Topamax An toàn tiền lâm sàng

Dùng topiramat trong thời gian ngắn và dài ở chuột nhắt, chuột cống, chó và thỏ cho thấy topiramat được dung nạp tốt. Quan sát thấy sự tăng sinh các tế bào biểu mô ở dạ dày chỉ ở các loài gặm nhấm và chuột cống, có thể trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị 9 tuần.
Gây ung thư và đột biến
Các khối u cơ trơn bàng quang chỉ gặp ở chuột nhắt (khi uống liều lên đến 300 mg/kg trong 21 tháng) và chỉ xuất hiện với loài này. Vì không có sự tương ứng với người, nên không có sự tương quan về lâm sàng. Không có phát hiện như vậy trong nghiên cứu tính chất sinh ung thư ở chuột cống (khi dùng liều uống đến 120 mg/kg/ngày trong 24 tháng). Các tác động khác của topiramat về độc tính và bệnh học được ghi nhận trong các nghiên cứu này có thể có liên quan đến việc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc yếu hoặc ức chế anhydrase carbonic yếu.
Trong các nghiên cứu in vivo và in vitro định lượng đột biến gen, topiramat không có nguy cơ gây độc tính gen.
Độc tính trên hệ sinh sản và phát triển
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, đã chứng minh topiramat có những tác dụng gây quái thai ở một số loài động vật được nghiên cứu (chuột nhắt, chuột cống và thỏ). Ở chuột nhắt, trọng lượng của bào thai và sự cốt hóa xương giảm ở liều 500 mg/kg/ngày cùng với độc tính trên chuột mẹ. Nói chung, số bào thai dị tật tăng ở chuột nhắt trong tất cả các nhóm dùng thuốc (20, 100 và 500 mg/kg/ngày), nhưng không thấy sự khác biệt đáng kể hoặc các liên quan giữa đáp ứng-liều lượng trong dị tật toàn bộ hoặc dị tật đặc trưng, điều này cho thấy rằng các yếu tố khác, như là độc tính trên chuột mẹ, có thể liên quan đến cơ chế gây quái thai.
Ở chuột cống, độc tính trên phôi/bào thai và trên chuột mẹ có liên quan đến liều (giảm trọng lượng bào thai và/hoặc sự cốt hóa xương) quan sát thấy ở liều thấp đến 20 mg/kg/ngày, với tác động gây quái thai (dị tật ở ngón tay, ngón chân và chi) ở liều ≥ 400 mg/kg/ngày. Ở thỏ, độc tính ở thỏ mẹ liên quan đến liều lượng được ghi nhận ở liều thấp tới 10 mg/kg/ngày với độc tính trên phôi thai/bào thai (tử vong tăng) ở liều thấp đến 35 mg/kg/ngày, và tác động gây quái thai (dị tật ở đốt sống và xương sườn) ở liều 120 mg/kg/ngày.
Tác động gây quái thai ở chuột cống và ở thỏ giống nhau so với những điều quan sát được với các chất ức chế anhydrase carbonic, mà không có liên quan đến những dị tật ở người. Các tác động trên sự tăng trưởng cũng được cho thấy bởi trọng lượng chuột con thấp hơn khi sinh và trong suốt giai đoạn bú mẹ từ những con chuột cống mẹ dùng thuốc ở liều 20 hoặc 100 mg/kg/ngày trong suốt giai đoạn thai kỳ và cho con bú. Ở chuột cống, topiramat qua được hàng rào nhau thai.
Trên những con chuột cống chưa trưởng thành, cho dùng topiramat uống ở liều tới 300 mg/kg/ngày trong suốt thời kỳ phát triển tương ứng với thời sơ sinh, thời thơ ấu và thời niên thiếu, đã gây ra độc tính tương tự ở động vật trưởng thành (giảm ăn uống kèm theo giảm cân nặng, phì đại tế bào gan dạng trung tâm tiểu thùy, và phì đại nhú tiểu (urothelial) nhẹ ở bên trong bàng quang). Không có tác dụng liên quan nào lên sự phát triển của xương dài (xương chầy) hoặc mật độ khoáng của xương (xương đùi), thời kỳ trước khi cai sữa, và sự phát triển của cơ quan sinh sản, sự phát triển về thần kinh (bao gồm cả đánh giá về trí nhớ và khả năng học tập), khả năng giao phối và thụ thai, hay các thông số mở tử cung.
Khả năng sinh sản
Mặc dù liều thấp 8 mg/kg/ngày gây độc tính trên chuột cống bố và mẹ, không quan sát thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản, ở chuột cống đực và cái với liều lên đến 100 mg/kg/ngày.