Ultracet

Viên nén màu vàng nhạt có nhân màu trắng nhạt và được in chìm chữ “T/A” trên một mặt và chữ “JANSSEN” trên mặt kia.

Tên hóa học
Tramadol hydrochloride
(±)cis-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride.
Paracetamol
N-acetyl-p-aminophenol (4-hydroxyacetanilide).
Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý điều trị: Thuốc giảm đau, opioid kết hợp với thuốc giảm đau không opioid,
Mã ATC: N02AJ13
Tác dụng dược lực học
Tramadol là thuốc giảm đau trung ương. Ít nhất hai cơ chế bổ sung dường như phù hợp: gắn kết của chất gốc và chất chuyển hóa M1 với thụ thể μ-opioid và ức chế nhẹ sự tái hấp thu của norepinephrin và serotonin.
Paracetamol là thuốc giảm đau trung ương khác. Chưa xác định rõ cơ chế và vị trí tác dụng giảm đau chính xác của thuốc này.
Khi đánh giá trên mô hình động vật tiêu chuẩn, sự phối hợp tramadol và paracetamol cho thấy có tác dụng hiệp đồng tăng cường.
Đặc tính dược động học
Tính chất chung
Tramadol được dùng ở dạng racemic và các dạng [-] và [+] của cả tramadol và chất chuyển hóa của nó M1 được tìm thấy trong hệ tuần hoàn. Dược động học của tramadol và paracetamol trong huyết tương sau khi uống một viên ULTRACET được chỉ ra trong bảng 1. Tramadol hấp thu chậm hơn và thời gian bán thải dài hơn so với paracetamol.
Sau khi uống một liều đơn viên phối hợp Tramadol/Paracetamol (37,5 mg/325 mg), nồng độ đỉnh trong huyết tương của [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] là 64,3/55,5 ng/mL đạt được sau 1,8 giờ và của paracetamol là 4,2 mcg/mL đạt được sau 0,9 giờ. Thời gian bán thải t_1/2 trung bình của [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] là 5,1/4,7 giờ và của paracetamol là 2,5 giờ.
Nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện khi uống đơn hay đa liều ULTRACET cho thấy không có sự tương tác thuốc đáng kể giữa tramadol và paracetamol.
- xem Bảng 1.



Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của tramadol hydrochloride khoảng 75% sau khi uống đơn liều 100 mg viên nén tramadol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của racemic tramadol và M1 sau khi uống hai viên nén ULTRACET ở người lớn khỏe mạnh đạt được lần lượt sau khoảng 2 và 3 giờ.
Hấp thu của paracetamol sau khi uống ULTRACET nhanh, gần như hoàn toàn và xảy ra chủ yếu ở ruột non. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của paracetamol đạt được trong vòng 1 giờ và không bị ảnh hưởng khi uống cùng tramadol.
Ảnh hưởng của thức ăn
Uống ULTRACET cùng với thức ăn không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ đỉnh trong huyết tương hay mức độ hấp thu của tramadol hoặc paracetamol, vì vậy có thể uống ULTRACET không phụ thuộc vào bữa ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố của tramadol sau khi tiêm tĩnh mạch liều 100 mg trên nam và nữ tương ứng là 2,6 và 2,9 L/kg. Khoảng 20% tramadol gắn kết với protein trong huyết tương người.
Paracetamol dường như phân bố rộng, hầu hết trên các mô của cơ thể trừ mô mỡ. Thể tích phân bố biểu kiến khoảng 0,9 L/kg.
Một tỷ lệ nhỏ tương đối (khoảng 20%) paracetamol gắn kết với protein huyết tương.
Chuyển hóa
Đo nồng độ trong huyết tương của tramadol và chất chuyển hóa của nó M1 sau khi người tình nguyện uống ULTRACET cho thấy không khác nhau đáng kể so với khi uống một mình tramadol.
Khoảng 30% liều được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không thay đổi, trong khi đó khoảng 60% liều được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa. Con đường chuyển hóa chủ yếu dường như là khử nhóm methyl ở vị trí N- và O- và kết hợp với acid glucuronic hay sulfat ở gan. Tramadol được chuyển hóa mạnh qua nhiều con đường, bao gồm qua CYP2D6. Bệnh nhân chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 có thể chuyển đổi tramadol thành chất chuyển hóa có hoạt tính (M1) nhanh hơn và hoàn toàn hơn những bệnh nhân khác (xem Cảnh báo và thận trọng: Chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 của Tramadol). Sự phổ biến của kiểu gen CYP2D6 này khác nhau trong quần thể và đã được báo cáo trong tài liệu khoa học với phạm vi từ 1% đến 10% ở người Mỹ gốc Phi, người Mỹ da trắng, người Châu Á và Châu Âu (bao gồm những nghiên cứu riêng biệt ở Hy Lạp, Hungary và Bắc Âu) đạt tới 29% ở người Châu Phi/Etiopi.
Paracetamol được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cơ chế động học bậc nhất và theo ba con đường chính riêng biệt:
a) kết hợp với acid glucuronic;
b) kết hợp với sulfat; và
c) oxy hóa thông qua men cytochrom P450
Thải trừ
Tramadol và chất chuyển hóa của nó thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải trong huyết tương của racemic tramadol và M1 tương ứng khoảng 6 và 7 giờ. Thời gian bán thải trong huyết tương của racemic tramadol từ khoảng 6 giờ đến 7 giờ khi dùng ULTRACET đa liều.
Thời gian bán thải của paracetamol khoảng 2 đến 3 giờ ở người lớn. Thời gian bán thải ngắn hơn một ít ở trẻ em và dài hơn một ít ở bệnh nhân xơ gan và trẻ sơ sinh. Paracetamol được thải trừ khỏi cơ thể chủ yếu bằng cách kết hợp với acid glucuronic và sulfat tùy thuộc vào liều uống. Dưới 9% paracetamol được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Sự phối hợp Tramadol/ Paracetamol
Chưa có nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hoặc trên động vật được tiến hành với thuốc phối hợp (tramadol và paracetamol) để đánh giá về tính gây ung thư, đột biến gen hay ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.
Không quan sát thấy tác dụng gây quái thai liên quan đến thuốc khi thử trên chuột cống uống tramadol và paracetamol phối hợp. Thuốc phối hợp tramadol và paracetamol được chứng minh gây độc với phôi và bào thai trên chuột cống ở liều độc trên mẹ (50/434 mg/kg tramadol/ paracetamol), liều gấp 8,3 lần liều tối đa của người, nhưng không gây quái thai ở mức liều này. Độc tính trên phôi thai và bào thai bao gồm giảm khối lượng bào thai và tăng số lượng xương sườn. Liều độc tính trên mẹ thấp hơn và ít nghiêm trọng hơn (10/87 và 25/217 mg/kg tramadol/ paracetamol) không gây độc trên phôi thai hoặc bào thai.
Tramadol hydrochloride
Tính gây ung thư và đột biến gen
Tăng không đáng kể nhưng có ý nghĩa thống kê ở 2 loại khối u phổ biến ở chuột, phổi và gan, được quan sát trong một nghiên cứu về tính gây ung thư trên chuột nhắt, đặc biệt ở chuột nhắt lớn (dùng liều uống lên đến 30 mg/kg trong khoảng 2 năm, mặc dù nghiên cứu không dùng liều dung nạp tối đa). Sự phát hiện này không được cho là có nguy cơ trên người. Không có phát hiện tương tự trong các nghiên cứu gây ung thư trên chuột cống.
Tramadol không gây đột biến gen trong các thử nghiệm sau: thử nghiệm hoạt hóa microsom trên Ames Salmonella, định lượng tế bào CHO/HPRT trên động vật có vú, định lượng u bạch huyết trên chuột nhắt (trong điều kiện không có sự xúc tác chuyển hóa), thử nghiệm đột biến gen trội gây chết trên chuột nhắt, thử nghiệm về sự thay đổi nhiễm sắc thể trên chuột gặm nhấm Hamster Trung Quốc, thử nghiệm về nhân tế bào tủy xương trên chuột nhắt và chuột gặm nhấm Hamster Trung Quốc.
Kết quả gây đột biến gen yếu đi xảy ra khi có sự hiện diện của chất xúc tác cho quá trình chuyển hóa khi định lượng u bạch huyết ở chuột nhắt và thử nghiệm nhân tế bào của chuột cống. Tóm lại, từ giá trị của bằng chứng của các thử nghiệm này cho thấy liều tramadol không có nguy cơ gây độc gen ở người.
Khả năng sinh sản
Không quan sát thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản khi dùng tramadol với liều uống lên đến 50 mg/kg cho chuột cống đực và 75 mg/kg cho chuột cống cái.
Tác dụng lên sự sinh sản
Tramadol được đánh giá trong các nghiên cứu chu sinh và sau sinh trên chuột cống. Chuột con giảm cân khi chuột mẹ uống liều 50 mg/kg hoặc cao hơn (bằng ống thông dạ dày), và sự sống còn của chuột con giảm sớm trong thời kỳ bú mẹ khi chuột mẹ uống liều 80 mg/kg (gấp 6 đến 10 lần liều tối đa của người). Không quan sát thấy có độc tính trên chuột con khi chuột mẹ uống liều 8, 10, 20, 25 hay 40 mg/kg. Độc tính trên mẹ được quan sát thấy ở tất cả mức liều của tramadol trong nghiên cứu này, nhưng chỉ ảnh hưởng rõ ràng đến chuột con ở liều cao hơn, liều mà độc tính trên chuột mẹ nghiêm trọng hơn nhiều.

Viên nén ULTRACET được chỉ định điều trị triệu chứng cơn đau từ trung bình đến nặng.
Nên sử dụng ULTRACET giới hạn trên bệnh nhân đau ở mức độ trung bình đến nặng cần sử dụng phối hợp paracetamol và tramadol (xem Dược lực học).

Liều dùng
Người lớn và trẻ em từ 16 tuổi trở lên: Liều đơn tối đa của ULTRACET là 1 đến 2 viên nén mỗi 4 đến 6 giờ khi cần giảm đau có thể lên đến tối đa 8 viên nén trên ngày. Nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong khoảng thời gian ngắn nhất.
Ngừng điều trị
Không ngừng sử dụng ULTRACET đột ngột. Các triệu chứng cai thuốc có thể thuyên giảm bằng cách giảm dần thuốc (xem Cảnh báo và thận trọng – Ngừng điều trị).
Đối tượng đặc biệt
Trẻ em dưới 16 tuổi
Chống chỉ định ULTRACET ở trẻ em dưới 12 tuổi (xem Chống chỉ định).
Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của ULTRACET ở trẻ em từ 12 đến dưới 16 tuổi (xem Chống chỉ định và Cảnh báo và thận trọng - Các yếu tố nguy cơ khác gây suy hô hấp đe dọa tính mạng ở trẻ em).
Người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)
Không ghi nhận có sự khác biệt nói chung về tính an toàn hay dược động học giữa người ≥ 65 tuổi và những người trẻ tuổi hơn.
Suy thận
Khuyến cáo nên tăng khoảng cách liều ULTRACET cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút không vượt quá 2 viên mỗi 12 giờ.
Suy gan
Không khuyến cáo sử dụng ULTRACET ở bệnh nhân suy gan nặng.
Cách dùng
Viên nén ULTRACET dùng đường uống.
Có thể dùng ULTRACET mà không cần lưu ý đến thức ăn.

Chống chỉ định ULTRACET:
• ở tất cả trẻ em dưới 12 tuổi.
• trong điều trị sau phẫu thuật ở trẻ em dưới 18 tuổi sau phẫu thuật cắt amidan và/ hoặc cắt VA.
• ở bệnh nhân trước đó mẫn cảm với tramadol, paracetamol, bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này hoặc các opioid.
• trong trường hợp ngộ độc cấp tính rượu, thuốc ngủ, thuốc gây nghiện, thuốc giảm đau trung ương, các opioid hoặc thuốc hướng thần.
• ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOIs) đồng thời hoặc trong vòng 14 ngày trước đó.
• ở bệnh nhân bị suy hô hấp đáng kể (xem Cảnh báo và thận trọng).

Co giật
Đã có báo cáo co giật trên bệnh nhân dùng tramadol trong khoảng liều khuyến cáo. Các báo cáo tự phát sau khi lưu hành thuốc cho thấy nguy cơ co giật tăng khi liều tramadol lớn hơn khoảng liều khuyến cáo. Sử dụng đồng thời tramadol làm tăng nguy cơ co giật ở bệnh nhân đang dùng các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic bao gồm: chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc giảm cảm giác thèm ăn loại SSRI), thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs), và chất ba vòng khác (ví dụ cyclobenzaprine, promethazine, v.v.) hoặc các opioid.
Dùng tramadol có thể làm tăng nguy cơ co giật trên các bệnh nhân đang dùng: thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI), thuốc an thần kinh hay thuốc giảm ngưỡng co giật khác.
Có thể tăng nguy cơ co giật ở bệnh nhân động kinh, những người có tiền sử co giật, hay bệnh nhân nguy cơ co giật đã được nhận biết (như chấn thương đầu, rối loạn chuyển hóa, cai rượu và cai thuốc, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (CNS)). Trong trường hợp quá liều tramadol, dùng naloxone có thể tăng nguy cơ co giật.
Phản ứng phản vệ
Có thể tăng nguy cơ trên bệnh nhân có tiền sử phản ứng phản vệ với codeine và các opioid khác và do đó không nên dùng ULTRACET.
Đã có báo cáo phản ứng phản vệ nghiêm trọng và hiếm khi gây tử vong ở bệnh nhân đang dùng trị liệu tramadol.
Cần khuyên bệnh nhân tìm trợ giúp y tế ngay lập tức nếu họ gặp bất kỳ triệu chứng nào của phản ứng quá mẫn.
Suy hô hấp
Bệnh nhân suy hô hấp đáng kể (xem Chống chỉ định) hoặc hen phế quản cấp tính, nặng tăng nguy cơ suy hô hấp đe dọa tính mạng khi điều trị bằng các opioid.
Thận trọng khi dùng ULTRACET cho bệnh nhân có nguy cơ suy hô hấp.
Khi dùng liều cao tramadol với thuốc gây tê, gây mê hay rượu, có thể gây suy hô hấp. Xử trí những trường hợp này tương tự dùng thuốc quá liều. Phải thận trọng nếu dùng naloxone vì nó có thể thúc đẩy chứng co giật.
Chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 của tramadol
Bệnh nhân chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 có thể biến đổi tramadol thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (M1) nhanh hơn và hoàn toàn hơn các bệnh nhân khác. Sự biến đổi nhanh này có thể làm nồng độ M1 trong huyết thanh cao hơn dự kiến, dẫn đến tăng nguy cơ suy hô hấp (xem Quá liều - Triệu chứng và dấu hiệu, Tramadol). Thuốc thay thế, giảm liều và/hoặc tăng kiểm soát dấu hiệu quá liều tramadol như suy hô hấp được khuyến cáo cho bệnh nhân được biết chuyển hóa cực nhanh CYP2D6 (xem Dược lý - Đặc tính dược động học). Thậm chí ở chế độ liều ghi trên nhãn thuốc, người chuyển hóa cực nhanh có thể bị suy hô hấp đe dọa tính mạng hoặc tử vong, hoặc có dấu hiệu quá liều (như ngủ lịm, lú lẫn hoặc thở nông) (xem Quá liều - Triệu chứng và dấu hiệu, Tramadol).
Các yếu tố nguy cơ khác gây suy hô hấp đe dọa tính mạng ở trẻ em
Suy hô hấp đe dọa tính mạng và tử vong đã xảy ra ở trẻ sử dụng tramadol. Tramadol dễ bị thay đổi trong quá trình chuyển hóa tùy theo kiểu gen CYP2D6, điều này có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính. Dựa trên các báo cáo sau khi lưu hành tramadol, trẻ em dưới 12 tuổi có thể nhạy cảm hơn với tác dụng gây ức chế hô hấp của tramadol (xem Chống chỉ định). Hơn nữa, trẻ em bị ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn được điều trị bằng opioid để giảm đau sau cắt amidan và/hoặc cắt VA có thể đặc biệt nhạy cảm với tác dụng ức chế hô hấp của thuốc (xem Chống chỉ định). Do nguy cơ suy hô hấp đe dọa tính mạng và tử vong, nên tránh sử dụng ULTRACET ở thanh thiếu niên dưới 18 tuổi có các yếu tố nguy cơ khác có thể làm tăng độ nhạy cảm với tác dụng ức chế hô hấp của tramadol. Các yếu tố nguy cơ bao gồm các tình trạng liên quan đến giảm thông khí như tình trạng sau phẫu thuật, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn và sử dụng đồng thời các thuốc gây suy hô hấp khác.
Giống như người lớn, khi kê đơn opioid cho thanh thiếu niên, các bác sĩ nên chọn liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất và thông báo cho bệnh nhân và người chăm sóc về những nguy cơ này và các dấu hiệu của quá liều opioid (xem Liều lượng và Cách dùng và Quá liều - Triệu chứng và dấu hiệu, Tramadol).
Dùng với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, bao gồm rượu
Sử dụng đồng thời tramadol (một thành phần hoạt chất trong ULTRACET) cùng với các chất ức chế thần kinh trung ương, bao gồm cả rượu, có thể gây tác dụng hiệp đồng cộng ức chế thần kinh trung ương, bao gồm an thần quá mức và ức chế hô hấp. Cần phải sử dụng thận trọng và giảm liều ULTRACET khi bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (xem Tương tác).
Tăng áp lực nội sọ hoặc chấn thương đầu
Nên thận trọng khi sử dụng ULTRACET cho bệnh nhân bị tăng áp lực nội sọ hoặc chấn thương đầu.
Phụ thuộc thuốc và khả năng lạm dụng
ULTRACET chứa tramadol như một thành phần hoạt chất. Một phần của tác dụng giảm đau của ULTRACET do sự liên kết của hoạt chất, tramadol, với thụ thể mu-opioid. Khi sử dụng opioid lặp lại, có thể xuất hiện sự dung nạp, sự phụ thuộc về thể chất và tâm lý, ngay cả ở liều khuyến cáo. Đánh giá từng bệnh nhân về nguy cơ phụ thuộc và lạm dụng opioid trước khi kê đơn ULTRACET và theo dõi tất cả các bệnh nhân đang sử dụng ULTRACET về sự xuất hiện các hành vi này. Nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình lạm dụng chất gây nghiện (bao gồm lạm dụng hoặc nghiện rượu hoặc ma túy) hoặc có bệnh lý tâm thần (ví dụ, trầm cảm nặng).
Không nên sử dụng ULTRACET cho các bệnh nhân nghiện opioid. Tramadol gây tái phụ thuộc về mặt thể chất cho một số bệnh nhân mà trước đó phụ thuộc opioid khác.
Nguy cơ độc tính trên gan tăng khi dùng với rượu
Với người nghiện rượu mạn tính nặng, nguy cơ nhiễm độc gan tăng khi dùng quá nhiều paracetamol.
Ngừng điều trị
Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra nếu ngừng dùng ULTRACET đột ngột. Các cơn hoảng sợ, lo lắng thái quá, ảo giác, dị cảm, ù tai và các triệu chứng bất thường của hệ thần kinh trung ương rất hiếm được báo cáo khi ngừng dùng tramadol hydrochloride đột ngột. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy các triệu chứng cai thuốc có thể giảm bằng cách giảm liều từ từ.
Sử dụng với các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic
Hết sức thận trọng khi sử dụng ULTRACET trên bệnh nhân đang dùng các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic bao gồm các thuốc SSRI. Sử dụng đồng thời tramadol với các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic bao gồm thuốc SSRI làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi, bao gồm chứng co giật và hội chứng serotonin.
Suy thận
ULTRACET chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận. Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút khuyến cáo tăng khoảng cách liều ULTRACET không vượt quá 2 viên mỗi 12 giờ.
Suy gan
Không khuyến cáo dùng ULTRACET cho bệnh nhân suy gan nặng.
Các phản ứng trên da nghiêm trọng
Có rất hiếm báo cáo về các phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng hoại tử da nhiễm độc (TEN) trên bệnh nhân dùng paracetamol. Nên thông báo cho bệnh nhân những dấu hiệu của các phản ứng ngoài da nghiêm trọng này, và nên ngừng dùng thuốc ngay khi thấy biểu hiện đầu tiên của phát ban hay bất kỳ dấu hiệu quá mẫn khác.
Sự giảm natri huyết
Hiếm có báo cáo về giảm natri huyết khi sử dụng ULTRACET, thường gặp ở bệnh nhân có sẵn yếu tố nguy cơ, như bệnh nhân cao tuổi và/hoặc bệnh nhân dùng các thuốc đồng thời mà có thể gây giảm natri huyết. Trong một số báo cáo, sự giảm natri huyết này dường như là do hội chứng tiết hormone chống lợi niệu không thích hợp (SIADH) và được giải quyết bằng cách ngừng sử dụng ULTRACET và điều trị thích hợp (ví dụ hạn chế dịch). Trong khi điều trị ULTRACET, khuyến cáo theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của giảm natri huyết đối với các bệnh nhân có sẵn yếu tố nguy cơ.
Thận trọng chung
Không nên dùng quá liều ULTRACET đã được khuyến cáo.
Không nên dùng ULTRACET cùng với các thuốc khác chứa tramadol hoặc paracetamol.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Tramadol có thể gây buồn ngủ hoặc chóng mặt, những triệu chứng này có thể bị tăng cường bởi rượu hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. Nếu bị ảnh hưởng, bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.
Thuốc này có thể làm suy giảm chức năng nhận thức và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe an toàn của bệnh nhân. Khi kê đơn thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo:
• Thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe
• Không lái xe cho đến khi bạn biết thuốc này ảnh hưởng đến bạn như thế nào
• Lái xe trong khi chịu ảnh hưởng của thuốc này là một sự vi phạm
• Tuy nhiên, bạn sẽ không vi phạm (được gọi là 'bảo vệ theo luật') nếu:
+ Thuốc đã được kê đơn để điều trị một vấn đề y tế hoặc nha khoa và
+ Bạn đã uống theo hướng dẫn của người kê đơn và tờ thông tin kèm theo thuốc và
+ Nó không ảnh hưởng đến khả năng lái xe an toàn của bạn

Phụ nữ có thai
Tramadol đi qua nhau thai.
Không có nghiên cứu đầy đủ và có đối chứng trên phụ nữ có thai.
Chưa xác định được tính an toàn khi sử dụng cho phụ nữ có thai.
Sử dụng kéo dài ULTRACET hoặc các opioid khác trong thai kỳ có thể dẫn đến hội chứng cai opioid ở trẻ sơ sinh. Nguy cơ này đặc biệt tăng lên trong ba tháng cuối của thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú
Khuyến cáo không dùng ULTRACET cho phụ nữ cho con bú vì tính an toàn của nó đối với trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh vẫn chưa được nghiên cứu.
Tramadol chịu sự chuyển hóa đa hình giống như codein, với những người chuyển hóa cực nhanh các cơ chất của CYP2D6 sẽ có khả năng bị phơi nhiễm với nồng độ đe dọa tính mạng của O-desmethyltramadol (M1). Ít nhất một trường hợp tử vong đã được báo cáo ở một trẻ bú sữa mẹ, bị phơi nhiễm với nồng độ morphin cao trong sữa mẹ vì người mẹ là một người chuyển hóa cực nhanh codein. Trẻ bú sữa từ mẹ chuyển hóa cực nhanh đang sử dụng ULTRACET, có khả năng bị phơi nhiễm với nồng độ cao của M1 và bị suy hô hấp đe dọa tính mạng. Vì lý do này, khuyến cáo không cho con bú trong quá trình điều trị với ULTRACET.
Khả năng sinh sản
Chưa đánh giá được ảnh hưởng của tramadol hoặc phối hợp tramadol/paracetamol trên khả năng sinh sản ở người.

Dựa trên các đặc tính dược lực học và dược động học, tramadol và paracetamol thể hiện tiềm năng tương tác dược lực học và dược động học. Các loại tương tác khác nhau, các khuyến cáo chung có liên quan và danh sách các ví dụ được mô tả dưới đây. Danh sách các ví dụ này không đầy đủ và do đó khuyến cáo tham khảo tờ thông tin sản phẩm của từng loại thuốc được dùng cùng với tramadol và paracetamol để biết các thông tin liên quan đến các con đường tương tác, nguy cơ tiềm ẩn và các hành động cụ thể liên quan đến sử dụng đồng thời.
- xem Bảng 2

Chưa được biết.

Trong suốt phần này, các phản ứng bất lợi được trình bày. Phản ứng bất lợi là những biến cố bất lợi đã được coi là có liên quan hợp lý đến sử dụng tramadol hydrochloride/paracetamol dựa trên đánh giá toàn diện về thông tin biến cố bất lợi hiện có. Mối quan hệ nhân quả với tramadol hydrochloride/paracetamol không thể được thiết lập một cách đáng tin cậy trong các trường hợp riêng lẻ. Hơn nữa, vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể được so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực hành lâm sàng.
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng
Tính an toàn của ULTRACET được đánh giá trên 3.175 bệnh nhân, từ 16 đến 90 tuổi, tham gia vào tổng số 21 thử nghiệm lâm sàng trong đó 20 thử nghiệm mù đôi, có đối chứng (nghĩa là, đối chứng với giả dược hoặc thuốc có hoạt tính hoặc cả hai) và 1 thử nghiệm là nhãn mở không có nhóm chứng. Hai mươi thử nghiệm mù đôi, có đối chứng này bao gồm 11 thử nghiệm dùng đa liều và 9 thử nghiệm dùng đơn liều. Thời gian điều trị trong khoảng từ một liều đến 23 tháng. Tất cả bệnh nhân dùng ít nhất một liều ULTRACET và cung cấp dữ liệu an toàn.
Dữ liệu mù đôi có đối chứng giả dược - các phản ứng bất lợi được báo cáo với tần suất ≥ 1%.
Mười sáu trong số 21 thử nghiệm lâm sàng là mù đôi, đối chứng giả dược với thời gian điều trị trong khoảng từ một liều đến 91 ngày. Các phản ứng bất lợi được xác định từ tất cả 21 thử nghiệm lâm sàng và được báo cáo trong 16 thử nghiệm lâm sàng mù đôi đối chứng giả dược ở ≥ 1% bệnh nhân điều trị bằng ULTRACET (N = 1.669) và có tỷ lệ mắc cao hơn tỷ lệ ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (N = 1.531), được thể hiện trong Bảng 3. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất từ 16 thử nghiệm đối chứng giả dược (> 5% bệnh nhân) là buồn nôn, chóng mặt, nôn, đau đầu, buồn ngủ và táo bón.
- xem Bảng 3.



Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược, đối chứng với thuốc so sánh và nhãn mở - các phản ứng bất lợi được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân được điều trị bằng ULTRACET
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở ≥ 1% số bệnh nhân được điều trị bằng ULTRACET (N = 3.175) trong 21 thử nghiệm lâm sàng của ULTRACET chưa báo cáo trong Bảng 3 được thể hiện trong Bảng 4. Tất cả bệnh nhân dùng ít nhất một liều ULTRACET và cung cấp dữ liệu an toàn.
- xem Bảng 4.



Dữ liệu từ các nghiên cứu có đối chứng giả dược, đối chứng với thuốc so sánh và nhãn mở - các phản ứng bất lợi được báo cáo với tỷ lệ < 1% số bệnh nhân được điều trị bằng ULTRACET
Các phản ứng bất lợi chưa được báo cáo ở trên, được báo cáo ở < 1% bệnh nhân được điều trị bằng ULTRACET (N = 3.175) trong bộ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ở trên được thể hiện trong Bảng 5.
- xem Bảng 5.






Phản ứng bất lợi chỉ được báo cáo với tramadol
Bảng 6 liệt kê các phản ứng bất lợi liên quan đến một thành phần hoạt chất, tramadol, được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng và/hoặc kinh nghiệm sau khi lưu hành tramadol nhưng không được báo cáo bởi bất kỳ bệnh nhân nào được điều trị bằng ULTRACET trong các thử nghiệm lâm sàng của ULTRACET.
- xem Bảng 6



Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc
Ngoài các phản ứng bất lợi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và được liệt kê ở trên, các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo theo kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc (Bảng 7). Các tần suất được đưa ra theo quy ước sau:
Rất thường gặp: ≥ 1/10; Thường gặp: ≥ 1/100 và < 1/10; Ít gặp:  ≥ 1/1.000 và < 1/100; Hiếm gặp: ≥ 1/10.000 và < 1/1.000; Rất hiếm gặp: < 1/10.000; Chưa rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn.
Trong Bảng 7, các phản ứng bất lợi được trình bày theo phân loại tần suất dựa trên tỷ lệ báo cáo tự phát.
- xem Bảng 7

Vô tình uống thuốc
Vô tình uống tramadol có thể dẫn đến suy hô hấp và co giật do dùng quá liều tramadol. Đã có báo cáo suy hô hấp và co giật ở một trẻ em sau khi uống một viên duy nhất.
Tử vong do quá liều tramadol cũng đã được báo cáo.
Triệu chứng và dấu hiệu
ULTRACET là thuốc phối hợp. Biểu hiện lâm sàng của dùng thuốc quá liều có thể bao gồm các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc tramadol, paracetamol hay của cả hai. Triệu chứng đầu tiên khi dùng quá liều tramadol có thể bao gồm suy hô hấp và/hoặc co giật. Triệu chứng đầu tiên thấy trong vòng 24 giờ đầu khi dùng quá liều paracetamol có thể bao gồm: kích ứng đường tiêu hóa, chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, nhợt nhạt và toát mồ hôi.
Tramadol
Hậu quả nghiêm trọng của dùng tramadol quá liều là suy hô hấp, ngủ lịm, hôn mê, co giật, ngừng tim và tử vong. Ngoài ra, đã có báo cáo các trường hợp kéo dài QT khi quá liều.
Paracetamol
Dùng liều rất cao paracetamol có thể gây độc cho gan trên một số bệnh nhân. Các triệu chứng sớm có thể xảy ra sau khi gan bị tổn thương do quá liều paracetamol gồm: kích ứng đường tiêu hóa, chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, nhợt nhạt, và toát mồ hôi. Các triệu chứng nhiễm độc gan trên lâm sàng và cận lâm sàng có thể xuất hiện sau 48 đến 72 giờ sau khi uống thuốc.
Xử trí
Quá đơn hoặc đa liều ULTRACET có thể gây tử vong do quá liều nhiều thuốc, vì thế nếu có thể, khuyến cáo có hội chẩn của các chuyên gia.
Mặc dù naloxone giải quyết được một số, nhưng không phải tất cả, các triệu chứng do dùng quá liều tramadol, nguy cơ co giật cũng tăng lên khi dùng naloxone. Dựa vào kinh nghiệm khi sử dụng tramadol, lọc máu dự kiến không hiệu quả trong xử trí quá liều vì nó thải trừ dưới 7% lượng thuốc uống vào trong vòng 4 giờ lọc.
Khi điều trị quá liều ULTRACET, trước hết phải đảm bảo thông khí đầy đủ song song với các điều trị hỗ trợ chung khác. Do các chiến lược kiểm soát quá liều liên tục phát triển, nên liên hệ với trung tâm chống độc (nếu có) để xác định các khuyến cáo mới nhất về điều trị quá liều. Nguyên nhân y khoa gây hạ huyết áp thường là giảm thể tích máu và cần bổ sung dịch đầy đủ. Nên sử dụng các thuốc gây co mạch và các biện pháp hỗ trợ khác nếu có chỉ định. Khi cần thiết, nên đặt ống thông nội khí quản để trợ hô hấp.
Trên bệnh nhân người lớn và trẻ em, bất cứ trường hợp nào đã uống một lượng không biết paracetamol hoặc nghi ngờ hay không chắc chắn về thời gian dùng thuốc nên xác định nồng độ paracetamol trong huyết tương và điều trị bằng acetylcysteine. Nếu không thể định lượng và lượng paracetamol đã uống ước tính vượt quá 7,5 đến 10 g đối với người lớn và thanh thiếu niên, hoặc 150 mg/kg đối với trẻ em thì nên bắt đầu điều trị với N-acetylcysteine và tiếp tục cho đến khi hoàn tất liệu trình điều trị.

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30^oC trong bao bì gốc.

Thuốc giảm đau (opioid)

N02AJ13 - tramadol and paracetamol ; Belongs to the class of opioids in combination with other non-opioid analgesics. Used to relieve pain.