Urbisan Dược động học

Trên các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) và diện tích dưới đường cong (AUC) của febuxostat tăng tỷ lệ với liều sau khi dùng liều đơn và đa liều từ 10 mg đến 120 mg. Đối với liều từ 120 mg đến 300 mg, đã quan sát thấy sự tăng nhiều hơn so với sự tăng theo tỷ lệ liều của AUC ở febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng liều 10 mg đến 240 mg mỗi 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải trung bình biểu kiến (T_1/2) xấp xỉ 5-8 giờ.
Phân tích dược động học/ dược lực học quần thể đã được thực hiện trên 211 bệnh nhân tăng acid uric huyết và gout được điều trị với febuxostat 40-240 mg x 1 lần/ngày. Nhìn chung, các thông số dược động học của febuxostat được ước tính bởi những phân tích này phù hợp với kết quả thu được từ các đối tượng khỏe mạnh và cho thấy các đối tượng khỏe mạnh có tính đại diện để đánh giá dược động học/ dược lực học đối với nhóm dân số mắc bệnh gout.
Hấp thu
Febuxostat được hấp thu nhanh (tmax 1,0-1,5 giờ) và tốt (ít nhất 84%). Sau khi uống đa liều 40 mg x 1 lần/ngày, C_max xấp xỉ 1,6 ± 0,6 µg/mL (N = 30). Sau khi uống liều đơn hoặc đa liều 80-120 mg x 1 lần/ngày, C_max lần lượt xấp xỉ 2,8-3,2 µg/mL và 5,0-5,3 µg/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối của febuxostat dạng viên nén không được nghiên cứu.
Sau khi uống đa liều 80 mg x 1 lần/ngày hoặc liều đơn 120 mg cùng với bữa ăn giàu chất béo, C_max giảm lần lượt 49% và 38% trong khi AUC giảm 18% và 16%. Tuy nhiên không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về mức giảm phần trăm của nồng độ acid uric trong huyết thanh khi xét nghiệm (khi uống đa liều 80 mg). Vì vậy, có thể sử dụng febuxostat cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Sử dụng đồng thời một thuốc kháng acid chứa magnesi hydroxyd hoặc nhôm hydroxyd với liều đơn febuxostat 80 mg đã cho thấy sự trì hoãn quá trình hấp thu febuxostat (xấp xỉ 1 giờ) và làm giảm C_max và AUC lần lượt 31% và 15%. Vì AUC chứ không phải C_max liên quan đến tác dụng của thuốc, thay đổi quan sát được trên AUC được xem là không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, có thể dùng febuxostat cùng hoặc không cùng với thuốc kháng acid.
Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái cân bằng (Vss/F) của febuxostat nằm trong khoảng 29-75 L sau khi uống liều 10-300 mg. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của febuxostat xấp xỉ 99,2% (chủ yếu là với albumin), và không thay đổi trong khoảng nồng độ đạt được với mức liều 40-120 mg. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính trong khoảng 82%-91%.
Chuyển hóa
Febuxostat được chuyển hóa mạnh do sự liên hợp thông qua hệ thống enzym uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UDPGT) và sự oxi hóa thông qua hệ thống cytochrom P450 (CYP). Bốn chất chuyển hóa hydroxyl có hoạt tính dược lý đã được xác định với ba chất có trong huyết tương của người. Các nghiên cứu in vitro với microsom gan ở người cho thấy các chất chuyển hóa oxi hóa trên được hình thành bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và febuxostat glucuronid được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8 và 1A9.
Thải trừ
Febuxostat được đào thải qua cả gan và thận. Sau khi sử dụng một liều 80 mg febuxostat được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ 14C, xấp xỉ 49% liều dùng được đào thải qua nước tiểu dưới các dạng febuxostat không đổi (3%), dạng acyl glucuronid hóa (30%), các chất chuyển hóa oxi hóa đã biết cùng với dạng liên hợp (13%) và các chất chuyển hóa chưa biết (3%). Bên cạnh sự đào thải qua thận, khoảng 45% liều dùng được tìm thấy trong phân dưới các dạng febuxostat không đổi (12%), dạng acyl glucuronid hóa (1%), các chất chuyển hóa oxi hóa đã biết cùng với dạng liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa chưa biết (7%).
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Bệnh nhi
Dược động học của febuxostat ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.
Người lớn tuổi
C_max và AUC của febuxostat và các chất chuyển hóa sau khi uống đa liều ở bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự với bệnh nhân trẻ tuổi (18-40 tuổi). Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh cũng tương tự giữa bệnh nhân lớn tuổi và trẻ tuổi. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân lớn tuổi.
Suy thận
Trong một nghiên cứu dược động học chuyên biệt giai đoạn I, sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat trên các bệnh nhân suy thận nhẹ (ClCr 50-80 mL/phút), trung bình (ClCr 30-49 mL/phút) và nặng (ClCr 10-29 mL/phút), C_max của febuxostat không thay đổi so với các đối tượng có chức năng thận bình thường (ClCr > 80 mL/phút). AUC và thời gian bán thải của febuxostat ở những bệnh nhân suy thận tăng so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nhưng giá trị là tương tự nhau giữa ba nhóm bệnh nhân suy thận. Giá trị AUC trung bình của febuxostat tăng xấp xỉ 1,8 lần ở nhóm suy thận so với nhóm có chức năng thận bình thường. C_max và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính tăng lần lượt từ 2-4 lần. Tuy nhiên phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh ở bệnh nhân suy thận là tương đương so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (58% ở nhóm có chức năng thận bình thường và 55% ở nhóm suy thận nặng).
Dựa trên phân tích dược động học quần thể, sau khi uống đa liều febuxostat 40 mg hoặc 80 mg, giá trị thanh thải trung bình (Cl/F) của febuxostat ở bệnh nhân gout bị suy thận nhẹ (n = 334), suy thận trung bình (n = 232) và suy thận nặng (n = 34) đã giảm lần lượt 14%, 34% và 48% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (n = 89). Giá trị AUC trung bình tương ứng tại trạng thái cân bằng ở các bệnh nhân suy thận tăng 18%, 49% và 96% sau khi uống liều 40 mg và tăng 7%, 45%, 98% sau khi uống liều 80 mg so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Febuxostat chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối đang chạy thận nhân tạo.
Suy gan
Sau khi dùng đa liều febuxostat 80 mg trên các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc trung bình (Child-Pugh B), C_max và AUC trong 24 giờ tăng từ 20-30% ở các nhóm bệnh nhân suy gan so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ aicd uric trong huyết thanh là tương đương giữa các nhóm suy gan (62% ở nhóm khỏe mạnh, 49% ở nhóm suy gan nhẹ và 48% ở nhóm suy gan trung bình). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Cần thận trọng khi dùng febuxostat cho những bệnh nhân này.
Giới tính
Sau khi dùng đa liều febuxostat, C_max và AUC trong 24 giờ ở nữ cao hơn lần lượt 30% và 14% so với nam. Tuy nhiên C_max và AUC được điều chỉnh theo cân nặng tương đương giữa hai giới. Ngoài ra phần trăm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh cũng tương tự giữa các giới. Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính.
Chủng tộc
Không có nghiên cứu dược động học cụ thể nào được tiến hành để điều tra các tác động liên quan đến chủng tộc.