Adcetris Tác dụng không mong muốn

Tóm tắt hồ sơ về an toàn
Hồ sơ về an toàn của ADCETRIS dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hiện có, chương trình NPP (Named-Patient Program) và kinh nghiệm hậu mãi cho đến nay. Tần suất các phản ứng bất lợi được mô tả dưới đây và trong Bảng 12 đã được xác định dựa trên dữ liệu được tạo ra từ các nghiên cứu lâm sàng.
Trong bộ dữ liệu gộp của ADCETRIS dưới dạng đơn trị liệu của các nghiên cứu về u lympho Hodgkin, u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến và u lympho ở da tế bào T (SG035- 0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 và C25007, xem phần Đặc tính dược lực học), các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥ 10%) là nhiễm trùng, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, buồn nôn, mệt mỏi, tiêu chảy, sốt, nhiễm trùng đường hô hấp trên, giảm bạch cầu trung tính, phát ban, ho, nôn, đau khớp, bệnh thần kinh vận động ngoại biên, phản ứng liên quan đến tiêm truyền, ngứa, táo bón, khó thở, giảm cân, đau cơ và đau bụng.
Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng của thuốc đã xảy ra ở 12% bệnh nhân. Tần suất của các phản ứng bất lợi nghiêm trọng đặc biệt ≤ 1%.
Các biến cố bất lợi đã dẫn đến ngừng điều trị ở 24% bệnh nhân dùng brentuximab vedotin.
Dữ liệu về độ an toàn ở những bệnh nhân được tái điều trị bằng ADCETRIS (SGN35-006, xem phần Đặc tính dược lực học) phù hợp với những dữ liệu được quan sát thấy trong các nghiên cứu pha 2 then chốt kết hợp, ngoại trừ bệnh thần kinh vận động ngoại biên có tỷ lệ mắc cao hơn (28% so với 9% trong các nghiên cứu pha 2 then chốt) và chủ yếu là độ 2. Các bệnh nhân cũng có tỷ lệ đau khớp cao hơn, thiếu máu độ 3 và đau lưng so với những bệnh nhân được quan sát thấy trong các nghiên cứu pha 2 then chốt kết hợp.
Dữ liệu về độ an toàn ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị chưa được ghép tế bào gốc tự thân và được điều trị bằng liều khuyến cáo là 1,8 mg/kg mỗi 3 tuần trong một nghiên cứu pha 4 ở một nhóm (n = 60), trong các nghiên cứu pha 1 tăng liều, các nghiên cứu dược lý lâm sàng (n=15 bệnh nhân) và trong chương trình NPP (n=26 bệnh nhân) (xem phần Đặc tính dược lực học) đồng nhất với hồ sơ về an toàn của các nghiên cứu lâm sàng then chốt.
Bảng danh sách các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi của ADCETRIS được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA và thuật ngữ ưu tiên (xem Bảng 12). Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được liệt kê theo loại tần suất: Rất thường gặp (≥ 1/10); Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); Rất hiếm gặp (<1/10.000); không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).
- xem Bảng 12.



Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc
Giảm bạch cầu trung tính
Trong các thử nghiệm lâm sàng, giảm bạch cầu trung tính đã dẫn đến trì hoãn liều ở 14% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính độ 3 đã được báo cáo ở 13% bệnh nhân và giảm bạch cầu trung tính độ 4 đã được báo cáo ở 5% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào cần giảm liều hoặc ngừng điều trị do giảm bạch cầu trung tính.
Giảm bạch cầu trung tính nặng và kéo dài (≥ 1 tuần) có thể xảy ra với điều trị này, có thể làm tăng nguy cơ bệnh nhân xuất hiện các nhiễm trùng nghiêm trọng. Giảm bạch cầu trung tính có sốt được báo cáo ở <1% bệnh nhân (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Ở nhóm bệnh nhân của nghiên cứu pha 2 then chốt (SG035-0003 và SG035-0004), thời gian trung vị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 là có giới hạn (1 tuần); 2% số bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài ≥ 7 ngày. Dưới một nửa số bệnh nhân ở nhóm bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 của nghiên cứu then chốt pha 2 có các nhiễm trùng liên quan đến thời gian và đa số các nhiễm trùng liên quan đến thời gian là độ 1 hoặc độ 2.
Nhiễm trùng và nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng
Trong các thử nghiệm lâm sàng, nhiễm trùng và nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng xảy ra ở 10% bệnh nhân, nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn xảy ra ở <1% bệnh nhân. Nhiễm trùng cơ hội được báo cáo thường gặp nhất là nhiễm herpes zoster và herpes simplex.
Bệnh thần kinh ngoại biên
Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh thần kinh xuất hiện trong điều trị xảy ra ở 59% nhóm bệnh nhân nghiên cứu, bệnh thần kinh vận động ngoại biên xảy ra ở 14% bệnh nhân. Bệnh thần kinh ngoại biên dẫn đến ngừng điều trị ở 15% bệnh nhân, giảm liều ở 15% bệnh nhân và trì hoãn liều ở 17% bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên, thời gian trung vị khởi phát bệnh thần kinh ngoại biên là 12 tuần. Thời gian điều trị trung vị đối với bệnh nhân ngừng thuốc do bệnh thần kinh ngoại biên là 12 chu kỳ.
Ở những bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên trong các nghiên cứu pha 2 then chốt (SG035-0003 và SG035-0004) và các nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên (SGN35-005 và C25001), thời gian theo dõi trung vị từ khi kết thúc điều trị cho đến lần đánh giá cuối cùng trong khoảng từ 48,9 đến 98 tuần. Tại thời điểm đánh giá cuối cùng, hầu hết các bệnh nhân (82-85%) bị bệnh thần kinh ngoại biên đã thuyên giảm hoặc cải thiện các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại biên. Thời gian trung vị từ lúc khởi phát đến khi thuyên giảm hoặc cải thiện đối với tất cả các biến cố trong khoảng từ 16 đến 23,4 tuần.
Ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin hoặc u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến được điều trị bằng brentuximab vedotin (SGN35-006) tái phát hoặc kháng trị, đa số bệnh nhân (80%) cũng đã cải thiện hoặc thuyên giảm các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại biên tại thời điểm đánh giá cuối cùng.
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR), như nhức đầu, phát ban, đau lưng, nôn, ớn lạnh, buồn nôn, khó thở, ngứa và ho đã được báo cáo ở 13% bệnh nhân. Phản ứng phản vệ đã được báo cáo (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Các triệu chứng của phản ứng phản vệ có thể bao gồm nhưng không giới hạn với nổi mề đay, phù mạch, hạ huyết áp và co thắt phế quản.
Tính sinh miễn dịch
Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được xét nghiệm định kỳ về kháng thể kháng brentuximab vedotin bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang nhạy. Tỷ lệ phản ứng liên quan đến tiêm truyền cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có kháng thể kháng brentuximab vedotin so với những bệnh nhân được xét nghiệm dương tính hoặc âm tính thoáng qua.
Sự hiện diện của kháng thể kháng brentuximab vedotin không tương quan với sự giảm nồng độ brentuximab vedotin trong huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng và không dẫn đến giảm hiệu quả của brentuximab vedotin. Trong khi sự hiện diện của kháng thể kháng brentuximab vedotin không nhất thiết dự đoán sự phát triển phản ứng liên quan đến tiêm truyền, tỷ lệ các phản ứng liên quan đến tiêm truyền cao hơn ở những bệnh nhân có kháng thể kháng thuốc (ADA) dương tính kéo dài so với những bệnh nhân có kháng thể kháng thuốc dương tính thoáng qua và những bệnh nhân không bao giờ có kháng thể kháng thuốc dương tính. Có một xu hướng tăng độ thanh thải của brentuximab vedotin ở những bệnh nhi được xác định dương tính với kháng thể kháng thuốc. Không có bệnh nhân nào < 12 tuổi (0/11) và 2 bệnh nhân ≥ 12 tuổi (2/23) trở nên có kháng thể kháng thuốc dương tính kéo dài.
Nhóm bệnh nhi
Độ an toàn đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha 1/2 ở những bệnh nhi từ 7-17 tuổi (n = 36) bị u lympho Hodgkin và u lympho toàn thân tế bào lớn thoái biến tái phát hoặc kháng trị (r/r) (xem phần Chỉ định). Trong nghiên cứu này ở 36 bệnh nhân, không có mối quan tâm về an toàn mới nào được báo cáo.
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi có giấy phép lưu hành thuốc là điều quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên viên y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.