Ezecept Dược động học

Hấp thu
Ezecept
Ảnh hưởng của bữa ăn giàu chất béo lên dược động học của ezetimibe và atorvastatin được dùng dưới dạng viên nén phối hợp liều cố định có thể so sánh với những ảnh hưởng được báo cáo đối với từng loại thuốc.
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh chóng và trải qua quá trình glucuronid hóa đáng kể, dẫn đến sự hình thành hợp chất phenolic glucuronide có hoạt tính dược lý (ezetimibe-glucuronide). C_max đạt được trong vòng 1-2 giờ đối với ezetimibe glucuronide và 4-12 giờ đối với ezetimibe. Không thể xác định sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe vì sản phẩm thực tế không hòa tan trong môi trường nước thích hợp cho thuốc tiêm. Dùng đồng thời với thức ăn (bữa ăn giàu chất béo hoặc bữa ăn không có chất béo) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimibe được dùng dưới dạng viên nén 10 mg.
Atorvastatin
Atorvastatin được hấp thu nhanh sau khi uống, C_max đạt được trong vòng 1-2 giờ. Mức độ hấp thu tăng phụ thuộc liều atorvastatin. Sau khi uống, viên nén atorvastatin cho sinh khả dụng 95-99% so với dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin khoảng 14% và sinh khả dụng toàn thân của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase xấp xỉ 30%. Sinh khả dụng toàn thân thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa và/hoặc do sự chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi vào tuần hoàn chung.
Phân bố
Ezetimibe
Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người của ezetimibe là 99,7% và ezetimibe glucuronide là 88-92%.
Atorvastatin
Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin xấp xỉ 381 L. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của atorvastatin ≥ 98%.
Sinh chuyển hóa
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan bằng quá trình glucuronid hóa (pha II) sau đó là bài tiết qua mật. Sự chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (pha I) đã được quan sát thấy ở tất cả các loài được nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide là các dẫn xuất chính được phát hiện trong huyết tương, tương ứng chiếm 10-20% và 80-90% tổng sản phẩm trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide đều bị loại bỏ từ từ khỏi huyết tương; trải qua chu trình gan ruột đáng kể. Thời gian bán thải của ezetimibe và ezetimibe glucuronide là khoảng 22 giờ.
Atorvastatin
Atorvastatin được chuyển hóa bởi CYP 3A4 thành các dẫn xuất hydroxy hóa ở vị trí ortho và para và một số sản phẩm oxy hóa ở vị trí beta. Ngoài ra, các sản phẩm này sau đó được glucuronid hóa. In vitro, tác dụng ức chế HMG-CoA reductase của các chất chuyển hóa hydroxy hóa ở vị trí ortho và para tương đương với tác dụng này của atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế trong tuần hoàn đối với HMG-CoA reductase là do các chất chuyển hóa có hoạt tính.
Thải trừ
Ezetimibe
Ở người, sau khi uống ¹⁴C-ezetimibe (20 mg), tổng số ezetimibe chiếm khoảng 93% tổng hoạt độ phóng xạ trong huyết tương. Khoảng 78% hoạt độ phóng xạ được thu hồi trong phân và 11% trong nước tiểu trong thời gian thu thập 10 ngày. Sau 48 giờ, không có hoạt tính phóng xạ nào được phát hiện trong huyết tương.
Atorvastatin
Atorvastatin được thải trừ chủ yếu qua mật sau khi chuyển hóa qua gan và/hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, thuốc dường như không trải qua chu trình gan ruột đáng kể. Ở người, thời gian bán thải trong huyết tương trung bình của atorvastatin là khoảng 14 giờ. Thời gian bán thải của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase khoảng 20-30 giờ do sự góp phần của các chất chuyển hóa có hoạt tính.
Atorvastatin là cơ chất cho các chất vận chuyển gan, polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1) và 1B3 (OATP1B3). Các chất chuyển hóa của atorvastatin là cơ chất của OATP1B1. Atorvastatin cũng được xác định là cơ chất của các protein vận chuyển ra như protein kháng đa thuốc (MDR1) và protein kháng ung thư vú (BCRP), có thể hạn chế sự hấp thu ở ruột và sự thanh thải qua mật của atorvastatin.
Trẻ em
Ezetimibe
Dược động học của ezetimibe tương tự ở trẻ em ≥ 6 tuổi và người lớn. Không có dữ liệu dược động học ở trẻ em dưới 6 tuổi. Kinh nghiệm lâm sàng ở trẻ em và thanh thiếu niên bị giới hạn ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HFHo) và dị hợp tử (HFHe) hoặc thiếu máu cục bộ.
Atorvastatin
Trong một nghiên cứu 8 tuần, nhãn mở, bệnh nhi (6-17 tuổi) ở giai đoạn Tanner 1 (N = 15) và giai đoạn Tanner 2 (N = 24) có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và LDL-C ban đầu ≥ 4 mmol/L được điều trị với viên nhai 5 hoặc 10 mg hoặc viên nén bao phim 10 hoặc 20 mg atorvastatin một lần mỗi ngày, tương ứng. Khối lượng cơ thể là biến duy nhất thay đổi trong mô hình dược động học trên quần thể atorvastatin. Độ thanh thải qua đường uống của atorvastatin ở bệnh nhi là tương tự với người lớn khi quy đổi theo mối tương quan về khối lượng cơ thể. Mức giảm phù hợp với LDL-C và TC được quan sát thấy trong khoảng nồng độ phơi nhiễm của atorvastatin và o-hydroxyatorvastatin trong nghiên cứu.
Người cao tuổi
Ezetimibe
Nồng độ ezetimibe toàn phần trong huyết tương ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) cao hơn xấp xỉ 2 lần so với người trẻ (18-45 tuổi). Tác dụng giảm LDL-cholesterol và sự an toàn khi sử dụng ezetimibe cho người cao tuổi có thể so sánh được với người trẻ.
Atorvastatin
Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó ở các đối tượng cao tuổi khoẻ mạnh cao hơn so với người trẻ tuổi, trong khi tác dụng hạ lipid máu có thể so sánh được với người trẻ.
Suy gan
Ezetimibe
Sau khi dùng một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, AUC trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6) so với các đối tượng khỏe mạnh. Một nghiên cứu liều lặp lại trong 14 ngày (10 mg/ngày) ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) cho thấy AUC trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 4 lần vào ngày 1 và ngày 14, so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (điểm Child-Pugh > 9), do tác dụng của việc tăng tiếp xúc với thuốc chưa rõ, ezetimibe không được khuyến cáo.
Atorvastatin
Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tăng đáng kể (xấp xỉ 16 lần đối với C_max và 11 lần đối với AUC) ở các bệnh nhân có bệnh gan mạn tính do uống rượu (Child-Pugh loại B).
Suy thận
Ezetimibe
Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin trung bình ≤ 30 mL/phút/1,73 m²), sử dụng một liều ezetimibe 10 mg duy nhất làm tăng xấp xỉ 1,5 lần AUC của ezetimibe toàn phần so với những người tình nguyện khỏe mạnh.
Atorvastatin
Bệnh thận không có ảnh hưởng trên nồng độ trong huyết tương hay tác động giảm lipid của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.
Giới tính
Ezetimibe
Nồng độ ezetimibe toàn phần trong huyết tương ở phụ nữ hơi cao hơn (khoảng 20%) so với nam giới. Tác dụng giảm LDL-C và sự an toàn khi sử dụng có thể so sánh được ở nam giới và phụ nữ được điều trị bằng ezetimibe.
Atorvastatin
Nồng độ atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong huyết tương ở phụ nữ khác (cao hơn xấp xỉ 20% đối với C_max và thấp hơn 10% đối với AUC) so với ở nam giới. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về tác động trên lipid giữa nam và nữ.
Tính đa hình của gen SLCO1B1
Atorvastatin
Gan hấp thu tất cả các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm atorvastatin, liên quan đến chất vận chuyển OATP1B1. Ở những bệnh nhân có SLCO1B1 đa hình, mức tiếp xúc với atorvastatin có thể tăng lên, dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Sự đa hình của gen mã hóa OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) có liên quan đến việc tiếp xúc với atorvastatin (AUC) cao hơn 2,4 lần so với những đối tượng không có biến thể kiểu gen này (kiểu gen c.521TT). Ở những bệnh nhân này, có thể giảm hấp thu atorvastatin nguồn gốc di truyền ở gan. Những hệ quả có thể xảy ra đối với tác dụng của thuốc chưa được biết.