Feiba

Chế phẩm FEIBA cũng chứa các Yếu tố II, IX và X, chủ yếu ở dạng chưa hoạt hóa, cũng như dạng hoạt hóa của yếu tố VII. Yếu tố VIII kháng nguyên đông máu (F VIII C:Ag) chỉ có mặt ở mức nồng độ tối đa là 0,1 U./1 U FEIBA. Các yếu tố của hệ kallikrein-kinin có mặt ở mức hàm lượng vi lượng tính theo tổng số.
* 1 đơn vị FEIBA rút ngắn thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin (aPTT) của yếu tố ức chế yếu tố VIII trong huyết tương bằng 50% giá trị đệm (giá trị 0).
Thành phần tá dược:
Lọ bột thuốc: Natri chlorid, Natri citrate.
Dung môi: Nước pha tiêm vô trùng.
Dạng bào chế: Bột thuốc và dung môi pha tiêm truyền.
Bột thuốc màu trắng đến trắng nhạt, hoặc hơi xanh nhạt.
Giá trị pH của dung dịch sau khi hoàn nguyên là từ 6,8-7,6.

Nhóm dược lý trị liệu: yếu tố đông máu, ATC: B02BD03.
Mặc dù FEIBA được phát triển từ những năm đầu thế kỷ XVII và hoạt tính kháng yếu tố ức chế yếu tố VIII bắc cầu của nó đã được chứng minh trên các nghiên cứu in vivo và in vitro, song cơ chế hoạt động của FEIBA vẫn còn là đề tài được tranh luận. Như phương pháp định lượng hoạt tính của FEIBA, chế phẩm có chứa phức hợp prothrombin zymogen (dạng enzyme chưa hoạt động của prothrombin, thành phần vừa đóng vai trò tiền chất đông máu – procoagulant (prothrombin FVII, FIX, FX) và kháng đông (protein C) với hàm lượng gần như tương đồng trong đơn vị hoạt tính toàn bộ của FEIBA, với thành phần các enzyme procoagulant hầu như rất thấp. Do đó, FEIBA có chứa các tiền enzym của phức hợp các yếu tố prothrombin, nhưng chỉ với một lượng rất nhỏ trong các sản phẩm hoạt hóa của chúng, và hàm lượng cao nhất là Yếu tố VIIa. [Turecek PL and Schwarz HP. Chapter 4: Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity, in Production of Plasma Proteins for Therapeutic Use, eds. Joseph Bertolini, Neil Goss, John Curling, Wiley 2013, ISBN: 978-0-470-92431-0].
Các nghiên cứu khoa học hiện tại đã chỉ ra vai trò của các thành phần đặc hiệu trong phức hợp prothrombin hoạt hóa, prothrombin (F II) và yếu tố X hoạt hóa (F Xa) trong cơ chế hoạt động của FEIBA. [Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, et al. Factor Xa and Prothrombin: Mechanism of Action of FEIBA. Vox Sang. 77: 72-79, 1999].
FEIBA kiểm soát chảy máu bằng cách cảm ứng và làm thuận lợi cho quá trình sản sinh thrombin, đây là quá trình hình thành phức hợp prothrombinase là chủ yếu. Một số các nghiên cứu sinh hóa trên in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng Yếu tố Xa và prothrombin đóng vai trò thiết yếu trong đặc tính hoạt động của FEIBA. Phức hợp prothrombinase đã được cho là một đích tác dụng chính của FEIBA. Bên cạnh prothrombin và Yếu tố Xa, FEIBA còn chứa các protein khác của phức hợp prothrombin, đây có thể cũng là các thành phần góp phần làm thuận lợi hóa quá trình cầm máu trên các bệnh nhân hemophilia có yếu tố ức chế.
Điều trị trên các bệnh nhân hemophilia nhóm B có yếu tố ức chế
Kinh nghiệm điều trị lâm sàng trên các bệnh nhân hemophilia nhóm B ức chế với yếu tố IX là rất hạn chế do tỉ lệ bệnh nhân thấp. Chỉ có 5 bệnh nhân hemophilia nhóm B có yếu tố ức chế được điều trị với FEIBA trong các thử nghiệm lâm sàng cả trong chỉ định điều trị theo nhu cầu bệnh lý, điều trị dự phòng hoặc trong các can thiệp phẫu thuật.
Trong một nghiên cứu theo thời gian có định hướng, nghiên cứu mở, ngẫu nhiễn, song song trên nhóm bệnh nhân ưa chảy máu nhóm A hoặc nhóm B có yếu tố ức chế ở mức nồng độ cao (nghiên cứu 090701, PROOF), 36 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên điều trị dự phòng hoặc điều trị theo nhu cầu trong vòng 12 tháng ± 14 ngày. 17 người bệnh trong nhóm điều trị dự phòng chảy máu được nhận FEIBA với liều 85 ± 15 U/kg thể trọng mỗi 2 ngày và 19 bệnh nhân nhóm điều trị theo nhu cầu chảy máu được điều trị với FEIBA theo mức liều phù hợp từng cá thể dưới chỉ định của chuyên viên y tế.Hai bệnh nhân ưa chảy máu nhóm B có kèm yếu tố ức chế được điều trị theo nhu cầu và một bệnh nhân ưa chảy máu nhóm B được điều trị dự phòng chảy máu.
Tỷ lệ số lần chảy máu trung bình mỗi năm cho tất cả các dạng giai đoạn chảy máu trên người bệnh trong điều trị dự phòng (ABR) là 7,9, ít hơn trong nhóm điều trị theo nhu cầu (ABR trung bình = 28,7), tương đương với việc giảm 72,5% tỷ lệ chảy máu trung bình hàng năm trong điều trị chảy máu.
Trong một nghiên cứu không thường quy theo thời gian khác đã kết thúc, nghiên cứu này tiến hành giám sát việc điều trị với FEIBA trước khi phẫu thuật (nghiên cứu PASS-INT-003, SURF) trên tổng số 34 quy trình phẫu thuật cho 23 bệnh nhân. Đa số bệnh nhân (18 người) mắc bệnh ưa chảy máu nhóm A có kèm yếu tố ức chế bẩm sinh, hai bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu nhóm B có yếu tố ức chế và ba người thuộc bệnh ưa chảy máu nhóm A có yếu tố ức chế mắc phải. Thời gian điều trị với FEIBA vào khoảng 1 – 28 ngày, với trung bình lần lượt 9 và 8 ngày. Mức liều tích lũy trung bình lần lượt là 88,347 U và 59,000 U. Trên bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu nhóm B có kèm yếu tố ức chế, thời gian điều trị với FIEBA kéo dài nhất là 21 ngày và mức liều điều trị cao nhất đã áp dụng là 7324 U.
Ngoài ra, có 36 trường hợp báo cáo đã tiến hành trên các bệnh nhân được chỉ định với FEIBA trong điều trị và dự phòng các giai đoạn chảy máu cho bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu nhóm B có ức chế với yếu tố IX (24 bệnh nhân được điều trị theo nhu cầu của tình trạng chảy máu, 4 bệnh nhân được điều trị dự phòng và 8 bệnh nhân được điều trị trong các giai đoạn phẫu thuật).
Đã có các nghiên cứu độc lập về việc sử dụng FEIBA trong điều trị cho bệnh nhân ức chế mắc phải với các yếu tố X, XI và XIII.

Do cơ chế tác động của FEIBA vẫn còn đang được nghiên cứu, chưa thể có các kết luận về đặc tính dược động học của sản phẩm.

Dựa trên các nghiên cứu độc tính đối với yếu tố VIII trên chuột thí nghiệm bị kích thích và chuột thí nghiệm thông thường, trên chuột cống, cũng như các nghiên cứu ở mức liều cao hơn mức tối đa khuyến cáo hàng ngày (> 200 U/kg thể trọng trên người), có thể kết luận rằng các tác dụng phụ có liên quan tới việc điều trị với FEIBA chủ yếu do tăng các yếu tố đông máu do đặc tính dược học.
Các nghiên cứu độc tính với điều trị nhắc lại trên động vật thí nghiệm không khả thi trên thực tế do có sự ảnh hưởng trong quá trình phát triển các kháng thể đối với các protein dị thể.
Do các yếu tố đông máu người không được coi là các tác nhân gây ung thư hay đột biến, không cần phải tiến hành các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm, đặc biệt trên các protein dị thể.

Điều trị và dự phòng chảy máu trên bệnh nhân ưa chảy máu nhóm A có kèm theo yếu tố ức chế yếu tố VIII.
Điều trị và dự phòng chảy máu trên các bệnh nhân ưa chảy máu nhóm B có kèm theo yếu tố ức chế yếu tố IX.
Điều trị chảy máu trên các bệnh nhân khác (không phải bệnh nhân hemophilia) mà có yếu tố ức chế yếu tố VIII mắc phải hoặc yếu tố ức chế yếu tố IX mắc phải.
Điều trị chảy máu phẫu thuật trên bệnh nhân có kèm theo yếu tố ức chế cần được phẫu thuật.

Việc điều trị cần được bắt đầu và giám sát bởi nhân viên y tế có kinh nghiệm trong kiểm soát rối loạn đông máu.
Cách dùng
Liều dùng và thời gian điều trị phụ thuộc vào mức trầm trọng của tình trạng rối loạn chảy máu, vào vị trí tổn thương và mức độ chảy máu cũng như thể trạng lâm sàng của người bệnh.
Liều dùng và tần suất điều trị phải được chỉ định dựa trên tình trạng lâm sàng của mỗi người bệnh.
Theo hướng dẫn chung, một mức liều 50 –100 U FEIBA /kg thể trọng được khuyến cáo, mức liều đơn 100 U/kg thể trọng và không nên vượt quá mức liều tối đa 200 U/kg thể trọng trừ khi mức trầm trọng của tình trạng chảy máu đảm bảo và minh chứng cho nhu cầu sử dụng mức liều cao hơn. Xem mục Cảnh báo và thận trọng.
Dùng thuốc trên trẻ em
Kinh nghiệm sử dụng thuốc trên trẻ dưới 6 tuổi còn hạn chế; Công thức liều giống như khuyến cáo cho người lớn cần được điều chỉnh cho thích hợp với thể trạng lâm sàng của trẻ.
1) Chảy máu tự phát
Chảy máu tại cơ, khớp, xung huyết mô mềm
Một liều 50 – 75 U/kg thể trọng trong mỗi 12 giờ được khuyến cáo cho các tình trạng chảy máu nhẹ đến trung bình. Việc điều trị sẽ được tiếp tục cho đến khi có dấu hiệu tiến triển rõ rệt trên lâm sàng, ví dụ giảm đau, giảm sưng phồng hoặc tăng cường cử động cơ.
Trường hợp chảy máu nghiêm trọng tại cơ và mô mềm, ví dụ xuất huyết sau phúc mạc khuyến cáo điều trị với liều 100 U/kg thể trọng với khoảng cách mỗi 12 giờ.
Xung huyết màng nhày
Một mức liều 50 U/kg thể trọng trong mỗi 6 giờ kèm theo kiểm soát chặt chẽ người bệnh (quan sát tình trạng chảy máu, đánh giá lại chỉ số hematocrit) được khuyến cáo cho trường hợp này. Nếu không ngừng chảy máu, có thể tăng liều lên 100 U/kg thể trọng, song không vượt quá mức liều 200 U/kg thể trọng.
Các tình trạng xung huyết nghiêm trọng khác
Trường hợp xung huyết nghiêm trọng, ví dụ chảy máu tại hệ thần kinh trung ương, có thể khuyến cáo mức liều 100 U/kg thể trọng trong khoảng cách mỗi 12 giờ. Tùy từng trường hợp người bệnh, có thể điều trị với FEIBA trong mỗi 6 giờ cho tới khi đạt được các tiến triển rõ rệt trên lâm sàng. (Lưu ý không vượt quá mức liều 200 U/kg thể trọng!).
2) Trong phẫu thuật
Trong các can thiệp phẫu thuật, mức liều khởi đầu 100 U/kg thể trọng có thể được khuyến cáo trước khi phẫu thuật, và mức liều bổ sung 50 – 100 U/kg thể trọng có thể áp dụng sau mỗi 6 – 12 giờ. Liều duy trì sau phẫu thuật có thể áp dụng từ 50 – 100 U/kg thể trọng trong mỗi 6 – 12 giờ; liều dùng, khoảng cách liều và thời gian điều trị trước và sau phẫu thuật được khuyến cáo dựa vào loại phẫu thuật, tình trạng chung của người bệnh, và hiệu quả lâm sàng trên từng cá thể bệnh nhân. (Lưu ý không vượt quá mức liều 200 U/kg thể trọng!).
3) Điều trị dự phòng trên bệnh nhân Hemophilia nhóm A có yếu tố ức chế
Điều trị chảy máu dự phòng tiến hành trên các bệnh nhân có hàm lượng yếu tố ức chế cao và mức chảy máu thường xuyên sau khi thất bại với liệu pháp cảm ứng dung nạp miễn dịch (ITI) hoặc khi không áp dụng được liệu pháp:
Một mức liều 70 – 100 U/kg thể trọng cách ngày được khuyến cáo. Nếu cần, có thể tăng liều lên 100 U/kg thể trọng mỗi ngày hoặc giảm liều từ từ.
Điều trị dự phòng trên các bệnh nhân có hàm lượng yếu tố ức chế cao trong thời gian đang áp dụng liệu pháp cảm ứng dung nạp miễn dịch (ITI):
FEIBA có thể được chỉ định đồng thời với việc dùng Yếu tố VIII, với mức liều 50 – 100 U/kg thể trọng, 2 lần/ngày cho đến khi các yếu tố ức chế yếu tố VIII giảm tới mức dưới 2 B.U.*
* Đơn vị Bethesda được định nghĩa là hàm lượng các kháng thể đủ để ức chế 50% hoạt tính yếu tố VIII có trong huyết tương nuôi cấy (trong 2 h ở 37°C).
4) Dùng FEIBA trên các đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Xem thêm mục Dược lực học để biết thông tin về mối liên hệ giữa nhóm bệnh nhân ưa chảy máu nhóm B có kèm theo ức chế yếu tố IX. Khi điều trị kết hợp với Yếu tố VIII đậm đặc, cũng có thể sử dụng FEIBA trong thời gian dài để đạt được việc loại trừ toàn bộ và ổn định các Yếu tố ức chế yếu tố VIII.
Giám sát điều trị
Trường hợp bệnh nhân không đáp ứng điều trị với chế phẩm, cần tiến hành đếm tiểu cầu vì hiệu quả điều trị của chế phẩm được phản ánh chính xác thông qua số lượng đủ các tiểu cầu chức năng còn nguyên vẹn.
Do sự phối hợp của các cơ chế hoạt động, không có sự theo dõi thành phần hoạt chất một cách trực tiếp. Các xét nghiệm về đông máu như thời gian đông máu toàn phần (WBCT), đo đàn hồi đồ cục máu (TEG, giá trị r-value) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) thường chỉ thể hiện sự giảm rất ít và không có mối tương quan cần thiết với hiệu quả lâm sàng của việc điều trị. Do đó, các xét nghiệm này ít mang ý nghĩa đáng kể đối với việc giám sát hiệu quả điều trị của chế phẩm FEIBA. Xem thêm mục Cảnh báo và thận trọng.
Đường dùng
FEIBA chỉ được điều trị theo đường tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Việc truyền thuốc phải đảm bảo sự thoải mái cho người bệnh và không được vượt quá tốc độ 2 U/kg thể trọng/phút.

FEIBA không được chỉ định điều trị trong các trường hợp sau đây nếu còn có liệu pháp điều trị khác thay thế:
Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc hoặc bộ chế phẩm.
Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC).
Huyết khối cấp tính hoặc tắc mạch cấp (bao gồm nhồi máu cơ tim).
Xem thêm mục Cảnh báo và thận trọng.

CẢNH BÁO
Phản ứng quá mẫn
FEIBA có thể dẫn đến phản ứng kiểu quá mẫn bao gồm mày đay, sưng mạch, các triệu chứng tiêu hóa rầm rộ, co thắt thanh quản, hạ huyết áp; các phản ứng này có thể nghiêm trọng và xảy ra toàn thân (ví dụ phản ứng quá mẫn kèm theo mày đay, sưng mạch, co thắt phế quản và sốc tuần hoàn). Các phản ứng khác do việc truyền thuốc, như ớn lạnh, sốt, tăng huyết áp cũng đã từng được báo cáo.
Bệnh nhân nên thông báo ngay các triệu chứng sớm của phản ứng quá mẫn, ví dụ chàm, ban da, mày đay toàn thân, ngứa, khó thở, đau tức ngực, khó chịu nói chung, nhức đầu, tụt huyết áp do sốc dị ứng.
Ngay khi có các dấu hiệu hoặc triệu chứng ban đầu của phản ứng do truyền dịch hoặc phản ứng quá mẫn, dừng ngay việc điều trị với FEIBA và tiến hành các biện pháp chăm sóc y tế thích hợp.
Khi tiến hành điều trị lại chế phẩm FEIBA cho các bệnh nhân đã nghi ngờ có tiền sử phản ứng quá mẫn với chế phẩm này hoặc bất cứ thành phần nào trong chế phẩm, cần đánh giá thận trọng lợi ích mong muốn với nguy cơ của việc điều trị lại, đặc biệt các loại phản ứng (dị ứng hoặc không dị ứng) đã biết của người bệnh, cả trong trường hợp điều trị bệnh hay điều trị dự phòng hoặc liệu pháp điều trị thay thế.
Các phản ứng huyết khối và huyết khối tĩnh mạch
Các phản ứng huyết khối và huyết khối tĩnh mạch, bao gồm cả tình trạng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), huyết khối tại ven, phù phổi, nhồi máu cơ tim và sốc, đã từng xuất hiện trong điều trị với FEIBA.
Nguy cơ huyết khối và huyết khối tĩnh mạch có thể tăng lên khi điều trị FIEBA với mức liều cao. Một số biến chứng đã từng xảy ra với mức liều trên 200 U/kg/ngày hoặc khi người bệnh có các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch khác. Các yếu tố nguy cơ này nên được xem xét đánh giá trên các bệnh nhân ưa chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải.
Huyết khối vi mạch (TMA) chưa được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng với FEIBA. Các trường hợp TMA đã được báo cáo trong một thử nghiệm lâm sàng với emicizumab, mà FEIBA được sử dụng như là một phần của phác đồ điều trị chảy máu ồ ạt (xem Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818). An toàn và hiệu quả của FEIBA khi điều trị chảy máu ồ ạt trên bệnh nhân đang sử dụng emicizumab vẫn chưa được thiết lập. Cân nhắc lợi ích và nguy cơ nếu phải sử dụng FEIBA trên bệnh nhân đang sử dụng emicizumab dự phòng. Nếu xét thấy cần điều trị với FEIBA trên bệnh nhân đang sử dụng emicizumab, bệnh nhân phải được bác sĩ theo dõi chặt chẽ.
Không vượt quá mức liều đơn 100 U/kg thể trọng và mức liều hàng ngày 200 U/kg thể trọng trừ khi tình trạng nghiêm trọng ưa chảy máu đảm bảo và chứng tỏ nhu cầu cần áp dụng các mức liều cao hơn.
Bệnh nhân được chỉ định mức liều trên 100 U/kg thể trọng phải được giám sát nguy cơ đông máu rải rác tại lòng mạch (DIC) và/hoặc thiếu máu cục bộ cấp tính tại tim. Khi được chỉ định để điều trị chảy máu, chỉ kê đơn thuốc khi nhu cầu điều trị với thuốc là thực sự cần thiết để đạt hiệu quả lâm sàng.
Các bệnh nhân có tình trạng đông máu lòng mạch rải rác (DIC), các bệnh xơ cứng động mạch tiến triển, vết thương bầm dập, nhiễm trùng máu, hoặc điều trị phối hợp với Yếu tố VIIa tái tổ hợp có thể có nguy cơ phát triển huyết khối.
Chỉ nên chỉ định FEIBA và phải giám sát chặt chẽ và chỉ khi không có liệu pháp điều trị nào thay thế cho các bệnh nhân có nguy cơ tăng biến chứng huyết khối tĩnh mạch. Điều này bao gồm, và không hạn chế các trường hợp bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh gan, đông máu lòng mạch rải rác, huyết khối động mạch hoặc tại ven, bất động sau phẫu thuật, người cao tuổi và trẻ sơ sinh.
Ngay khi quan sát được các dấu hiệu hoặc triệu chứng của huyết khối và huyết khối tĩnh mạch, dừng ngay việc truyền thuốc và tiến hành các biện pháp chẩn đoán và xử trí thích hợp trên lâm sàng.
Giám sát liệu pháp điều trị
Không vượt quá mức liều 100 U/kg thể trọng và mức liều hàng ngày 200 U/kg thể trọng. Cần tiến hành giám sát cẩn thận bệnh nhân được chỉ định mức liều 100 U/kg thể trọng, đặc biệt trước nguy cơ tiến triển đông máu lòng mạch rải rác hoặc xuất hiện các triệu chứng của thiếu máu cục bộ tại tim. Chỉ nên chỉ định FEIBA liều cao dưới sự giám sát người bệnh chặt chẽ với mục đích ngăn chặn xung huyết.
Nếu các dấu hiệu lâm sàng làm thay đổi đáng kể huyết áp hoặc nhịp tim, gây khó thở, ho hoặc đau ngực xuất hiện, cần dừng truyền thuốc và tiến hành các biện pháp chẩn đoán, các xử lý điều trị thích hợp. Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng đáng kể cho tình trạng đông máu lòng mạch rải rác cho thấy sự giảm hàm lượng fibrinogen, giảm tiểu cầu và/hoặc xuất hiện các sản phẩm giáng hóa của fibrin/fibrinogen (FDP). Các chỉ số khác đánh giá nguy cơ đông máu lòng mạch rải rác như kéo dài rõ rệt thời gian thrombin, thời gian prothrombin hoặc thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT). Trên các bệnh nhân có các yếu tố ức chế chảy máu hoặc có ức chế do mắc phải với các yếu tố VIII, IX và/hoặc XI, thời gian aPTT kéo dài do bệnh mắc phải.
Các bệnh nhân có yếu tố ức chế ưa chảy máu hoặc có các yếu tố ức chế với yếu tố đông máu do mắc phải, nếu được điều trị với FEIBA, có thể có xu hướng tăng chảy máu cũng như nguy cơ huyết khối đồng thời.
Các xét nghiệm cận lâm sàng và hiệu quả lâm sàng
Trong các thí nghiệm in vitro, hiệu quả lâm sàng thể hiện qua các chỉ số thời gian prothrombin, thời gian đông máu toàn phần, độ đàn hồi đồ cục máu (TEG) không cho thấy mối tương quan với tình trạng bệnh trên lâm sàng. Do đó, cố gắng bình thường hóa các chỉ số này bằng cách tăng liều điều trị với FEIBA sẽ không hiệu quả, và thậm chí cần được loại trừ triệt để vì có nguy cơ khởi phát tình trạng đông máu rải rác trong lòng mạch do quá liều.
Ảnh hưởng đáng kể lên số lượng tiểu cầu
Nếu thiếu đáp ứng điều trị với FEIBA, khuyến cáo bác sỹ nên tiến hành kiểm tra bằng phương thức đếm tiểu cầu do hiệu quả của việc điều trị FEIBA là dựa trên số lượng đủ các tiểu cầu chức năng còn nguyên vẹn.
THẬN TRỌNG
Biến chứng huyết khối và huyết khối tĩnh mạch
Trong các trường hợp dưới đây, chỉ chỉ định điều trị với FEIBA khi không xảy ra các phản ứng của việc điều trị với nồng độ các yếu tố đông máu thích hợp – ví dụ trường hợp hàm lượng yếu tố ức chế cao và xuất huyết nghiêm trọng đe dọa tính mạng hoặc các trường hợp có nguy cơ chảy máu (ví dụ sau khi chấn thương, sau phẫu thuật):
- Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC): các phát hiện trên cận lâm sàng và/hoặc có kèm theo các triệu chứng trên lâm sàng.
- Tổn thương gan: do việc chậm thải trừ các yếu tố đông máu dạng hoạt hóa, bệnh nhân suy gan có nguy cơ cao tiến triển tình trạng đông máu rải rác trong lòng mạch.
- Bệnh nhân tim mạch, huyết khối cấp tính và/hoặc có kèm theo tắc mạch.
Bệnh nhân đang điều trị với FEIBA cần được giám sát chặt chẽ nguy cơ tiến triển đông máu rải rác trong lòng mạch, nhồi máu cơ tim cấp, các dấu hiệu và triệu chứng của các biến chứng huyết khối và huyết khối tĩnh mạch. Cần dừng ngay việc truyền thuốc nếu xuất hiện bất cứ dấu hiệu và triệu chứng ban đầu của biến chứng huyết khối hay huyết khối tĩnh mạch và tiến hành chẩn đoán cũng như áp dụng các biện pháp xử lý cần thiết.
Đáp ứng nghịch đối với các tác nhân bắc cầu
Do yếu tố cá thể trên từng người bệnh, tình trạng đáp ứng đối với tác nhân bắc cầu có thể khác nhau, trên một trường hợp bệnh nhân xuất huyết, có thể ít đáp ứng với tác nhân này song lại có đáp ứng tốt với tác nhân khác. Trường hợp người bệnh thiếu đáp ứng với tác nhân này, có thể cân nhắc việc điều trị bằng một tác nhân khác.
Đáp ứng hồi lưu
Việc điều trị với FEIBA cho các bệnh nhân bằng các yếu tố ức chế có thể dẫn đến khởi phát “tình trạng hồi lưu đáp ứng” làm tăng nồng độ chất ức chế. Khi tiếp tục chỉ định điều trị với FEIBA, nồng độ các yếu tố ức chế có thể giảm xuống theo thời gian. Các bằng chứng lâm sàng và các tài liệu xuất bản đã chỉ ra rằng hiệu quả điều trị của FEIBA là không giảm.
Các kháng thể bề mặt với viêm gan siêu vi B và các kết quả xét nghiệm
Sau khi tiến hành điều trị liều cao với FEIBA, có thể tăng tạm thời các kháng thể bề mặt viêm gan siêu vi B dạng chuyển hóa thụ động, điều này có thể gây kết quả dương tính giả trong các xét nghiệm huyết thanh học.
FEIBA có chứa kháng thể nhóm máu (kháng nhóm A và kháng nhóm B). Truyền thụ động các kháng thể này đến các kháng nguyên hồng cầu ví dụ A, B, D, có thể gây nhiễu một số xét nghiệm huyết thanh đối với kháng thể hồng cầu, chẳng hạn như xét nghiệm kháng globulin (xét nghiệm Coombs).
Dùng thuốc trên trẻ nhỏ
Dựa trên các dữ liệu báo cáo và dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trong điều trị FEIBA cho trẻ dưới 6 tuổi, có thể áp dụng cùng liệu pháp điều trị của người trưởng thành cho trẻ đồng thời cân nhắc tình trạng lâm sàng hiện tại của trẻ.
Dùng thuốc trên phụ nữ đang cho con bú
Hiện có rất ít dữ liệu lâm sàng về sử dụng FEIBA điều trị xuất huyết cho phụ nữ bị ưa chảy máu đang cho con bú.
Điều trị dự phòng trên các bệnh nhân ưa chảy máu nhóm B có kèm yếu tố ức chế
Do tỷ lệ bệnh là rất hiếm, chỉ có một số dữ liệu rất ít được cung cấp cho việc điều trị dự phòng trên các đối tượng bệnh nhân này (Báo cáo theo các tài liệu y văn, có 4 ca, và trong nghiên cứu lâm sàng số 090701 chỉ có 1 ca).
Truyền nhiễm các tác nhân nhiễm khuẩn
Các biện pháp chuẩn để ngăn chặn nhiễm khuẩn từ các chế phẩm được bào chế từ máu hoặc huyết tương người bao gồm chọn người cho, sàng lọc cá thể người hiến tặng, hồ hóa huyết thanh với các chất đánh dấu tác nhân nhiễm khuẩn cùng với các công đoạn bất hoạt/ thanh lọc virút trong quy trình sản xuất. Mặc dù vậy, không thể loại trừ hoàn toàn nguy cơ lây truyền các tác nhân nhiễm khuẩn khi điều trị với các chế phẩm được bào chế từ máu hoặc huyết tương người. Điều này cũng áp dụng cho trường hợp các virút hoặc tác nhân gây bệnh mới hoặc chưa biết.
Các biện pháp xử lý được cho là có hiệu quả đối với các virút có vỏ bọc như HIV, HBV và HCV, cũng như các virút không có vỏ bọc HAV. Các biện pháp này có thể có hạn chế trên các virút không có vỏ bọc như parvovirus B19. Nhiễm Parvovirus B19 có thể gây hậu quả nghiêm trọng trên phụ nữ có thai (nhiễm khuẩn cho trẻ sơ sinh) và trên các bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm hoặc bệnh nhân tăng tạo hồng cầu (ví dụ bệnh nhân thiếu máu tán huyết).
Khuyến cáo đặc biệt mỗi khi điều trị với FEIBA là cần ghi chép lại tên sản phẩm, số lô để duy trì mối liên hệ giữa người bệnh và lô sản phẩm chỉ định.
Cần tiến hành các biện pháp tiêm chủng thích hợp cho các bệnh nhân (ví dụ bệnh nhân siêu vi A, B) nếu các bệnh nhân này có thường xuyên hoặc có điều trị nhắc lại với các chế phẩm từ các dẫn xuất huyết tương người trong đó có cả FEIBA.
Các tá dược trong công thức cần lưu ý
FEIBA 25 E./mL có chứa khoảng 80 mg natri (đã tính toán)/lọ.
FEIBA 50 E./mL có chứa khoảng 4 mg natri/mL, tương đương khoảng 80 mg trong lọ FEIBA 1000 U và khoảng 200 mg trong lọ FEIBA 2500 U. Cần lưu ý tới hàm lượng này khi điều trị thuốc cho các bệnh nhân đang trong chế độ dinh dưỡng ít natri.
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
FEIBA không cho thấy ảnh hưởng, hoặc ảnh hưởng không đáng kể, lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Các ảnh hưởng lên hệ thần kinh đã quan sát thấy (không rõ tỷ lệ) bao gồm: Dị cảm, suy giảm cảm xúc, đột quỵ do huyết khối, đột quỵ tắc mạch, đau đầu, tình trạng mơ màng, chóng mặt, loạn vị giác.

Hiện chưa có đủ các dữ liệu trong việc sử dụng FEIBA trên phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
Người bác sỹ cần cân bằng giữa các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra và chỉ chỉ định FEIBA nếu thật sự cần thiết, đồng thời phải cân nhắc việc bệnh nhân đang mang thai và đang trong giai đoạn sốc sau sinh có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cũng như một vài biến chứng lên thai phụ có thể liên quan tới việc làm tăng tình trạng đông máu rải rác lòng mạch.
Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản nào được tiến hành trên động vật thí nghiệm sử dụng FEIBA, cũng như ảnh hưởng của việc điều trị với FEIBA lên khả năng sinh sản chưa được thiết lập thông qua các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát.
Xem phần Cảnh báo và thận trọng để có thông tin về tác nhân nhiễm khuẩn parvovirus B19.

Hiện vẫn chưa có đủ các nghiên cứu và nghiên cứu có kiểm soát tốt để đánh giá về việc điều trị phối hợp hoặc tuần tự chế phẩm FEIBA NF với Yếu tố VIIa tái tổ hợp, các chất chống tiêu fibrin tổng hợp, hoặc emicizumab được thực hiện. Khả năng xuất hiện huyết khối có thể xảy ra khi điều trị phối hợp FEIBA với các chất chống fibrin toàn thân như tranexamic acid và aminocaproic acid. Do đó, không nên điều trị với các chất chống fibrin trong khoảng 6-12 giờ sau khi đã điều trị với FEIBA.
Dựa trên các kết quả nghiên cứu in vivo và lâm sàng quan sát được, không loại trừ khả năng tương tác thuốc sẽ xảy ra trong trường hợp phối hợp điều trị với Yếu tố VIIa tái tổ hợp.
Kinh nghiệm lâm sàng từ một thử nghiệm lâm sàng với emicizumab gợi ý rằng khả năng tương tác thuốc có thể tồn tại với emicizumab khi FEIBA được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị đối với chảy máu ồ ạt (xem Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017:377:809-818).

Chưa có nghiên cứu về tính tương kỵ được tiến hành với chế phẩm này. Do đó, việc trộn lẫn chế phẩm này với các thuốc khác cần tránh, ngoại trừ các dung môi liệt kê ở mục Thành phần tá dược.
Cũng giống như các chế phẩm thuốc đông máu có thành phần từ máu, hiệu quả và mức độ dung nạp của sản phẩm có thể bị ảnh hưởng bởi việc trộn lẫn với các thuốc khác. Khuyến cáo nên tiến hành tráng các ven để truyền bằng một dung dịch thích hợp, ví dụ nước muối sinh lý đẳng trương, trước và sau khi điều trị với FEIBA.
Các yếu tố đông máu dẫn xuất từ huyết tương người có thể bị hấp thụ bởi bề mặt bên trong của một số dụng cụ tiêm/truyền. Do đó, chỉ sử dụng các thiết bị truyền bằng nhựa đã được cấp phép trong điều trị FEIBA.

FEIBA có thể gây ra các phản ứng quá mẫn kiểu dị ứng bao gồm mày đay, phù mạch, các triệu chứng biểu hiện rầm rộ trên đường tiêu hóa, co thắt phế quản, tụt huyết áp; các phản ứng này có thể nghiêm trọng và xảy ra toàn thân (ví dụ như phản ứng kiểu sốc phản vệ như mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, và sốc tuần hoàn). Các phản ứng khác với việc truyền thuốc, như ớn lạnh, sốt, tăng huyết áp cũng đã được báo cáo.
Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây là các tác dụng đã được báo cáo thông qua giám sát lưu hành sản phẩm cũng như từ 2 nghiên cứu lâm sàng khi sử dụng FEIBA trong điều trị các giai đoạn xuất huyết trên bệnh nhi và người trưởng thành bị bệnh ưa chảy máu tuýp A hoặc B và ức chế với các yếu tố VIII hoặc IX. Trong một nghiên cứu lâm sàng, chúng tôi cũng tiến hành trên các bệnh nhân ưa chảy máu mắc phải có kèm theo các yếu tố ức chế yếu tố VIII (2 trong số 49 bệnh nhân).
Tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn được định nghĩa như sau:
Rất phổ biến: ≥ 1/10
Phổ biến: ≥ 1/100 đến <1/10
Không phổ biến: ≥ 1/1.000 đến <1/100
Hiếm gặp: ≥ 1/10.000 đến <1/1.000
Rất hiếm: < 1/10.000
Không rõ: không thể dự đoán được dựa trên các số liệu nghiên cứu sẵn có
- xem Bảng 1.



Phản ứng theo loài
Các triệu chứng quá mẫn khác với nhóm sản phẩm và dẫn xuất có nguồn gốc từ huyết tương có thể bao gồm hôn mê và bồn chồn không yên.
Các báo cáo nghi ngờ ADR
Các báo cáo về các trường hợp nghi ngờ ADR sau khi lưu hành FEIBA là đặc biệt rất quan trọng. Việc này hỗ trợ các giám sát tiếp tục về cân bằng lợi ích/ nguy cơ khi điều trị FEIBA. Các chuyên viên y tế được yêu cầu báo cáo bất cứ tác dụng bất lợi nghi ngờ ADR nào thông qua hệ thống báo cáo tại địa phương.

Nguy cơ biến chứng huyết khối và huyết khối tĩnh mạch (bao gồm đông máu rải rác trong lòng mạch, nhồi máu cơ tim, huyết khối ven, phù phổi) có thể tăng lên khi điều trị FEIBA với liều cao. Một số báo cáo đã cho thấy, khi điều trị với mức liều trên 200 U/kg hoặc trên các bệnh nhân có kèm theo các yếu tố nguy cơ khác của tình trạng huyết khối tĩnh mạch. Trường hợp quan sát được bất cứ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của tình trạng huyết khối hoặc huyết khối tĩnh mạch, cần dừng truyền thuốc và áp dụng các biện pháp chẩn đoán và điều trị xử lý thích hợp. Xem mục Cảnh báo và thận trọng.

Quy cách đóng gói
Bột thuốc được đóng trong lọ thủy tinh không màu có bề mặt đã được xử lý (thủy tinh hydrolytic loại II). Dung môi được đóng trong lọ thủy tinh không màu có bề mặt đã được xử lý (thủy tinh hydrolytic loại I). Các lọ thủy tinh đều được đóng bằng nút cao su butyl.
Một bộ sản phẩm bao gồm
- 1 lọ bột thuốc FEIBA 500 U, FEIBA 1000 U
- 1 lọ dung môi nước cất pha tiêm vô trùng 20 mL
- 1 xi lanh loại dùng 1 lần
- 1 kim tiêm loại dùng 1 lần
- 1 kim bướm có gắn kẹp
- 1 kim lọc
- 1 kim chuyển
- 1 kim thông
Hoặc
- 1 lọ bột thuốc FEIBA 500 U, FEIBA 1000 U
- 1 lọ dung môi nước cất pha tiêm vô trùng 20 mL
- 1 bộ dụng cụ pha BAXJECT II Hi-Flow
- 1 xi lanh loại dùng 1 lần
- 1 kim tiêm loại dùng 1 lần
- 1 kim bướm có gắn kẹp
Không phải tất cả các dạng đóng gói trên đều được lưu hành trên thị trường.
Hướng dẫn trong pha chế và xử lý
Nên pha thuốc ngay trước khi sử dụng. Dung dịch thuốc sau khi pha cần sử dụng ngay vì chế phẩm không chứa chất bảo quản.
Xoáy trộn cho đến khi các thành phần trong chế phẩm tan hoàn toàn. Đảm bảo thuốc FEIBA được hòa tan hoàn toàn; nếu không hàm lượng thuốc (tính theo đơn vị quốc tế U) sẽ bị giảm khi qua thiết bị lọc.
Sau khi hoàn nguyên, cần kiểm tra tiểu phân của dung dịch thuốc cũng như bất cứ chất màu nào trước khi điều trị. Không sử dụng dung dịch thuốc nếu xuất hiện kết tủa hoặc vẩn đục.
Không tái sử dụng các bộ sản phẩm đã mở.
Không dùng chế phẩm nếu đai vô trùng đã bị mở, nếu bao bì sản phẩm bị phá huỷ hoặc có các dấu hiệu bị hư hỏng.
Chỉ dùng dung môi nước pha tiêm vô trùng và bộ dụng cụ đi kèm sản phẩm để hoàn nguyên. Nếu sử dụng các dụng cụ khác cần đảm bảo sử dụng thiết bị lọc thích hợp có kích thước lỗ lọc tối thiểu 149 μm.
Việc tiêu hủy các sản phẩm không sử dụng hoặc vật liệu thừa phải tuân thủ các quy định tiêu hủy của nước sở tại.
Hoàn nguyên bột thuốc để chuẩn bị dung dịch truyền với kim truyền:
1. Làm ấm lọ dung môi chưa mở (nước pha tiêm vô trùng) ở nhiệt độ phòng và tới tối đa +37°C nếu cần.
2. Tháo đai bảo vệ của lọ bột thuốc và dung môi và sát trùng nút cao su của cả hai lọ.
3. Xoắn để mở nắp bảo vệ của kim chuyển từ đầu cuối, bỏ nắp bảo vệ và đâm kim xuyên qua nút cao su của lọ dung môi.
4. Tháo bỏ nắp bảo vệ của kim chuyển ở đầu còn lại, lưu ý không chạm vào phần cuối của kim.
5. Đảo ngược lọ dung môi và đâm đầu còn lại của kim chuyển xuyên qua nút cao su của lọ bột thuốc. Dung môi được rút vào trong lọ bột thuốc bằng lực hút chân không.
6. Tách 2 lọ bột thuốc và dung môi bằng cách tháo bỏ kim chuyển từ đầu gắn với lọ bột thuốc. Nhẹ nhàng xoay lọ bột thuốc để gia tăng độ hoà tan.
7. Sau khi đã hoàn nguyên hoàn toàn bột thuốc, cắm kim thông có trong bộ sản phẩm và loại bỏ các bọt khí. Rút kim thông ra để hoàn thiện quy trình pha thuốc.
Truyền thuốc:
1. Mở từ đầu cuối của nắp bảo vệ bằng cách xoáy phía kim lọc đi kèm bộ sản phẩm, tháo kim, và cố định kim trên xi lanh vô trùng. Rút dung dịch vào bên trong xi lanh.
2. Tháo kim lọc ra khỏi xi lanh và truyền thuốc theo đường tĩnh mạch chậm bằng bộ dụng cụ truyền đi kèm bộ sản phẩm (hoặc bằng kim loại dùng 1 lần).
Hoàn nguyên dung dịch để truyền với bộ dụng cụ BaxJect II Hi-Flow:
1. Làm ấm lọ dung môi chưa mở (nước cất pha tiêm vô trùng) ở nhiệt độ phòng (15^oC đến 25^oC và tới tối đa +37°C nếu cần).
2. Tháo đai bảo vệ của lọ bột thuốc và dung môi và sát trùng nút cao su của cả hai lọ. Đặt các lọ thuốc lên một bề mặt bằng phẳng.
3. Mở bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow bằng cách kéo túi bảo vệ, tránh chạm vào phần dụng cụ trong túi. Chưa tháo bỏ phần hệ thống chuyển trong bộ dụng cụ ở thời điểm này.
4. Quay túi dụng cụ lại và đâm xuyên ghim bằng nhựa trong thông qua nút cao su của lọ dung môi. Đồng thời tiến hành rút hệ thống chuyển ra khỏi bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow. Không tháo nắp bảo vệ màu xanh khỏi bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow.
5. Xoay hệ thống truyền gồm bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow và lọ dung môi, đảm bảo lọ dung môi luôn ở trên. Ấn ghim màu tím của bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow xuyên vào lọ bột thuốc FEIBA. Dung môi được rút vào trong lọ FEIBA bằng lực hút chân không.
6. Xoay nhẹ, nhưng không lắc các thành phần trong hệ thống truyền dịch cho đến khi bột thuốc tan hoàn toàn. Đảm bảo chế phẩm FEIBA được hòa tan hoàn toàn nếu không thành phần hoạt chất sẽ bị giữ lại trên màng lọc của bộ dụng cụ.
Truyền thuốc
1) Tháo nắp bảo vệ màu xanh của bộ dụng cụ BAXJECT II Hi-Flow. Gắn chặt xi lanh vào bộ BAXJECT II Hi-Flow. KHÔNG ĐỂ KHÔNG KHÍ VÀO TRONG XI LANH. Để đảm bảo gắn thật chặt xi lanh với bộ BAXJECT II Hi-Flow, khuyến cáo nên sử dụng khóa xi lanh (luer lock) (xoáy xi lanh theo chiều kim đồng hồ cho đến vị trí dừng lại khi lắp đặt).
2) Đảo ngược hệ thống để cho sản phẩm được hòa tan ở phía trên. Rút dung dịch đã hòa tan vào trong xilanh bằng cách kéo trụ pittong thật chậm và đảm bảo vẫn kết nối chặt bộ BAXJECT II Hi-Flow với xi lanh trong suốt quá trình kéo.
3) Tháo xi lanh ra.
4) Nếu xuất hiện bọt bên trong xi lanh, đợi đến khi bọt khí bị vỡ hoàn toàn. Truyền thuốc theo đường tĩnh mạch thật chậm bằng bộ dụng cụ truyền đi kèm trong sản phẩm (hoặc kim dùng 1 lần).
Không vượt quá tốc độ truyền 2 U FEIBA/kg thể trọng/phút.

Không bảo quản thuốc trên 25°C. Không làm đông lạnh.
Bảo quản thuốc trong bao bì gốc tránh ánh sáng.
Bảo quản thuốc sau khi hoàn nguyên
Nghiên cứu độ ổn định hóa học và vật lý khi sử dụng cho thấy thuốc ổn định trong vòng 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Dựa trên quan điểm vi sinh vật học, chỉ trừ khi phương pháp hoàn nguyên thuốc cho phép loại trừ nguy cơ nhiễm khuẩn (các điều kiện kỹ thuật vô trùng có kiểm soát và thẩm định), nên dùng thuốc ngay sau khi pha. Nếu thuốc không được sử dụng ngay sau khi pha, thời gian bảo quản dung dịch thuốc đã pha và các điều kiện pha chế thuộc trách nhiệm của người sử dụng.
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất. Không để dung dịch thuốc đã pha vào tủ lạnh.

Thuốc cầm máu

B02BD03 - factor VIII inhibitor bypassing activity ; Belongs to the class of blood coagulation factors. Used in the treatment of hemorrhage.