Sitamibe-M 50/1000 Dược động học

Một nghiên cứu tương đương sinh học ở những đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh rằng viên kết hợp sitagliptin và metformin hydroclorid tương đương sinh học với việc sử dụng kết hợp sitagliptin phosphat và metformin hydroclorid dưới dạng viên riêng lẻ.
Sitagliptin:
Hấp thu: Ở người khỏe mạnh, sau khi uống liều 100 mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max trung bình) 1-4 giờ sau khi uống. AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 µM. giờ, giá trị C_max là 950 nM. Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Bữa ăn giàu chất béo không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin, vì vậy có thể dùng thuốc cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Giá trị AUC của sitagliptin tăng tuyến tính với liều dùng. Tuyến tính liều không áp dụng cho giá trị C_max và C_24h (C_max tăng theo tỷ lệ liều cao hơn và C_24h tăng theo tỷ lệ liều thấp hơn).
Phân bố: Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng sitagliptin liều 100 mg đường tĩnh mạch trên người khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với protein huyết tương thấp (38%).
Chuyển hóa: Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không biến đổi và một phần nhỏ qua con đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu C¹⁴, khoảng 16% chất có tính phóng xạ được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Các nghiên cứu in vitro cho thấy enzym chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Dữ liệu in vitro cho thấy sitagliptin không ức chế các enzym CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 và không hoạt hóa các enzym CYP3A4, CYP1A2.
Thải trừ: Ở người khỏe mạnh, sau khi uống sitagliptin có đánh dấu C¹⁴, khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trừ trong phân (13%) hoặc trong nước tiểu (87%) trong vòng 1 tuần sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải sau khi uống liều sitagliptin 100 mg khoảng 12,4 giờ. Sitagliptin chỉ tích lũy một lượng tối thiểu khi dùng đa liều. Độ thanh thải thận khoảng 350 mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là chất nền cho chất vận chuyển anion hữu cơ 3 ở người (Human organic anion transporter-3: hOAT-3), là chất có thể tham gia thải trừ sitagliptin qua thận. Sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong việc vận chuyển sitapliptin chưa được thiết lập. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein (chất có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận). Tuy nhiên cyclosporin, một chất ức chế p-glycoprotein, không làm giảm độ thanh thải của sitagliptin qua thận. Sitagliptin không phải là chất nền cho các chất vận chuyển OCT2 hoặc OAT1 hoặc PEPT1/2. In vitro, sitagliptin không ức chế sự vận chuyển qua trung gian OAT3 (nồng độ ức chế IC50 là 160 µM) hoặc p-glycoprotein (nồng độ ức chế IC50 lên đến 250 µM) ở nồng độ điều trị trong huyết tương. Trong một nghiên cứu lâm sàng chỉ ra sitagliptin có ảnh hưởng nhỏ đến nồng độ của digoxin trong huyết tương, cho thấy sitagliptin có thể gây ức chế nhẹ p-glycoprotein.
Dược động học trên các đối tượng lâm sàng đặc biệt:
Dược động học của sitagliptin nhìn chung giống nhau ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Suy thận: Một nghiên cứu mở, liều đơn đã được tiến hành để đánh giá dược động học của sitagliptin (liều 50 mg) ở bệnh nhân suy thận mạn tính với các mức độ khác nhau, so với người khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, cũng như các bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm tách máu. Ngoài ra, những ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (bao gồm cả bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối) được đánh giá bằng các phân tích dược động học quần thể.
+ So với người khỏe mạnh, giá trị AUC huyết tương của sitagliptin tăng khoảng 1,2 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (60 ≤ GFR < 90 mL/phút) và 1,6 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình (45 ≤ GFR < 60 mL/phút). Giá trị AUC tăng không có ý nghĩa lâm sàng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.
+ Giá trị AUC huyết tương của sitagliptin tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình (30 ≤ GFR < 45 mL/phút), và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 mL/phút), kể cả các bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối thẩm tách máu. Thẩm tách máu giúp loại bỏ 13,5% sitagliptin sau 3-4 giờ thẩm tách kể từ thời điểm 4 giờ sau khi uống thuốc. Ở bệnh nhân suy thận có GFR < 45 mL/phút, để đạt được nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn. (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Suy gan: Không cần điều chỉnh liều với bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (điểm số Child-Pugh ≤ 9). Không có kinh nghiệm trên lâm sàng đối với bệnh nhân suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, do sitagliptin chủ yếu được thải trừ qua thận, do đó suy gan nặng không ảnh hưởng đến dược động học của sitagliptin.
Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi. Tuổi không có tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa trên dữ liệu phân tích dược động học dân số pha I và pha II. Người cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin trong huyết tương cao hơn xấp xỉ 19% so với những người trẻ hơn.
Trẻ em: Chưa có nghiên cứu với sitagliptin được thực hiện trên trẻ em.
Các đối tượng đặc biệt khác: Không cần thiết điều chỉnh liều sitagliptin theo giới tính, chủng tộc, hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI). Những đặc điểm này tác động không có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa trên phân tích tổng hợp dữ liệu dược động học pha I và phân tích dược động học quần thể của pha I và pha II.
Metformin:
Hấp thu: Sau khi uống một liều metformin, T_max đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydroclorid 500 mg khoảng 50-60% ở người khỏe mạnh. Sau khi uống một liều, phần không hấp thu được tìm thấy trong phân là 20-30%.
Sau khi uống, sự hấp thu metformin bão hòa và không hoàn toàn. Người ta cho rằng dược động học hấp thu metformin là không tuyến tính. Ở liều metformin và chế độ dùng thuốc thông thường, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24-48 giờ và thường dưới 1 µg/mL. Trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, C_max không vượt quá 5 µg/mL, ngay ở liều tối đa.
Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu metformin. Sau khi dùng liều 850 mg, C_max trong huyết tương giảm 40%, AUC giảm 25% và T_max kéo dài thêm 35 phút. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ.
Phân bố: Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin cũng phân bố vào trong hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện với khoảng thời gian xấp xỉ nhau. Tế bào hồng cầu có thể đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố (V_d) trung bình từ 63-276 L.
Chuyển hóa: Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.
Thải trừ: Độ thanh thải qua thận của metformin > 400 mL/phút, cho thấy metformin được đào thải qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống thuốc, thời gian bán thải biểu kiến là khoảng 6,5 giờ.
Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải thận giảm theo tỷ lệ với độ thanh thải của creatinin và vì thế kéo dài thời gian bán thải của metformin, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.