. Trong Nghiên cứu PsA 2, có sự cải thiện đáng kể các điểm số Đánh giá chức năng của phương pháp điều trị bệnh mạn tính - Mức độ mệt mỏi (FACIT-F) ở các nhóm dùng ustekinumab so với giả dược tại tuần 24. Tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng về mức độ mệt mỏi (4 điểm trong thang điểm FACIT-F) cao hơn đáng kể trong các nhóm dùng ustekinumab khi so với nhóm giả dược. Cải thiện điểm số FACIT được duy trì đến tuần 52.
Đối tượng trẻ em
Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả các nghiên cứu liên quan đến ustekinumab trên một hoặc nhiều phân nhóm của đối tượng trẻ em từ 6 đến 11 tuổi bị vẩy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng và viêm khớp tự phát thiếu niên (xem Liều lượng và cách dùng để có thông tin về việc dùng thuốc trên trẻ em).
* Bệnh vẩy nến thể mảng trên trẻ em
Ustekinumab được chứng minh là giúp cải thiện các dấu hiệu, triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh nhân nhi từ 12 tuổi trở lên mắc bệnh vẩy nến thể mảng.
Hiệu quả của ustekinumab đã được nghiên cứu trên 110 bệnh nhân nhi từ 12 đến 17 tuổi mắc vẩy nến thể mảng mức độ trung bình đến nặng trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, giai đoạn 3 (CADMUS). Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để sử dụng giả dược (n = 37), hoặc liều khuyến cáo của ustekinumab (xem Liều lượng và cách dùng; n = 36) hoặc một nửa liều khuyến cáo của ustekinumab (n = 37) bằng đường tiêm dưới da vào thời điểm tuần 0 và 4 sau đó dùng chế độ liều mỗi 12 tuần. Vào tuần 12, các bệnh nhân điều trị bằng giả dược được chuyển chéo sang sử dụng ustekinumab.
Các bệnh nhân có điểm PASI ≥12, PGA ≥3 và mức độ bề mặt da tổn thương tối thiểu là 10%, đây là những đối tượng cần sử dụng liệu trình toàn thân hoặc quang trị liệu, thỏa mãn để lựa chọn vào nghiên cứu. Khoảng 60% bệnh nhân trước đó đã được sử dụng liệu trình toàn thân theo phác đồ thông thường hoặc quang trị liệu. Khoảng 11% bệnh nhân trước đó đã được sử dụng chế phẩm sinh học.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là tỷ lệ bệnh nhân đạt điểm PGA ở mức sạch (0) hoặc rất ít (1) vào tuần 12. Tiêu chí phụ bao gồm PASI 75, PASI 90, sự thay đổi chỉ số chất lượng cuộc sống về da trên trẻ em (Children’s Dermatology Life Quality Index-CDLQI) so với giá trị ban đầu, sự thay đổi thang đo chất lượng sống trên trẻ em (PedsQL-Paediatric Quality of Life Inventory) vào tuần 12 so với giá trị ban đầu. Tại tuần 12, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab ghi nhận sự cải thiện cao hơn đáng kể về tình trạng vẩy nến và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe khi so sánh với nhóm dùng giả dược (Bảng 4).
Tất cả các bệnh nhân được theo dõi hiệu quả điều trị trong thời gian lên tới 52 tuần sau lần đầu tiên sử dụng hoạt chất nghiên cứu. Tỷ lệ bệnh nhân có điểm PGA mức sạch (0) hoặc rất ít (1) và tỷ lệ bệnh nhân đạt PASI 75 cho thấy sự khác biệt giữa nhóm điều trị bằng ustekinumab và nhóm sử dụng giả dược trong lần khám đầu tiên tại tuần 4, khác biệt lớn nhất được ghi nhận vào tuần 12. Sự cải thiện điểm số trong các thang PGA, PASI, CDLQI và PedsQL được duy trì đến tuần 52.
- xem Bảng 4
Trong giai đoạn đối chứng giả dược đến tuần 12, hiệu quả ghi nhận trên nhóm dùng liều khuyến cáo và nửa liều khuyến cáo tương đối tương đồng, xét trên tiêu chí chính (lần lượt là 69,4% và 67,6%) mặc dù có bằng chứng cho thấy đáp ứng phụ thuộc liều khi xét trên các tiêu chí hiệu quả ở mức độ cao hơn (ví dụ PGA mức sạch (0), PASI 90). Sau tuần 12, hiệu quả nhìn chung cao hơn và duy trì tốt hơn trên nhóm sử dụng liều khuyến cáo so với nhóm sử dụng nửa liều khuyến cáo, trong đó nhóm dùng nửa liều khuyến cáo đã ghi nhận tình trạng mất hiệu lực của thuốc ở mức độ nhẹ phổ biến hơn trong giai đoạn cuối của mỗi khoảng đưa liều 12 tuần. Dữ liệu an toàn của liều khuyến cáo và nửa liều khuyến cáo được ghi nhận tương tự nhau.
Bệnh Crohn
Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab đã được đánh giá trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm trên bệnh nhân người lớn có tình trạng bệnh Crohn đang hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng (chỉ số điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh Crohn [CDAI] ở giá trị ≥220 và ≤450). Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu điều trị tấn công theo đường tĩnh mạch kéo dài 8 tuần (UNITI-1 và UNITI-2), sau đó là nghiên cứu về giai đoạn điều trị duy trì có phân nhóm bệnh nhân ngẫu nhiên ngừng dùng thuốc, sử dụng theo đường tiêm dưới da, kéo dài 44 tuần (IM-UNITI), tổng thời gian các nghiên cứu này là 52 tuần điều trị.
Các nghiên cứu điều trị tấn công đã thu nhận 1.409 bệnh nhân (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Tiêu chí chính trong cả hai nghiên cứu điều trị tấn công là tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận đáp ứng lâm sàng (được định nghĩa là sự giảm điểm CDAI ≥100 điểm) vào tuần 6. Các dữ liệu liên quan đến hiệu quả đã được thu thập và phân tích đến tuần 8 trong cả hai nghiên cứu. Nghiên cứu cho phép sử dụng đồng thời các thuốc corticosteroid đường uống, thuốc điều hòa miễn dịch, các thuốc aminosalicylate và kháng sinh và 75% bệnh nhân vẫn tiếp tục sử dụng ít nhất một thuốc trong số này. Trong cả hai nghiên cứu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm để sử dụng một liều đơn theo đường tĩnh mạch của hoặc ustekinumab với liều khuyến cáo theo các mức cân nặng, khoảng 6 mg/kg (xem Liều lượng và cách dùng trong tờ Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm của STELARA 130 mg dung dịch đậm đặc để pha dịch truyền), hoặc ustekinumab liều cố định 130 mg, hoặc giả dược ở tuần 0.
Bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-1 là những bệnh nhân trước đó đã thất bại hoặc không dung nạp với phác đồ kháng TNFα. Khoảng 48% bệnh nhân đã thất bại với 1 phác đồ kháng TNFα và 52% đã thất bại với 2 hoặc 3 phác đồ kháng TNFα. Trong nghiên cứu này, 29,1% bệnh nhân có đáp ứng ban đầu không đủ (bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát), 69,4% đã có đáp ứng nhưng sau đó mất đáp ứng (bệnh nhân không đáp ứng thứ phát), và 36,4% không dung nạp với các phác đồ kháng TNFα.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-2 là bệnh nhân đã thất bại với ít nhất một phác đồ trị liệu thông thường, bao gồm các corticosteroid hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch, hoặc chưa từng sử dụng phác đồ kháng TNF-α (68,6%) hoặc đã từng sử dụng trước đó nhưng chưa có dấu hiệu thất bại với phác đồ kháng TNFα (31,4%).
Trong cả nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, nhóm điều trị bằng ustekinumab có tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng lâm sàng và thuyên giảm cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (Bảng 5). Nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng và thuyên giảm lâm sàng đáng kể ngay từ tuần 3 và tiếp tục tăng lên cho đến tuần 8. Trong các nghiên cứu điều trị tấn công này, hiệu quả được ghi nhận cao hơn và duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân dùng liều theo các mức cân nặng so với nhóm dùng liều 130 mg, và do đó chế độ liều theo các mức cân nặng được coi là liều tấn công dùng đường tĩnh mạch được khuyến cáo.
- xem Bảng 5
Nghiên cứu duy trì (IM-UNITI), đánh giá 388 bệnh nhân đã đạt mức đáp ứng lâm sàng 100 điểm tại tuần 8 sau khi điều trị tấn công bằng ustekinumab trong nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để sử dụng liều duy trì theo đường tiêm dưới da với chế độ liều 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần, 90 mg ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong 44 tuần (để biết thêm thông tin về chế độ liều duy trì khuyến cáo, xem Liều lượng và cách dùng).
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì được sự thuyên giảm lâm sàng và đáp ứng lâm sàng trong nhóm điều trị bằng ustekinumab cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng giả dược tại tuần 44.
- xem Bảng 6
Trong nghiên cứu IM-UNITI, 29 trong số 129 bệnh nhân không duy trì đáp ứng với ustekinumab khi điều trị mỗi 12 tuần và được phép chỉnh liều để dùng ustekinumab mỗi 8 tuần. Tình trạng mất đáp ứng được định nghĩa là điểm CDAI ≥220 và mức tăng ≥100 điểm từ điểm CDAI ban đầu. Trên những bệnh nhân này, sự thuyên giảm lâm sàng đã ghi nhận được ở 41,4% bệnh nhân tại thời điểm 16 tuần sau khi chỉnh liều.
Các bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng với phác đồ tấn công ustekinumab tại tuần 8 của nghiên cứu giai đoạn tấn công UNITI-1 và UNITI-2 (476 bệnh nhân) được tham gia vào nhóm không được ngẫu nhiên hóa trong nghiên cứu duy trì (IM-UNITI) và được sử dụng 90 mg ustekinumab đường tiêm dưới da tại thời điểm này. Tám tuần sau đó, 50,5% bệnh nhân đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và tiếp tục được sử dụng liều duy trì mỗi 8 tuần; trong số các bệnh nhân dùng chế độ liều duy trì này, phần lớn duy trì đáp ứng (68,1%) và đạt thuyên giảm (50,2%) vào tuần 44, các tỷ lệ này tương tự với nhóm bệnh nhân đã đáp ứng ngay với phác đồ tấn công ustekinumab.
Trong số 131 bệnh nhân đáp ứng với phác đồ tấn công ustekinumab, và được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu duy trì, 51 bệnh nhân sau đó đã mất đáp ứng và được sử dụng 90 mg ustekinumab tiêm dưới da mỗi 8 tuần. Phần lớn bệnh nhân đã mất đáp ứng và được sử dụng lại ustekinumab trong vòng 24 tuần sử dụng chế độ truyền tấn công. Trong số 51 bệnh nhân này, 70,6% đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và 39,2% ghi nhận thuyên giảm lâm sàng 16 tuần sau khi sử dụng liều tiêm dưới da ustekinumab đầu tiên.
Trong IM-UNITI, bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu 44 tuần đã đủ điều kiện để tiếp tục điều trị trong một nghiên cứu mở rộng. Trong số những bệnh nhân tham gia nghiên cứu mở rộng này, thuyên giảm và đáp ứng lâm sàng nhìn chung đã duy trì đến 92 tuần cho cả bệnh nhân thất bại với điều trị TNF và thất bại với điều trị cơ bản.
Nội soi
Hình ảnh nội soi niêm mạc đã được đánh giá trên 252 bệnh nhân có tình trạng bệnh lý nền ghi nhận trên nội soi trong một nghiên cứu nhánh. Tiêu chí chính là sự thay đổi từ mức ban đầu tính theo thang đánh giá rút gọn mức độ nặng trên nội soi áp dụng cho bệnh Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD)), điểm số đánh giá kết hợp qua 5 đoạn hồi tràng-kết tràng về sự hiện diện/kích thước vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị bao phủ bởi vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị ảnh hưởng bởi bất kỳ tổn thương nào khác và sự hiện diện/loại của hẹp/chít hẹp ruột. Tại tuần thứ 8, sau khi sử dụng một liều đơn theo phác đồ tấn công đường tĩnh mạch, mức độ thay đổi trên thang điểm SES-CD của nhóm dùng ustekinumab (n = 155, thay đổi trung bình = -2,8) lớn hơn nhóm dùng giả dược (n = 97, thay đổi trung bình = -0,7; p = 0,012).
Đáp ứng trên lỗ rò
Trên một phân nhóm bệnh nhân có lỗ rò thông ở giai đoạn đầu nghiên cứu (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng trên lỗ rò sau 44 tuần (được định nghĩa là giảm ≥50% số lượng lỗ rò thông ở giai đoạn đầu của nghiên cứu tấn công) so với 5/11 (45,5%) trong nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược.
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe đã được đánh giá bằng Bộ câu hỏi bệnh lý viêm ruột (IBDQ) và SF-36. Tại tuần 8, các bệnh nhân sử dụng ustekinumab cho thấy mức độ cải thiện lâm sàng lớn hơn có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng về thang điểm tổng thể IBDQ và thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu về tinh thần trong bộ câu hỏi SF-36 trong cả hai nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, và về thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu thể chất trong bộ câu hỏi SF-36 trong nghiên cứu UNITI-2, khi so sánh với giả dược. Sự cải thiện này nhìn chung được duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab trong nghiên cứu IM-UNITI cho đến tuần 44 khi so sánh với giả dược. Nhìn chung cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được duy trì trong suốt thời gian kéo dài điều trị đến tuần 92.
Tính sinh miễn dịch
Kháng thể kháng ustekinumab có thể phát sinh trong quá trình điều trị bằng ustekinumab và hầu hết là kháng thể trung hòa. Sự hình thành kháng thể kháng ustekinumab liên quan tới cả sự tăng độ thanh thải và giảm hiệu quả của ustekinumab, ngoại trừ bệnh Crohn thì không quan sát thấy giảm hiệu quả. Không có mối liên quan rõ ràng giữa sự hiện diện của kháng thể kháng ustekinumab và tần suất phản ứng tại chỗ tiêm.
Quần thể trẻ em
Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả của các nghiên cứu liên quan đến ustekinumab trên một hoặc nhiều phân nhóm của đối tượng trẻ em trong bệnh Crohn (Xem Liều lượng và cách dùng để có thêm thông tin về việc sử dụng thuốc trên trẻ em).
Tiếp tục với Google