Lypstaplus Dược động học

Liệu pháp phối hợp rosuvastatin và ezetimib
Sử dụng đồng thời rosuvastatin 10 mg và ezetimib 10 mg đã dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của rosuvastatin gấp 1,2 lần ở các đối tượng tăng cholesterol máu. Không thể loại trừ tương tác dược lực học, về mặt tác dụng bất lợi, giữa rosuvastatin và ezetimib.
Rosuvastatin
Hấp thu: Nồng độ rosuvastatin tối đa đạt được khoảng 5 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 20%.
Phân bố: Rosuvastatin được hấp thu mạnh ở gan, đây là nơi chủ yếu của sự tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL-C. Thể tích phân bố của rosuvastatin khoảng 134 lít. Khoảng 90% rosuvastatin gắn kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
Biến đổi sinh học: Rosuvastatin trải qua quá trình chuyển hóa hạn chế (khoảng 10%). Các nghiên cứu về chuyển hóa in vitro sử dụng tế bào gan người cho thấy rosuvastatin là cơ chất kém của quá trình chuyển hóa dựa trên cytochrom P450. CYP2C9 là isoenzym chính tham gia, với 2C19, 3A4 và 2D6 tham gia ở mức độ thấp hơn. Các chất chuyển hóa chính được xác định là các chất chuyển hóa N-desmethyl và lacton. Chất chuyển hóa N-desmethyl có hoạt tính ít hơn khoảng 50% so với rosuvastatin trong khi dạng lacton được xem là không có hoạt tính lâm sàng. Rosuvastatin chiếm hơn 90% hoạt tính của thuốc ức chế HMG-CoA reductase trong tuần hoàn.
Thải trừ: Khoảng 90% liều rosuvastatin được bài tiết dưới dạng không đổi trong phân (bao gồm hoạt chất được hấp thu và không hấp thu) và phần còn lại được bài tiết trong nước tiểu. Khoảng 5% được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 19 giờ. Thời gian bán thải không tăng ở liều cao hơn. Độ thanh thải trung bình hình học trong huyết tương khoảng 50 lít/giờ (hệ số biến thiên 21,7%).
Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, sự hấp thu của rosuvastatin ở gan liên quan đến chất vận chuyển qua màng OATP-C. Chất vận chuyển này có vai trò quan trọng trong việc đào thải rosuvastatin qua gan.
Sự tuyến tính: Nồng độ toàn thân của rosuvastatin tăng tỷ lệ với liều dùng. Không có thay đổi các thông số dược động học sau khi dùng nhiều liều hàng ngày.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Tuổi và giới: Tuổi hoặc giới tính không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của rosuvastatin ở người lớn. Nồng độ ở trẻ em và thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử dường như tương tự hoặc thấp hơn ở những bệnh nhân người lớn bị rối loạn lipid máu (xem “Nhóm bệnh nhân trẻ em” dưới đây).
Chủng tộc: Các nghiên cứu về dược động học cho thấy tăng AUC và C_max trung vị khoảng 2 lần ở các đối tượng người châu Á (Nhật, Trung Quốc, Philippines, Việt Nam và Hàn Quốc) so với người da trắng; Người Ấn Độ gốc Á cho thấy tăng AUC và C_max trung vị khoảng 1,3 lần. Một phân tích dược động học quần thể cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học giữa các nhóm người da trắng và người da đen.
Suy thận: Trong một nghiên cứu ở các đối tượng có mức độ suy thận khác nhau, bệnh thận nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng đến nồng độ rosuvastatin hoặc chất chuyển hóa N-desmethyl trong huyết tương. Những đối tượng suy thận nặng (độ thanh thải creatinin (CrCl) < 30 mL/phút) có nồng độ trong huyết tương tăng gấp 3 lần và tăng nồng độ chất chuyển hóa N-desmethyl gấp 9 lần so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Nồng độ rosuvastatin trong huyết tương ở trạng thái ổn định ở những đối tượng được thẩm phân máu cao hơn 50% so với những người tình nguyện khỏe mạnh.
Suy gan: Trong một nghiên cứu với các đối tượng có mức độ suy gan khác nhau, không có bằng chứng về việc tăng nồng độ rosuvastatin ở những đối tượng có điểm số Child-Pugh từ 7 trở xuống. Tuy nhiên, 2 đối tượng có điểm số Child-Pugh là 8 và 9 cho thấy tăng nồng độ toàn thân ít nhất gấp 2 lần so với các đối tượng có điểm số Child-Pugh thấp hơn.
Không có kinh nghiệm ở các đối tượng có điểm số Child-Pugh trên 9.
Các đa hình di truyền: Sự phân bố thuốc ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm rosuvastatin, liên quan đến các protein vận chuyển OATP1B1 và BCRP. Ở những bệnh nhân có các đa hình di truyền SLCO1B1 (OATP1B1) và/hoặc ABCG2 (BCRP), có nguy cơ tăng nồng độ rosuvastatin. Các đa hình riêng lẻ SLCO1B1 c.521CC và ABCG2 c.421AA có liên quan đến nồng độ rosuvastatin (AUC) cao hơn so với các genotype SLCO1B1 c.521TT hoặc ABCG2 c.421CC. Việc định genotype đặc hiệu này không được thiết lập trong thực hành lâm sàng, nhưng đối với những bệnh nhân đã biết là có các loại đa hình này, nên dùng liều Lypstaplus hàng ngày thấp hơn.
Nhóm bệnh nhân trẻ em: Hai nghiên cứu về dược động học với rosuvastatin (được dùng dưới dạng viên nén) ở những bệnh nhân trẻ em từ 10-17 tuổi hoặc 6-17 tuổi bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (tổng số 214 bệnh nhân) đã cho thấy nồng độ ở bệnh nhân trẻ em dường như tương đương hoặc thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Nồng độ rosuvastatin có thể dự đoán được về liều lượng và thời gian trong khoảng thời gian 2 năm.
Ezetimib
Hấp thu: Sau khi dùng đường uống, ezetimib được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh với phenolic glucuronid có hoạt tính dược lý (ezetimib-glucuronid). Nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) trung bình xảy ra trong vòng 1-2 giờ đối với ezetimib-glucuronid và 4-12 giờ đối với ezetimib. Không thể xác định sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimib vì hợp chất này hầu như không tan trong môi trường nước thích hợp để tiêm.
Dùng đồng thời với thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimib. Ezetimib có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố: Ezetimib gắn kết 99,7% và ezetimib-glucuronid gắn kết 88-92% với protein huyết tương người.
Biến đổi sinh học: Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan qua sự liên hợp glucuronid (phản ứng pha II) với sự bài tiết mật sau đó. Sự chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng pha I) đã được quan sát thấy ở tất cả các loài được đánh giá. Ezetimib và ezetimib-glucuronid là những hợp chất chuyển hóa chính của thuốc được phát hiện trong huyết tương, ezetimib chiếm khoảng 10-20% và ezetimib-glucuronid chiếm khoảng 80-90% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Cả ezetimib và ezetimib-glucuronid đều được đào thải từ từ khỏi huyết tương với bằng chứng tái tuần hoàn ruột-gan đáng kể. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib-glucuronid khoảng 22 giờ.
Thải trừ: Sau khi dùng đường uống ezetimib có đánh dấu ¹⁴C (¹⁴C-ezetimib) (20 mg) cho người, ezetimib toàn phần chiếm khoảng 93% tổng liều có đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% liều có đánh dấu phóng xạ đã dùng được thu hồi theo thứ tự trong phân và nước tiểu trong thời gian thu thập 10 ngày. Sau 48 giờ, không có mức liều có đánh dấu phóng xạ nào có thể phát hiện được trong huyết tương.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Tuổi và giới tính: Nồng độ trong huyết tương của ezetimib toàn phần cao hơn khoảng 2 lần ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với người trẻ (18-45 tuổi). Hồ sơ về giảm LDL-C và độ an toàn tương đương nhau giữa các đối tượng cao tuổi và trẻ tuổi điều trị bằng ezetimib. Do đó không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi. Nồng độ trong huyết tương của ezetimib toàn phần hơi cao hơn (khoảng 20%) ở phụ nữ so với nam giới. Hồ sơ về giảm LDL-C và độ an toàn tương đương nhau giữa nam và nữ điều trị bằng ezetimib. Do đó không cần điều chỉnh liều dựa trên cơ sở giới tính.
Suy thận: Sau khi dùng một liều đơn ezetimib 10 mg ở bệnh nhân bị bệnh thận nặng (n = 8; độ thanh thải creatinin (CrCl) trung bình ≤ 30 mL/phút/1,73m²), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với các đối tượng khỏe mạnh (n = 9). Kết quả này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận.
Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, bao gồm cả ciclosporin) có nồng độ ezetimib toàn phần cao hơn gấp 12 lần.
Suy gan: Sau khi dùng một liều đơn ezetimib 10 mg, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm số Child Pugh 5 hoặc 6), so với các đối tượng khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu 14 ngày, nhiều liều (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7-9), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 4 lần vào ngày thứ nhất và ngày thứ 14 so với các đối tượng khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ. Do chưa rõ ảnh hưởng của nồng độ ezetimib tăng ở những bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng (điểm số Child-Pugh > 9), không khuyến cáo dùng Lypstaplus ở những bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Nhóm bệnh nhân trẻ em: Dược động học của ezetimib tương tự nhau giữa trẻ em ≥ 6 tuổi và người lớn. Không có dữ liệu dược động học ở nhóm bệnh nhân trẻ em < 6 tuổi. Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trẻ em và thiếu niên bao gồm những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH), tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH) hoặc tăng sitosterol máu.