Pravastatin STELLA Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc điều chỉnh lipid, đơn thuần; thuốc ức chế HMG - CoA reductase.
Mã ATC: C10AA03.
Cơ chế tác dụng:
Pravastatin là chất ức chế cạnh tranh của 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, enzyme xúc tác giai đoạn sớm của quá trình sinh tổng hợp cholesterol và làm giảm lipid theo hai cách:
Thứ nhất, với sự ức chế thuận nghịch và cạnh tranh đặc hiệu với HMG-CoA reductase, nó có tác dụng làm giảm nhẹ quá trình tổng hợp cholesterol nội bào. Điều này dẫn đến sự gia tăng số lượng các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào và tăng chuyển hóa gián tiếp qua thụ thể và độ thanh thải LDL-cholesterol trong tuần hoàn.
Thứ hai, pravastatin ức chế sản sinh LDL bằng cách ức chế sự tổng hợp VLDL-cholesterol, tiền chất LDL-cholesterol tại gan.
Ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân tăng cholesterol máu, pravastatin sodium làm giảm các trị số lipid sau: cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol và triglycerid; trong khi đó làm tăng HDL-cholesterol và apolipoprotein A.
Hiệu quả lâm sàng:
Phòng ngừa nguyên phát
"Nghiên cứu dự phòng động mạch vành phía Tây Scotland (WOSCOPS)" là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược trên 6.595 bệnh nhân nam từ 45-64 tuổi có cholesterol máu cao trung bình đến nặng (LDL-C: 155-232 mg/dL [4,0-6,0 mmol/L]) và không có tiền sử nhồi máu cơ tim, đã được điều trị trong thời gian trung bình khoảng 4,8 năm với liều 40 mg pravastatin hàng ngày hoặc giả dược như một biện pháp hỗ trợ bữa ăn. Ở những bệnh nhân được điều trị với pravastatin, kết quả cho thấy:
• Giảm nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim (giảm nguy cơ tương đối RRR là 31%; p = 0,0001; nguy cơ tuyệt đối là 7,9% ở nhóm dùng giả dược và 5,5% ở nhóm điều trị bằng pravastatin) cho thấy hiệu quả trên tỷ lệ các biến cố tim mạch tích lũy, ngay sau 6 tháng điều trị;
• Giảm tổng số ca tử vong do biến cố tim mạch (RRR 32%; p = 0,03);
• Khi các yếu tố nguy cơ đã được đưa vào nghiên cứu, RRR 24% (p = 0,039) trong tổng số tử vong đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng pravastatin;
• Giảm nguy cơ tương đối thực hiện các thủ thuật tái thông mạch máu cơ tim (phẫu thuật ghép bắc cầu động mạch vành hoặc tạo hình mạch vành) là 37% (p = 0,009) và chụp động mạch vành là 31% (p = 0,007).
Lợi ích của việc điều trị trên các tiêu chí nêu trên chưa được biết ở bệnh nhân trên 65 tuổi, nhóm bệnh nhân này không được đưa vào nghiên cứu. Trong trường hợp không có dữ liệu ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu có liên quan đến nồng độ triglycerid vượt quá 6 mmol/L (5,3 g/L) sau khi điều chỉnh chế độ ăn 8 tuần, trong nghiên cứu này, lợi ích của pravastatin không được thiết lập ở những bệnh nhân này.
Phòng ngừa thứ phát
Nghiên cứu "Can thiệp pravastatin dài hạn trong bệnh thiếu máu cục bộ (LIPID)" là nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược so sánh hiệu quả pravastatin (40 mg OD) với giả dược ở 9.014 bệnh nhân từ 31-75 tuổi với thời gian trung bình là 5,6 năm có nồng độ cholesterol huyết thanh bình thường đến cao (tổng lượng cholesterol ban đầu = 155 đến 271 mg/dL [4,0-7,0 mmol/L], tổng cholesterol trung bình = 219 mg/dL [5,66 mmol/L]) và có nồng độ triglycerid dao động từ 443 mg/dL [5,0 mmol/L] và có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực không ổn định trong thời gian trước 3-36 tháng điều trị. Điều trị bằng pravastatin làm giảm đáng kể nguy cơ chết CHD tương đối là 24% (p = 0,0004, với nguy cơ tuyệt đối là 6,4% ở nhóm dùng giả dược và 5,3% ở nhóm được điều trị bằng pravastatin), nguy cơ tương đối của các biến cố mạch vành (bao gồm chết CHD hoặc nhồi máu cơ tim ko tử vong) là 24% (p < 0,0001) và nguy cơ tương đối của nhồi máu cơ tim gây tử vong hoặc không gây tử vong là 29% (p < 0,0001). Ở những bệnh nhân được điều trị bằng pravastatin, cho thấy:
• Giảm nguy cơ tương đối tổng tỷ lệ tử vong là 23% (p < 0,0001) và tỷ lệ tử vong tim mạch 25% (p < 0,0001);
• Giảm nguy cơ tương đối thực hiện các thủ thuật tái thông mạch máu cơ tim (phẫu thuật ghép bắc cầu động mạch vành hoặc nong mạch vành qua da) là 20% (p < 0,0001);
• Giảm nguy cơ tương đối đột quỵ là 19% (p = 0,048).
Nghiên cứu CARE là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược so sánh hiệu quả của pravastatin (40 mg OD) trên tử vong do bệnh động mạch vành và nhồi máu cơ tim không tử vong trong trung bình 4,9 năm ở 4.159 bệnh nhân từ 21-75 tuổi với tổng nồng độ cholesterol bình thường (tổng cholesterol trung bình ban đầu < 240 mg/dL), đã từng bị cơn nhồi máu cơ tim trước đó 3-20 tháng. Điều trị bằng pravastatin làm giảm đáng kể:
• Tỷ lệ biến cố mạch vành tái phát (hoặc chết do bệnh động mạch vành hoặc MI không tử vong) là 24% (p = 0,003, giả dược 13,3%, pravastatin 10,4%);
• Nguy cơ tương đối thực hiện các thủ thuật tái thông mạch máu cơ tim (phẫu thuật ghép bắc cầu động mạch vành hoặc nong mạch vành qua da) là 27% (p < 0,001).
Nguy cơ đột quỵ tương đối giảm 32% (p = 0,032) và kết hợp đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ tạm thời (TIA) là 27% (p = 0,02).
Lợi ích của việc điều trị trên các tiêu chí ở trên là không được biết đến ở những bệnh nhân trên 75 tuổi, những đối tượng này không tham gia nghiên cứu CARE và LIPID.
Trong những trường hợp không có dữ liệu ở những bệnh nhân tăng cholesterol có liên quan đến nồng độ triglycerid quá 4 mmol/L (3,5 g/L) hoặc quá 5 mmol/L (4,45 g/L) sau khi điều chỉnh chế độ ăn 4 hoặc 8 tuần, trong các nghiên cứu CARE và LIPID tương ứng, lợi ích của việc điều trị bằng pravastatin chưa được thiết lập ở nhóm bệnh nhân này.
Trong nghiên cứu CARE và LIPID, khoảng 80% bệnh nhân đã dùng ASA như một phần phác đồ của họ.
Ghép tim và thận
Hiệu quả của pravastatin ở bệnh nhân đang được điều trị ức chế miễn dịch như sau: Ghép tim đã được đánh giá trong một nghiên cứu tương lai, ngẫu nhiên, có đối chứng (n= 97). Bệnh nhân được điều trị đồng thời với pravastatin (20-40 mg) hoặc không, và phát đồ ức chế miễn dịch chuẩn của ciclosporin, prednisone và azathioprine. Điều trị với pravastatin làm giảm đáng kể tỷ lệ đào thải tim, cải thiện tỷ lệ sống còn sau một năm (p = 0,025), và làm giảm nguy cơ bệnh lý mạch vành trong cấy ghép được xác định bằng chụp mạch và khám nghiệm tử thi (p = 0,049).
Ghép thận được đánh giá trong một nghiên cứu tương lai, không đối chứng, không ngẫu nhiên (n = 48) trong thời gian 4 tháng. Bệnh nhân được điều trị đồng thời với pravastatin (20 mg) hoặc không, và phác đồ ức chế miễn dịch chuẩn của ciclosporin và prednisone. Ở bệnh nhân sau khi ghép thận, pravastatin làm giảm đáng kể tỷ lệ các lần đào thải và tỷ lệ đào thải sinh thiết cấp và sử dụng thuốc tiêm gồm prednisolone và Muromonab-CD3.
Trẻ em và thanh thiếu niên (8-18 tuổi)
Một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược ở 214 bệnh nhi tăng cholesterol máu có tính gia đình được thực hiện trong trên 2 năm.
Trẻ em (8-13 tuổi) được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược (n = 63) hoặc dùng 20 mg pravastatin mỗi ngày (n = 65) và thanh thiếu niên (từ 14-18 tuổi) được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược (n = 45) hoặc 40 mg pravastatin mỗi ngày (n = 41).
Trong nghiên cứu này yêu cầu một cha mẹ của bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng hoặc chuẩn đoán phân tử tăng cholesterol huyết có tính gia đình. Giá trị LDL-C trungbình ban đầu là 239 mg/dL (6,2 mmol/L) và 237 mg/dL (6,1 mmol/L) ở nhóm sử dụng pravastatin (khoảng 151-405 mg/dL [3,9-10,5 mmol/L]) và nhóm giả dược (khoảng 154-375 mg/dL [4,0-9,7 mmol/L]). Giảm đáng kể giá trị LDL-C là (-22,9%) và tổng cholesterol (-17,2%) từ các phân tích dữ liệu tổng hợp cho cả trẻ em và thanh thiếu niên, tương tự như hiệu quả đã được chứng minh ở người lớn khi dùng 20 mg pravastatin.
Hiệu quả điều trị của pravastatin ở hai nhóm tương tự nhau. Giá trị LDL-C trung bình đạt được là 186 mg/dL (4,8 mmol/L) (khoảng: 67-363 mg/dL [1,7-9,4 mmol/L]) ở nhóm dùng pravastatin so với 236 mg/dL (6,1 mmol/L) (khoảng: 105-438 mg/dL [2,7-11,3 mmol/L]) ở nhóm giả dược. Ở những đối tượng đang sử dụng pravastatin, không có sự khác biệt về các thông số nội tiết [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (nữ) hoặc testosterone (nam)] so với giả dược. Không có sự khác biệt về phát triển, thay đổi thể tích tinh hoàn hoặc điểm Tanner được quan sát so với nhóm giả dược. Nghiên cứu này phát hiện sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị là thấp.
Hiệu quả lâu dài của điều trị pravastatin ở trẻ em để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở tuổi trưởng thành chưa được thiết lập.