Chất ức chế CYP2D6 (như quinidine, fluoxetine, paroxetine, amitriptyline, bupropion): tăng nồng độ tramadol và giảm nồng độ M1 trong huyết tương; theo dõi triệu chứng cai opioid, co giật và h/c serotonin. Chất ức chế CYP3A4 (như macrolide, thuốc kháng nấm nhóm azole, chất ức chế protease): tăng nồng độ tramadol và M1 huyết tương, cân nhắc giảm liều Ultracet; theo dõi biến cố bất lợi bao gồm co giật, h/c serotonin và suy hô hấp. Chất cảm ứng CYP3A4 (như rifampin, carbamazepine, phenytoin): giảm nồng độ tramadol huyết tương; cân nhắc tăng liều Ultracet, theo dõi dấu hiệu cai opioid. Warfarin: tăng INR. Tác dụng hiệp đồng cộng/hiệp đồng tăng cường có thể tăng nguy cơ
hạ HA, ức chế hô hấp, an thần quá mức, hôn mê và tử vong: benzodiazepine, thuốc an thần/gây ngủ khác, thuốc bình thần, thuốc giãn cơ vân, thuốc gây mê toàn thân, opioid khác, rượu;
co giật và h/c serotonin: SSRI, SNRI, thuốc chống trầm cảm ba vòng, triptan, thuốc đối kháng thụ thể 5-HT
3, thuốc tác động trên hệ dẫn truyền thần kinh serotonin (như mirtazapine, trazodone), MAOI (như phenelzine, tranylcypromine, linezolid).