Urbisan

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, HPC, natri croscarmellose, silic dioxyd keo khan, magnesi stearat, PVA, PEG 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt vàng.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
URBISAN 40: Viên nén tròn, bao phim màu vàng, hai mặt lồi.
URBISAN 80: Viên nén hình caplet, bao phim màu vàng, hai mặt lồi.
URBISAN 120: Viên nén hình caplet, bao phim màu vàng, hai mặt lồi, một mặt có khắc vạch ngang.

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị bệnh gout, thuốc ức chế sản xuất acid uric.
Mã ATC: M04AA03
Cơ chế tác dụng:
Acid uric là sản phẩm cuối cùng của sự chuyển hóa purin ở người và được sinh ra theo quá trình hypoxanthin → xanthin → acid uric. Cả 2 bước chuyển hóa đều được xúc tác bởi xanthin oxidase. Febuxostat là dẫn xuất của 2-arylthiazol và có hiệu quả trị liệu trong việc làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh nhờ sự ức chế chọn lọc xanthin oxidase. Febuxostat là một chất ức chế xanthin oxidase chọn lọc không purin mạnh (NP-SIXO) với giá trị ức chế Ki in vitro < 1nM. Febuxostat cho thấy sự ức chế mạnh cả dạng oxi hoá và khử của xanthin oxidase. Tại nồng độ trị liệu, febuxostat không ức chế các enzym khác liên quan đến sự chuyển hóa purin hoặc pyrimidin, cụ thể là guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, orotat phosphoribosyltransferase, orotidin monophosphate decarboxylase hoặc purin nucleosid phosphorylase.

Trên các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) và diện tích dưới đường cong (AUC) của febuxostat tăng tỷ lệ với liều sau khi dùng liều đơn và đa liều từ 10 mg đến 120 mg. Đối với liều từ 120 mg đến 300 mg, đã quan sát thấy sự tăng nhiều hơn so với sự tăng theo tỷ lệ liều của AUC ở febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng liều 10 mg đến 240 mg mỗi 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải trung bình biểu kiến (T_1/2) xấp xỉ 5-8 giờ.
Phân tích dược động học/ dược lực học quần thể đã được thực hiện trên 211 bệnh nhân tăng acid uric huyết và gout được điều trị với febuxostat 40-240 mg x 1 lần/ngày. Nhìn chung, các thông số dược động học của febuxostat được ước tính bởi những phân tích này phù hợp với kết quả thu được từ các đối tượng khỏe mạnh và cho thấy các đối tượng khỏe mạnh có tính đại diện để đánh giá dược động học/ dược lực học đối với nhóm dân số mắc bệnh gout.
Hấp thu
Febuxostat được hấp thu nhanh (tmax 1,0-1,5 giờ) và tốt (ít nhất 84%). Sau khi uống đa liều 40 mg x 1 lần/ngày, C_max xấp xỉ 1,6 ± 0,6 µg/mL (N = 30). Sau khi uống liều đơn hoặc đa liều 80-120 mg x 1 lần/ngày, C_max lần lượt xấp xỉ 2,8-3,2 µg/mL và 5,0-5,3 µg/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối của febuxostat dạng viên nén không được nghiên cứu.
Sau khi uống đa liều 80 mg x 1 lần/ngày hoặc liều đơn 120 mg cùng với bữa ăn giàu chất béo, C_max giảm lần lượt 49% và 38% trong khi AUC giảm 18% và 16%. Tuy nhiên không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về mức giảm phần trăm của nồng độ acid uric trong huyết thanh khi xét nghiệm (khi uống đa liều 80 mg). Vì vậy, có thể sử dụng febuxostat cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Sử dụng đồng thời một thuốc kháng acid chứa magnesi hydroxyd hoặc nhôm hydroxyd với liều đơn febuxostat 80 mg đã cho thấy sự trì hoãn quá trình hấp thu febuxostat (xấp xỉ 1 giờ) và làm giảm C_max và AUC lần lượt 31% và 15%. Vì AUC chứ không phải C_max liên quan đến tác dụng của thuốc, thay đổi quan sát được trên AUC được xem là không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, có thể dùng febuxostat cùng hoặc không cùng với thuốc kháng acid.
Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái cân bằng (Vss/F) của febuxostat nằm trong khoảng 29-75 L sau khi uống liều 10-300 mg. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của febuxostat xấp xỉ 99,2% (chủ yếu là với albumin), và không thay đổi trong khoảng nồng độ đạt được với mức liều 40-120 mg. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính trong khoảng 82%-91%.
Chuyển hóa
Febuxostat được chuyển hóa mạnh do sự liên hợp thông qua hệ thống enzym uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UDPGT) và sự oxi hóa thông qua hệ thống cytochrom P450 (CYP). Bốn chất chuyển hóa hydroxyl có hoạt tính dược lý đã được xác định với ba chất có trong huyết tương của người. Các nghiên cứu in vitro với microsom gan ở người cho thấy các chất chuyển hóa oxi hóa trên được hình thành bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và febuxostat glucuronid được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8 và 1A9.
Thải trừ
Febuxostat được đào thải qua cả gan và thận. Sau khi sử dụng một liều 80 mg febuxostat được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ 14C, xấp xỉ 49% liều dùng được đào thải qua nước tiểu dưới các dạng febuxostat không đổi (3%), dạng acyl glucuronid hóa (30%), các chất chuyển hóa oxi hóa đã biết cùng với dạng liên hợp (13%) và các chất chuyển hóa chưa biết (3%). Bên cạnh sự đào thải qua thận, khoảng 45% liều dùng được tìm thấy trong phân dưới các dạng febuxostat không đổi (12%), dạng acyl glucuronid hóa (1%), các chất chuyển hóa oxi hóa đã biết cùng với dạng liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa chưa biết (7%).
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Bệnh nhi
Dược động học của febuxostat ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.
Người lớn tuổi
C_max và AUC của febuxostat và các chất chuyển hóa sau khi uống đa liều ở bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự với bệnh nhân trẻ tuổi (18-40 tuổi). Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh cũng tương tự giữa bệnh nhân lớn tuổi và trẻ tuổi. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân lớn tuổi.
Suy thận
Trong một nghiên cứu dược động học chuyên biệt giai đoạn I, sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat trên các bệnh nhân suy thận nhẹ (ClCr 50-80 mL/phút), trung bình (ClCr 30-49 mL/phút) và nặng (ClCr 10-29 mL/phút), C_max của febuxostat không thay đổi so với các đối tượng có chức năng thận bình thường (ClCr > 80 mL/phút). AUC và thời gian bán thải của febuxostat ở những bệnh nhân suy thận tăng so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nhưng giá trị là tương tự nhau giữa ba nhóm bệnh nhân suy thận. Giá trị AUC trung bình của febuxostat tăng xấp xỉ 1,8 lần ở nhóm suy thận so với nhóm có chức năng thận bình thường. C_max và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính tăng lần lượt từ 2-4 lần. Tuy nhiên phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh ở bệnh nhân suy thận là tương đương so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (58% ở nhóm có chức năng thận bình thường và 55% ở nhóm suy thận nặng).
Dựa trên phân tích dược động học quần thể, sau khi uống đa liều febuxostat 40 mg hoặc 80 mg, giá trị thanh thải trung bình (Cl/F) của febuxostat ở bệnh nhân gout bị suy thận nhẹ (n = 334), suy thận trung bình (n = 232) và suy thận nặng (n = 34) đã giảm lần lượt 14%, 34% và 48% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (n = 89). Giá trị AUC trung bình tương ứng tại trạng thái cân bằng ở các bệnh nhân suy thận tăng 18%, 49% và 96% sau khi uống liều 40 mg và tăng 7%, 45%, 98% sau khi uống liều 80 mg so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Febuxostat chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối đang chạy thận nhân tạo.
Suy gan
Sau khi dùng đa liều febuxostat 80 mg trên các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc trung bình (Child-Pugh B), C_max và AUC trong 24 giờ tăng từ 20-30% ở các nhóm bệnh nhân suy gan so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ aicd uric trong huyết thanh là tương đương giữa các nhóm suy gan (62% ở nhóm khỏe mạnh, 49% ở nhóm suy gan nhẹ và 48% ở nhóm suy gan trung bình). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Cần thận trọng khi dùng febuxostat cho những bệnh nhân này.
Giới tính
Sau khi dùng đa liều febuxostat, C_max và AUC trong 24 giờ ở nữ cao hơn lần lượt 30% và 14% so với nam. Tuy nhiên C_max và AUC được điều chỉnh theo cân nặng tương đương giữa hai giới. Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh cũng tương tự giữa các giới. Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính.
Chủng tộc
Không có nghiên cứu dược động học cụ thể nào được tiến hành để điều tra các tác động liên quan đến chủng tộc.

URBISAN được chỉ định để điều trị tăng acid uric huyết mãn tính trong trường hợp đã xảy ra tình trạng lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc đang có sự hiện diện của hạt tophi và/ hoặc viêm khớp gout).
URBISAN được chỉ định để phòng ngừa và điều trị tăng acid uric huyết ở bệnh nhân trưởng thành đang trải qua hóa trị liệu trong các bệnh lý huyết học ác tính có nguy cơ trung bình đến cao gặp phải hội chứng tiêu khối u (TLS).
URBISAN được chỉ định ở người lớn.

Liều dùng
Bệnh gout
Liều khuyến cáo của URBISAN là 40-80 mg x 1 lần/ngày. Nên bắt đầu với liều 40 mg x 1 lần/ngày. Đối với những bệnh nhân không đạt được nồng độ acid uric trong huyết thanh < 6 mg/dL (357 µmol/L) sau 2 tuần, liều khuyến cáo là 80 mg x 1 lần/ngày. Có thể xem xét tăng liều của URBISAN lên 120 mg x 1 lần/ngày nếu nồng độ acid uric trong huyết thanh > 6 mg/dL (357 µmol/L) sau 2-4 tuần.
URBISAN có tác dụng đủ nhanh cho phép kiểm tra lại nồng độ acid uric trong huyết thanh sau 2 tuần. Mục tiêu điều trị là giảm và duy trì nồng độ acid uric trong huyết thanh < 6 mg/dL (357 µmol/L).
Nên điều trị dự phòng đợt gout bùng phát trong ít nhất 6 tháng.
Hội chứng tiêu khối u (TLS)
Liều khuyến cáo của URBISAN là 120 mg x 1 lần/ngày.
Nên sử dụng URBISAN 2 ngày trước khi bắt đầu liệu pháp gây độc tế bào và tiếp tục trong ít nhất 7 ngày. Trị liệu có thể kéo dài đến 9 ngày theo thời gian hóa trị dựa trên đánh giá lâm sàng.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Liều khuyến cáo của URBISAN giới hạn ở mức 40 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân suy thận nặng.
Rối loạn chức năng gan
Tính an toàn và hiệu quả của febuxostat chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C).
Gout: không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình khi sử dụng ở mức liều 40-80 mg x 1 lần/ngày.
Hội chứng tiêu khối u (TLS): trong thử nghiệm then chốt giai đoạn III (FLORENCE) có loại trừ những bệnh nhân suy gan nặng cho thấy không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.
Bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả của URBISAN ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có sẵn dữ liệu.
Cách dùng
Có thể uống URBISAN cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Nếu một lần quên dùng thuốc, hãy uống ngay khi nhớ ra nếu thời gian dùng liều tiếp theo không đến gần. Trong trường hợp bỏ qua liều đã quên, hãy dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi dùng.

Bệnh nhân mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Rối loạn tim mạch
Điều trị tăng acid uric huyết mãn tính
Nên tránh sử dụng febuxostat ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch nghiêm trọng (như nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc đau thắt ngực không ổn định) trừ khi không có lựa chọn thích hợp nào khác.
Đã quan sát thấy một tỷ lệ lớn về mặt số lượng các biến cố tim mạch theo APTC được báo cáo bởi các nhà nghiên cứu (kết điểm được định nghĩa từ Hợp tác thử nghiệm chống kết tập tiểu cầu (APTC) bao gồm tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong) đối với nhóm dùng febuxostat so với nhóm dùng allopurinol trong các nghiên cứu APEX và FACT (lần lượt 1,3 và 0,3 biến cố/100 bệnh nhân-năm (PYs)), nhưng không quan sát thấy trong nghiên cứu CONFIRMS. Tỷ lệ các biến cố tim mạch theo APTC được báo cáo trong nghiên cứu phối hợp giai đoạn III (nghiên cứu APEX, FACT và CONFIRM) là 0,7 và 0,6 biến cố/100 PYs. Trong nghiên cứu dài hạn mở rộng, tỷ lệ các biến cố tim mạch theo APTC lần lượt là 1,2 và 0,6 biến cố 100 PYs đối với febuxostat và allopurinol. Không có sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê được tìm thấy và không có mối liên hệ nhân quả nào được thiết lập với febuxostat. Các yếu tố nguy cơ được xác định trên các bệnh nhân bao gồm tiền sử xơ vữa động mạch và/ hoặc nhồi máu cơ tim hoặc suy tim sung huyết.
Trong thử nghiệm CARES sau lưu hành, tỷ lệ của các biến cố tim mạch nghiêm trọng trên febuxostat là tương tự so với allopurinol khi được điều trị ở bệnh nhân (HR 1,03; 95% CI 0,87-1,23) nhưng đã quan sát thấy tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch cao hơn (4,3% so với 3,2% trên bệnh nhân; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73).
Phòng ngừa và điều trị tăng acid uric huyết ở bệnh nhân có nguy cơ gặp phải hội chứng tiêu khối u (TLS)
Bệnh nhân đang trải qua hóa trị liệu cho các bệnh lý huyết học ác tính, có nguy cơ trung bình đến cao mắc phải hội chứng tiêu khối u (TLS), được điều trị với URBISAN nên được theo dõi tim mạch thích hợp trên lâm sàng.
Dị ứng/ quá mẫn với thuốc
Đã có các báo cáo hiếm gặp được tập hợp từ các kinh nghiệm sau lưu hành về các phản ứng dị ứng/ quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc và sốc/ phản ứng phản vệ cấp tính đe dọa đến tính mạng. Trong hầu hết các trường hợp, các phản ứng này xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị với febuxostat. Một số bệnh nhân đã báo cáo về tình trạng suy thận và/ hoặc có phản ứng quá mẫn từ trước với allopurinol. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS) có liên quan đến sốt, huyết học, thận hoặc gan trong một số trường hợp.
Cần thông báo cho bệnh nhân các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng dị ứng/ quá mẫn cũng như giám sát chặt chẽ các triệu chứng của phản ứng dị ứng/ quá mẫn trên bệnh nhân. Cần ngưng sử dụng febuxostat ngay lập tức nếu xảy ra các phản ứng dị ứng/ quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, vì việc ngừng thuốc sớm có liên quan đến tiên lượng tốt hơn cho bệnh nhân. Không được sử dụng lại febuxostat tại bất kỳ thời điểm nào nếu bệnh nhân đã xuất hiện các phản ứng dị ứng/ quá mẫn bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và sốc/ phản ứng phản vệ cấp tính.
Cơn gout cấp tính (đợt bùng phát bệnh gout)
Không nên bắt đầu điều trị với febuxostat cho đến khi cơn gout cấp tính đã hoàn toàn giảm xuống. Đợt bùng phát bệnh gout có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị do sự thay đổi nồng độ acid uric trong huyết thanh dẫn đến sự huy động urat từ các mô lắng đọng. Khi bắt đầu điều trị với febuxostat, nên dự phòng đợt bùng phát bệnh gout trong ít nhất 6 tháng với NSAID hoặc colchicin.
Nếu đợt bùng phát bệnh gout xảy ra trong khi điều trị với febuxostat, không nên ngừng sử dụng febuxostat. Nên xử trí đợt bùng phát bệnh gout đồng thời một cách thích hợp trên từng bệnh nhân. Tiếp tục điều trị với febuxostat sẽ làm giảm tần suất và cường độ của các đợt bùng phát bệnh gout.
Sự lắng đọng xanthin
Ở những bệnh nhân có tỷ lệ hình thành urat tăng cao (như các bệnh ác tính và quá trình điều trị của các bệnh này, hội chứng Lesch-Nyhan), nồng độ toàn phần của xanthin trong nước tiểu, trong một số ít trường hợp, có thể tăng cao đủ để lắng đọng ở hệ tiết niệu. Tình trạng này không quan sát thấy trong thử nghiệm lâm sàng then chốt với febuxostat ở hội chứng tiêu khối u. Không khuyến cáo sử dụng febuxostat ở bệnh nhân có hội chứng Lesch-Nyhan vì vẫn chưa có kinh nghiệm.
Mercaptopurin/azathioprin
Không khuyến cáo sử dụng febuxostat ở bệnh nhân đang điều trị đồng thời với mercaptopurin/azathioprin vì febuxostat ức chế xanthin oxidase có thể làm gia tăng nồng độ của mercaptopurin/azathioprin trong huyết tương dẫn đến độc tính nghiêm trọng. Vẫn chưa có nghiên cứu tương tác nào được thực hiện trên người.
Khi việc sử dụng đồng thời không thể tránh khỏi, nên giảm liều của mercaptopurin/azathioprin. Dựa trên mô hình hóa và phân tích mô phỏng dữ liệu từ nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột, khi sử dụng đồng thời với febuxostat, liều của mercaptopurin/azathioprin nên được giảm xuống 20% hoặc ít hơn liều được kê đơn trước đó để tránh các tác động về mặt huyết học có thể có.
Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chỉnh liều mercaptopurin/azathioprin dựa trên đánh giá sự đáp ứng trị liệu và sự khởi phát tác dụng độc hại cuối cùng.
Bệnh nhân được ghép tạng
Không có kinh nghiệm trên những bệnh nhân được ghép tạng. Không khuyến cáo sử dụng febuxostat trên những bệnh nhân này.
Theophyllin
Việc sử dụng đồng thời febuxostat 80 mg và theophyllin liều đơn 400 mg trên những đối tượng khỏe mạnh không cho thấy bất kỳ sự tương tác dược động học nào. Febuxostat 80 mg có thể sử dụng đồng thời ở những bệnh nhân được điều trị với theophyllin mà không có nguy cơ nào làm gia tăng nồng độ theophyllin trong huyết tương. Không có sẵn sữ liệu đối với febuxostat 120 mg.
Rối loạn gan
Trong nghiên cứu lâm sàng phối hợp gian đoạn 3, các bất thường nhẹ trong xét nghiệm chức năng gan đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị với febuxostat (5,0%). Nên xét nghiệm chức năng gan khi bắt đầu điều trị với febuxostat và định kỳ sau đó dựa trên các đánh giá lâm sàng.
Rối loạn tuyến giáp
Đã quan sát thấy sự gia tăng giá trị TSH (> 5,5 µIU/mL) ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với febuxostat (5,5%) trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở dài hạn. Nên thận trọng khi dùng febuxostat ở những bệnh nhân thay đổi chức năng tuyến giáp.
Lactose
Thuốc chứa tá dược lactose monohydrat. Do đó, bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về việc không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Buồn ngủ, chóng mặt, dị cảm và nhìn mờ đã được báo cáo khi sử dụng febuxostat. Bệnh nhân nên thận trọng trước khi lái xe, vận hành máy móc hoặc tham gia vào các hoạt động nguy hiểm cho đến khi chắc chắn rằng URBISAN không ảnh hưởng xấu đến khả năng hoạt động.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Dữ liệu hạn chế trên những phụ nữ mang thai phơi nhiễm không cho thấy bất kỳ phản ứng bất lợi nào của febuxostat đối với thai kỳ hoặc sức khỏe của thai nhi/ trẻ sơ sinh. Nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến thai kỳ, sự phát triển của phôi thai/thai nhi hoặc sự chuyển dạ. Không rõ nguy cơ tiềm ẩn trên người. Không nên sử dụng febuxostat cho phụ nữ có thai.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Không biết liệu febuxostat có được bài tiết qua sữa ở người hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự bài tiết của hoạt chất này qua sữa và sự chậm phát triển của con vật được cho bú. Không thể loại trừ nguy cơ trên trẻ bú mẹ. Vì vậy không nên dùng febuxostat trong thời gian cho con bú.

Mercaptopurin/azathioprin
Việc sử dụng đồng thời không được khuyến cáo dựa trên cơ chế hoạt động của febuxostat trong sự ức chế xanthin oxidase (XO). Sự ức chế XO của febuxostat có thể làm tăng nồng độ của các thuốc này trong huyết tương dẫn đến độc tính. Các nghiên cứu tương tác thuốc của febuxostat với các thuốc được chuyển hóa qua XO chưa được thực hiện trên người (trừ theophyllin).
Mô hình hóa và phân tích mô phỏng dữ liệu từ nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột cho thấy trong trường hợp sử dụng đồng thời với febuxostat, liều của mercaptopurin/azathioprin nên giảm 20% hoặc ít hơn so với liều được kê đơn ban đầu.
Các nghiên cứu tương tác thuốc của febuxostat với các liệu pháp hóa trị liệu độc tế bào khác chưa được nghiên cứu. Trong thử nghiệm then chốt với hội chứng TLS, febuxostat liều 120 mg được sử dụng hằng ngày cho bệnh nhân đang trải qua một số phác đồ hóa trị liệu, bao gồm cả kháng thể đơn dòng. Tuy nhiên các tương tác thuốc-thuốc, thuốc-bệnh không được quan sát thấy trong suốt nghiên cứu. Vì vậy không thể loại trừ các tương tác có thể có giữa febuxostat với bất kỳ thuốc gây độc tế bào nào được dùng chung.
Rosiglitazon/ các chất nền CYP2C8
Febuxostat đã cho thấy là một chất ức chế yếu CYP2C8 in vitro. Trong một nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời 120 mg febuxostat x 1 lần/ngày với liều đơn 4 mg rosiglitazon không cho thấy ảnh hưởng lên dược động học của rosiglitazon và chất chuyển hóa N-desmethyl rosiglitazon. Điều này chỉ ra rằng febuxostat không phải là chất ức chế CYP2C8 in vivo. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời febuxostat với rosiglitazon hoặc các chất nền CYP2C8 khác.
Theophyllin
Một nghiên cứu tương tác với febuxostat được thực hiện trên các đối tượng khỏe mạnh để đánh giá sự ức chế XO có làm tăng nồng độ theophyllin trong vòng tuần hoàn như với các chất ức chế XO khác đã được báo cáo hay không. Kết quả trong các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng đồng thời 80 mg febuxostat x 1 lần/ngày với liều đơn 400 mg theophyllin không tác động lên dược động học và tính an toàn của theophyllin. Vì vậy không có thận trọng đặc biệt nào cần chú ý khi dùng chung febuxostat 80 mg với theophyllin. Không có sẵn dữ liệu đối với febuxostat 120 mg.
Naproxen và các chất ức chế sự glucuronid hóa khác
Sự chuyển hóa febuxostat phụ thuộc vào enzym uridin glucuronosyl transferase (UGT). Các thuốc ức chế sự glucuronid hóa như NSAID và probenecid về mặt lý thuyết có thể ảnh hưởng đến sự thải trừ của febuxostat. Trên các đối tượng khỏe mạnh, việc dùng chung febuxostat và naproxen 250 mg x 2 lần/ngày có liên quan đến sự gia tăng phơi nhiễm với febuxostat (C_max 28%, AUC 41% và T_1/2 26%). Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng naproxen hoặc các NSAID/ chất ức chế COX-2 khác không liên quan đến bất kỳ sự gia tăng đáng kể nào về mặt lâm sàng trong các tác dụng phụ.
Febuxostat có thể dùng chung với naproxen mà không cần điều chỉnh liều febuxostat hoặc naproxen.
Chất cảm ứng sự glucoronid hóa
Các chất cảm ứng mạnh sự glucuronid hóa có thể dẫn đến tăng chuyển hóa và giảm hiệu quả của febuxostat. Vì vậy nên theo dõi nồng độ acid uric trong huyết thanh 1-2 tuần sau khi bắt đầu điều trị cùng với một gây cảm ứng mạnh sự glucuronid hóa. Ngược lại, việc ngưng điều trị với chất cảm ứng có thể làm gia tăng nồng độ febuxostat trong huyết tương.
Colchicin/indomethacin/hydroclothiazid/warfarin
Febuxostat có thể kết hợp với cochicin hoặc indomethacin mà không cần điều chỉnh liều của febuxostat và chất dùng chung.
Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng chung febuxostat với hydroclothiazid.
Không cần điều chỉnh liều của warfarin khi dùng chung với febuxostat. Việc sử dụng đồng thời febuxostat (80 mg hoặc 120 mg x 1 lần/ ngày) với warfarin không làm ảnh hưởng đến dược động học của warfarin trên các đối tượng khỏe mạnh. INR và hoạt động của yếu tố VII cũng không bị ảnh hưởng khi phối hợp với febuxostat.
Desipramin/ các chất nền CYP2D6
Febuxostat cho thấy là chất ức chế yếu CYP2D6 in vitro. Trong nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh, 120 mg febuxostat x 1 lần/ngày làm tăng trung bình 22% AUC của desipramin - một chất nền CYP2D6 - cho thấy tác động ức chế yếu của febuxostat lên enzym CYP2D6 in vivo. Vì vậy, việc sử dụng đồng thời febuxostat với các chất nền CYP2D6 khác không được cho là cần phải điều chỉnh liều.
Thuốc kháng acid
Việc uống đồng thời febuxostat với thuốc kháng acid chứa magnesi hydroxyd và nhôm hydroxyd sẽ trì hoãn sự hấp thu của febuxostat (xấp xỉ 1 giờ) và làm giảm 32% C_max nhưng không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể nào trên AUC. Vì vậy, febuxostat có thể được sử dụng không phụ thuộc vào thuốc kháng acid.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Tóm tắt dữ liệu an toàn
Tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất trong các nghiên cứu lâm sàng (4.072 đối tượng được điều trị ít nhất với một liều 10 mg đến 300 mg) và trong kinh nghiệm sau lưu hành bao gồm đợt bùng phát bệnh gout, bất thường chức năng gan, tiêu chảy, buồn nôn, đau đầu, phát ban và phù. Các phản ứng này hầu hết có mức độ nhẹ đến trung bình. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hiếm gặp với febuxostat, một vài trong số đó có liên quan đến triệu chứng toàn thân, và một số biến cố tim mạch hiếm gặp có thể gây tử vong đã xảy ra trong kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc.
Các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).
rong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo sự giảm dần mức độ nghiêm trọng
Rối loạn hệ tạo máu và bạch huyết
+ Hiếm gặp: giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt*.
Rối loạn hệ miễn dịch
+ Hiếm gặp: phản ứng phản vệ*, mẫn cảm với thuốc*.
Rối loạn nội tiết
+ Ít gặp: tăng hoocmon kích thích tuyến giáp trong máu.
Rối loạn mắt
+ Hiếm gặp: nhìn mờ.
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa
+ Thường gặp: đợt bùng phát bệnh gout.
+ Ít gặp: đái tháo đường, tăng lipid huyết, giảm sự ngon miệng, tăng cân.
+ Hiếm gặp: giảm cân, tăng sự ngon miệng, chán ăn.
Rối loạn tâm thần
+ Ít gặp: giảm ham muốn tình dục, mất ngủ.
+ Hiếm gặp: căng thẳng.
Rối loạn hệ thần kinh
+ Thường gặp: đau đầu.
+ Ít gặp: chóng mặt, dị cảm, liệt nửa người, mất ngủ, thay đổi vị giác, giảm cảm giác, giảm khướu giác.
Rối loạn tai và hệ thống mê đạo
+ Hiếm gặp: ù tai.
Rối loạn tim mạch
+ Ít gặp: rung tâm nhĩ, đánh trống ngực, bất thường ECG, block nhánh trái, nhịp nhanh xoang.
+ Hiếm gặp: đột tử do tim*.
Rối loạn mạch máu
+ Ít gặp: tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, nóng bừng, xuất huyết.
Rối loạn hệ hô hấp
+ Ít gặp: khó thở, viêm phế quản, nhiễm trùng đường hô hấp trên, ho.
Rối loạn đường tiêu hóa
+ Thường gặp: tiêu chảy**, buồn nôn.
+ Ít gặp: đau bụng, trướng bụng, trào ngược dạ dày-thực quản, nôn ói, khô miệng, khó tiêu, táo bón, đại tiện nhiều lần, đầy hơi, khó chịu đường tiêu hóa.
+ Hiếm gặp: viêm tụy, loét miệng.
Rối loạn gan mật
+ Thường gặp: bất thường chức năng gan**.
+ Ít gặp: bệnh sỏi mật.
+ Hiếm gặp: viêm gan, vàng da*, tổn thương gan*.
Rối loạn da và mô dưới da
+ Thường gặp: Phát ban (bao gồm các loại phát ban khác được báo cáo với tần suất thấp hơn, xem dưới đây).
+ Ít gặp: viêm da, mề đay, ngứa, đổi màu da, tổn thương da, chấm xuất huyết, ban dát, ban dát sần, ban sần.
+ Hiếm gặp: hoại tử thượng bì nhiễm độc*, hội chứng Stevens-Johnson*, phù mạch*, phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS)*, phát ban toàn thân (nghiêm trọng), ban đỏ, ban tróc vảy, phát ban ở nang lông, ban mụn nước, ban mụn mủ, ban ngứa*, phát ban đỏ da, phát ban dạng sởi, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
+ Ít gặp: đau khớp, viêm khớp, đau cơ, đau cơ xương, yếu cơ, co thắt cơ, căng cơ, viêm bao hoạt dịch.
+ Hiếm gặp: tiêu cơ vân*, cứng khớp, cứng cơ xương.
Rối loạn thận và hệ tiết niệu
+ Ít gặp: suy thận, sỏi thận, tiểu ra máu, tiểu lắt, protein niệu.
+ Rất hiếm gặp: viêm ống thận mô kẽ*, tiểu gấp.
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú
+ Ít gặp: rối loạn cương dương.
Rối loạn toàn thân và tại nơi dùng thuốc
+ Thường gặp: phù.
+ Ít gặp: mệt mỏi, đau ngực, khó chịu ở ngực.
+ Hiếm gặp: khát nước.
Xét nghiệm
+ Ít gặp: tăng amylase huyết, giảm số lượng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng bạch cầu lympho, tăng creatin huyết, tăng creatinin huyết, giảm hemoglobin, tăng ure huyết, tăng triglycerid huyết, tăng cholesterol huyết, giảm dung tích hồng cầu, giảm lactat dehydrogenase huyết, giảm kali huyết.
+ Hiếm gặp: tăng glucose huyết, kéo dài thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa, giảm số lượng hồng cầu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng creatinin phosphokinase huyết.
* Các phản ứng bất lợi từ kinh nghiệm sau lưu hành
** Tiêu chảy không do nhiễm trùng và bất thường chức năng gan xảy ra trong khi điều trị ở nghiên cứu giai đoạn 3 kết hợp thường gặp hơn ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với colchicin.
Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc
Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hiếm gặp với febuxostat, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc và sốc/phản ứng phản vệ, đã xảy ra trong kinh nghiệm sau khi lưu hành. Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc đặc trưng với phát ban da tiến triển đi kèm với mụn nước hoặc tổn thương niêm mạc và kích ứng mắt. Phản ứng quá mẫn với febuxostat có thể đi kèm với các triệu chứng: phản ứng da đặc trưng bởi phát ban dát sần thâm nhiễm, ban toàn thân hoặc tróc vảy, ngoài ra còn có tổn thương da, phù mặt, sốt, bất thường huyết học như giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan, với sự liên quan đến một hoặc nhiều cơ quan (như gan và thận bao gồm viêm ống thận mô kẽ).
Đợt bùng phát bệnh gout thường xuất hiện sớm sau khi bắt đầu điều trị và trong những tháng đầu tiên. Sau đó, tần suất của những đợt bùng phát bệnh gout sẽ giảm theo thời gian. Khuyến cáo điều trị dự phòng đợt bùng phát bệnh gout.
Hội chứng tiêu khối u
Tóm tắt dữ liệu an toàn
Trong nghiên cứu then chốt FLORENCE giai đoạn 3, mù đôi và ngẫu nhiên so sánh giữa febuxostat và allopurinol (346 bệnh nhân đang trải qua hóa trị liệu cho các bệnh lý huyết học ác tính và có nguy cơ trung bình đến cao gặp phải TLS), chỉ 22 (6,4%) bệnh nhân trong tổng số gặp phải các phản ứng bất lợi, cụ thể là 11 (6,4%) bệnh nhân trong mỗi nhóm. Phần lớn các phản ứng ở mức độ nhẹ và trung bình.
Nhìn chung, thử nghiệm FLORENCE không nêu bật thêm bất kỳ mối quan tâm an toàn cụ thể nào ngoài kinh nghiệm đã có trước đó của febuxostat với bệnh gout, ngoại trừ ba phản ứng bất lợi sau đây.
Rối loạn tim mạch
+ Ít gặp: block nhánh trái, nhịp nhanh xoang.
Rối loạn mạch máu
+ Ít gặp: xuất huyết.

Bệnh nhân quá liều nên được xử trí bằng cách điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất).

Thuốc trị tăng acid uric máu & bệnh gout

M04AA03 - febuxostat ; Belongs to the class of preparations inhibiting uric acid production. Used in the treatment of gout.