Probenecid làm chậm quá trình đào thải naproxen bằng cách cạnh tranh để glucuronid hóa và bài tiết mật và ống. Nếu các hoạt chất này được sử dụng đồng thời trong điều trị, v.d. bệnh gút, khuyến cáo giảm liều naproxen và theo dõi bệnh nhân cẩn thận để biết các phản ứng phụ có thể xảy ra.
Dùng đồng thời với thuốc kháng acid hoặc cholestyramin có thể làm chậm sự hấp thu của naproxen nhưng không ảnh hưởng đến mức độ của nó.
Dùng đồng thời cùng thức ăn có thể làm chậm sự hấp thu của naproxen nhưng không ảnh hưởng đến mức độ của nó.
Không nên dùng NSAID trong vòng 8-12 ngày sau khi dùng mifepriston do NSAID có thể làm giảm tác dụng của mifepriston.
Do tỷ lệ naproxen liên kết với protein huyết tương cao, nên bệnh nhân khi dùng đồng thời hydantoin, thuốc chống đông, NSAID khác, aspirin hoặc sulphonamid có tỷ lệ liên kết với protein cao cần được giám sát nếu có dấu hiệu quá liều của những thuốc này. Bệnh nhân dùng đồng thời naproxen và hydantoin, sulphonamid hoặc sulfonylurea nên được theo dõi để điều chỉnh liều nếu cần. Không có tương tác nào được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng với naproxen và thuốc chống đông hoặc sulfonylurea, nhưng vẫn nên thận trọng vì đã thấy có tương tác với các thuốc không steroid khác thuộc nhóm này. Dữ liệu trên động vật chỉ ra rằng NSAID có thể làm tăng nguy cơ co giật liên quan đến kháng sinh nhóm quinolon. Bệnh nhân dùng quinolon có thể tăng nguy cơ bị co giật.
Sử dụng đồng thời bisphosphonat và NSAID có thể làm tăng nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày.
Sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc đối kháng angiotensin II:
NSAID có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu và các thuốc hạ huyết áp khác. Ở một số bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương (như bệnh nhân mất nước hoặc bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bị tổn thương) việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc đối kháng angiotensin II và các thuốc ức chế cyclo-oxygenase có thể làm suy giảm thêm chức năng thận, bao gồm cả suy thận cấp, thường có thể hồi phục. Do đó, sự kết hợp này nên được sử dụng một cách thận trọng, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được cung cấp đủ nước và nên theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị đồng thời và định kỳ sau đó. Thuốc lợi tiểu có thể làm tăng độc tính trên thận của thuốc giảm đau chống viêm.
Hơn nữa, tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác (thuốc chẹn beta) có thể giảm. Điều này cần được lưu ý khi bắt đầu dùng thuốc hạ huyết áp.
Naproxen không được dùng đồng thời với các thuốc giảm đau chống viêm khác vì có thể làm tăng tác dụng không mong muốn.
Acid acetylsalicylic:
Dữ liệu dược lực học lâm sàng cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời naproxen trong hơn một ngày liên tục có thể ức chế tác dụng của acid acetylsalicylic liều thấp đối với hoạt động của tiểu cầu và sự ức chế này có thể kéo dài trong vài ngày sau khi ngừng điều trị bằng naproxen. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này không được biết.
Acid acetylsalicylic thay thế naproxen tại các vị trí liên kết với protein trong huyết tương, giúp đẩy nhanh quá trình đào thải naproxen.
Corticosteroid: Tăng nguy cơ loét hoặc xuất huyết đường tiêu hóa. Nếu sử dụng đồng thời, cần theo dõi cẩn thận tình trạng của bệnh nhân.
Thuốc chống đông: Thuốc giảm đau chống viêm có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông, chẳng hạn như warfarin.
Thuốc chống kết tập tiểu cầu và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI): Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa khi sử dụng đồng thời với naproxen.
Tương tác đáng kể giữa naproxen và thuốc uống hạ đường huyết hoặc thuốc chống động kinh khó xảy ra. Naproxen đã được chứng minh là có thể di chuyển acid valproic khỏi các vị trí liên kết với protein trong huyết tương, nhưng ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này có thể là nhỏ.
Nồng độ digoxin trong huyết thanh nên được theo dõi ở bệnh nhân suy thận và đang điều trị bằng digitalis, và nên điều chỉnh liều digoxin, nếu cần, nếu thêm hoặc loại bỏ naproxen khỏi thuốc.
Naproxen làm chậm quá trình đào thải liti. Cần theo dõi nồng độ liti huyết thanh và điều chỉnh liều lượng liti, nếu cần, nếu naproxen được thêm vào hoặc loại bỏ khỏi thuốc điều trị của bệnh nhân.
Naproxen có thể làm chậm quá trình thải trừ các kháng sinh methotrexat, ciclosporin và aminoglycosid (phụ thuộc trực tiếp vào quá trình lọc cầu thận) và làm tăng độc tính của chúng. Tuy nhiên, ít có khả năng tương tác khi điều trị bằng methotrexat liều thấp (ở liều được sử dụng trong điều trị các bệnh thấp khớp).
Naproxen có thể thay đổi liên kết với protein huyết tương của tacrolimus và gây độc cho thận. Nên thận trọng khi sử dụng kết hợp, và nếu có thể, nên được điều chỉnh liều lượng thuốc dựa trên xác định nồng độ trong huyết thanh.
Naproxen có thể thay đổi chuyển hóa của zidovudin. Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này không được biết đến.
Naproxen có thể can thiệp vào các xét nghiệm nước tiểu để tìm steroid 17-ketogenic và acid 5-hydroxy-indoleacetic (chẩn đoán trong các bệnh tuyến thượng thận). Điều này có thể tránh được bằng cách ngừng sử dụng naproxen 72 giờ trước khi lấy mẫu.