Sign Out
Topiramat được xếp loại là một monosaccharid được thay thế gốc sulfamat. Cơ chế chính xác giúp topiramat có hiệu quả trong chống co giật và dự phòng migraine chưa được biết rõ. Các nghiên cứu sinh hóa và điện sinh lý trên các nơron được nuôi cấy có xác định ba đặc tính có thể góp phần vào hiệu quả chống động kinh của topiramat.
Các điện thế hoạt động được lặp đi lặp lại bởi sự khử cực kéo dài của nơron bị ức chế bởi topiramat theo kiểu lệ thuộc thời gian, gợi ý đến tác động chẹn kênh natri tùy thuộc trạng thái. Topiramat làm tăng tần suất mà tại đó các thụ thể GABAA được hoạt hoá bởi γ-aminobutyrat (GABA), và làm tăng khả năng của GABA để tạo ra luồng ion clorid đi vào trong các nơron, cho thấy rằng topiramat làm tăng hoạt tính của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế.
Tác động này không bị ức chế bởi flumazenil, một chất đối kháng với benzodiazepin, và topiramat cũng không làm tăng thời gian mở kênh, phân biệt giữa topiramat và các barbiturat điều chỉnh thụ thể GABAA.
Vì đặc tính chống động kinh của topiramat khác biệt hoàn toàn với tính chất của các benzodiazepin, nên topiramat có thể điều chỉnh một dưới nhóm (subtype) của thụ thể GABAA kém nhạy cảm với benzodiazepin. Topiramat làm mất khả năng của kainat gây hoạt hóa kainat/AMPA (acid α-amino-3-hydroxy-5 methylisoxazole- 4-propionic), là một dưới nhóm (subtype) của thụ thể amino acid (glutamat) kích thích, nhưng lại không có tác dụng rõ ràng trên hoạt tính của N-methyl-D-aspartat (NMDA) tại dưới nhóm (subtype) của thụ thể NMDA. Những tác dụng này của topiramat phụ thuộc nồng độ, trong khoảng nồng độ từ 1 mcM tới 200 mcM, với hoạt tính ít nhất quan sát được ở nồng độ 1 mcM tới 10 mcM.
Ngoài ra, topiramat ức chế một vài isoenzym của anhydrase carbonic. Tác dụng dược lý này của topiramat yếu hơn nhiều so với tác dụng của acetazolamid, là chất ức chế anhydrase carbonic đã được biết, và không được cho là một cơ chế chính của hoạt tính chống động kinh của topiramat.
Nghiên cứu trên động vật, topiramat có hoạt tính chống co giật ở chuột cống và chuột nhắt trong các thử nghiệm lên cơn co giật bằng sốc điện tối đa (MES) và có hiệu quả trong các loài gặm nhấm bị chứng động kinh, bao gồm động kinh co cứng và động kinh giống cơn vắng trong chuột cống bị động kinh tự phát (SER) và các cơn động kinh co cứng co giật ở chuột cống bởi sự kích thích vùng hạnh nhân hoặc bởi sự thiếu máu toàn thể. Topiramat chỉ có tác dụng yếu trong ức chế cơn động kinh co giật do tác động của chất đối kháng của thụ thể GABAA, pentyleneterrazol.
Nghiên cứu trên chuột nhắt dùng đồng thời topiramat và carbamazepin hoặc phenobarbital cho thấy tác dụng chống co giật là hiệp đồng, trong khi kết hợp với phenytoin cho thấy có hoạt tính chống co giật có tác dụng cộng. Trong các thử nghiệm có đối chứng dùng topiramat như thuốc phối hợp, không có mối tương quan giữa nồng độ đáy của topiramat trong huyết tương với hiệu quả lâm sàng của thuốc này. Không có bằng chứng về sự dung nạp ở người.
Các thử nghiệm lâm sàng động kinh
Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đã xác định hiệu quả của viên nén TOPAMAX trong đơn trị liệu cho người lớn và trẻ em (từ 6 tuổi trở lên) mắc động kinh, trị liệu phối hợp ở người lớn và bệnh nhân nhi từ 2 tới 16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ hoặc các cơn co cứng - co giật toàn thể nguyên phát, và ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên bị các cơn co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.
Đơn trị liệu
Hiệu quả của topiramat trong đơn trị liệu ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên mới được chẩn đoán động kinh đã được xác định bởi bốn thử nghiệm kiểu nhóm song song, mù đôi, ngẫu nhiên. Nghiên cứu EPMN-106 thực hiện trên 487 bệnh nhân (tuổi từ 6 tới 83) mới được chẩn đoán động kinh (khởi phát cục bộ hoặc toàn thể) hoặc chẩn đoán động kinh tái phát trong khi không dùng thuốc chống động kinh. Bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên dùng topiramat 50 mg/ngày hoặc topiramat 400 mg/ngày. Các bệnh nhân vẫn ở trong giai đoạn mù đôi cho tới khi có cơn khởi phát cục bộ hay co cứng-co giật toàn thể đầu tiên, cho tới lúc kết thúc giai đoạn mù đôi 6 tháng sau khi phân chia ngẫu nhiên bệnh nhân cuối cùng, hoặc là cho tới khi rút khỏi nghiên cứu vì lý do đã được quy định bởi đề cương nghiên cứu. Đánh giá hiệu quả chủ yếu dựa trên so sánh giữa các nhóm liều của topiramat về thời gian cho tới khi có cơn động kinh khởi phát cục bộ hay co cứng-co giật toàn thể đầu tiên trong khi đang còn trong giai đoạn mù đôi. Bằng cách so sánh đường cong sống còn Kaplan-Meier của thời gian cho tới khi có cơn động kinh đầu tiên thấy topiramat liều 400 mg/ngày có lợi hơn topiramat 50 mg/ngày (p=0,0002, log rank test). Sự tách biệt giữa các nhóm theo hướng thuận lợi cho nhóm dùng liều cao hơn đã có sớm trong thời kỳ đang chỉnh liều và có ý nghĩa thống kê ngay trong 2 tuần sau phân nhóm ngẫu nhiên (p=0,046), khi tuân thủ theo lịch trình chỉnh liều theo từng tuần, bệnh nhân ở nhóm liều cao hơn đạt được liều topiramat tối đa là 100 mg/ngày. Khi xem xét đến tỷ lệ bệnh nhân hết cơn động kinh, dựa trên ước lượng Kaplan-Meier cho thấy nhóm dùng liều cao hơn sẽ ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp hơn, với liệu trình tối thiểu 6 tháng (82,9% so với 71,4%, p=0,005), và với liệu trình tối thiểu 1 năm (75,7% so với 58,8%, p=0,001). Tỷ số của tần số rủi ro với thời gian cho tới lúc có cơn động kinh đầu tiên là 0,516 (khoảng tin cậy 95%, 0,364 tới 0,733). Khi xem xét thời gian cho tới khi có cơn động kinh đầu tiên, hiệu quả điều trị là nhất quán giữa các kiểu phân nhóm khác nhau theo tuổi, giới, vùng địa lý, cân nặng, kiểu cơn co giật cơ bản, thời gian kể từ khi có chẩn đoán, và việc dùng thuốc chống động kinh cơ bản.
Trong nghiên cứu YI, là một nghiên cứu đơn trung tâm, các bệnh nhân tuổi từ 15-63 bị các cơn khởi phát cục bộ kháng trị (n=48) được chuyển từ thuốc đang dùng sang đơn trị liệu bằng TOPAMAX liều 100 mg/ngày hoặc 1000 mg/ngày. Nhóm dùng liều cao có ưu thế hơn về mặt thống kê so với nhóm dùng liều thấp theo các biến số hiệu quả. 54% bệnh nhân nhóm liều cao đạt được hiệu quả đơn trị liệu so với 17% ở nhóm dùng liều thấp với khác biệt giữa các liều có ý nghĩa thống kê (p=0,005). Thời gian thoát trung bình ở nhóm dùng liều cao lớn hơn đáng kể (p=0,002). Đánh giá toàn cầu về đáp ứng lâm sàng của điều tra viên và bệnh nhân cho thấy liều cao tốt hơn một cách thống kê (≤ 0,002).
Trong nghiên cứu EPMN-104, các bệnh nhân người lớn và bệnh nhân nhi (tuổi 6-85) mới được chẩn đoán động kinh (n=252) được xếp ngẫu nhiên vào nhóm dùng liều thấp (25 hoặc 50 mg/ngày) hoặc nhóm dùng liều cao (200 hoặc 500 mg/ngày) dựa trên trọng lượng cơ thể. Tổng kết lại, 54% bệnh nhân dùng liều cao và 39% bệnh nhân dùng liều thấp được báo cáo là hết các cơn động kinh trong giai đoạn nghiên cứu mù đôi (p=0,022). Nhóm dùng liều cao cũng có ưu thế hơn so với nhóm dùng liều thấp đối với sự phân bố của tần số động kinh (p=0,008), và sự khác biệt thời gian tới khi có cơn đầu tiên qua 3 mức nồng độ topiramat huyết tương (p=0,015).
Trong nghiên cứu EPMN-105, các bệnh nhân tuổi từ 6-84 mới được chẩn đoán động kinh (n=613) được phân nhóm ngẫu nhiên dùng 100 hoặc 200 mg/ngày TOPAMAX hoặc trị liệu động kinh tiêu chuẩn (carbamazepin hay valproat). TOPAMAX có hiệu quả ít nhất bằng carbamazepin hay valproat trong việc làm giảm cơn động kinh ở những bệnh nhân này; khoảng tin cậy 95% cho khác biệt giữa hai nhóm điều trị hẹp và bao gồm cả điểm không (zero), chứng tỏ không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm. Hai nhóm điều trị cũng tương đương với nhau về mặt ích lợi lâm sàng và hiệu quả cuối cùng, bao gồm thời gian thoát, tỷ lệ bệnh nhân hết cơn động kinh, và thời gian tới khi có cơn động kinh đầu tiên.
Những bệnh nhân (n=207, 32 người ≤ 16 tuổi) đã hoàn thành giai đoạn nghiên cứu mù đôi thuộc nghiên cứu YI và nghiên cứu EPMN-104 được đưa vào các nghiên cứu kéo dài dài hạn, trong đó đa số bệnh nhân dùng TOPAMAX từ 2 tới 5 năm. Trong những nghiên cứu này, việc dùng TOPAMAX đơn trị liệu kéo dài đã chứng tỏ có hiệu quả bền vững. Không có thay đổi đáng kể về liều dùng trong suốt thời kỳ kéo dài đó và cũng không có biểu hiện nào cho thấy hiệu quả của đơn trị liệu TOPAMAX suy giảm theo thời gian dùng thuốc.
Trị liệu phối hợp
Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân mắc các cơn động kinh khởi phát cục bộ
+ Người lớn bị các cơn động kinh khởi phát cục bộ
Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp ở người lớn bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong sáu thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng giả dược, trong đó có hai thử nghiệm so sánh một vài mức liều của topiramat với giả dược, và có bốn thử nghiệm so sánh đơn liều với giả dược, dùng trên bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm cơn toàn thể hóa thứ phát.
Bệnh nhân trong các nghiên cứu này được dùng tối đa hai loại thuốc chống động kinh phối hợp với viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong mỗi nghiên cứu, trong giai đoạn ban đầu kéo dài 4 đến 12 tuần, bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của những thuốc chống động kinh phối hợp của họ. Bệnh nhân trong thời kỳ ban đầu có số lượng cơn khởi phát cục bộ tối thiểu từ trước (12 cơn trong 12 tuần lúc ban đầu, 8 cơn trong 8 tuần lúc ban đầu, hoặc 3 cơn trong 4 tuần lúc ban đầu), có kèm hoặc không kèm theo cơn toàn thể hóa thứ phát, được phân ngẫu nhiên giả dược hoặc liều đã quy định trước của viên nén TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh khác đang dùng.
Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Trong số 5 trên 6 nghiên cứu đó, các bệnh nhân được khởi đầu thuốc điều trị ở liều 100 mg/ngày; sau đó liều tăng dần liều lên, cứ mỗi 1 tuần hoặc cứ mỗi 2 tuần lại tăng thêm 100 mg hoặc 200 mg/ngày, cho tới khi đạt được liều định sẵn, trừ khi không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Trong nghiên cứu thứ sáu (119), liều topiramat khởi đầu 25 hoặc 50 mg/ngày, rồi tiếp theo từng tuần tương ứng tăng thêm 25 hoặc 50 mg/ngày cho tới khi đạt được liều đích là 200 mg/ngày. Sau khi chỉnh liều, bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 4, 8 hoặc 12 tuần.
+ Bệnh nhân nhi tuổi 2 tới 16 bị các cơn khởi phát cục bộ
Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp trên bệnh nhân nhi từ 2 tới 16 tuổi bị các cơn khởi phát cục bộ đã được xác định trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng với giả dược, trong đó có so sánh topiramat và giả dược trên bệnh nhân có tiền sử bị các cơn khởi phát cục bộ, có kèm hoặc không kèm theo các cơn toàn thể hóa thứ phát.
Bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa hai thuốc chống động kinh phối hợp với viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần của giai đoạn đầu. Những bệnh nhân trong giai đoạn đầu có ít nhất 6 cơn khởi phát cục bộ, có kèm theo hoặc không kèm theo cơn toàn thể hóa thứ phát, được phân ngẫu nhiên giả dược hoặc viên nén TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh khác đang dùng.
Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống khởi đầu thuốc điều trị 25 hoặc 50 mg/ngày; sau đó tăng dần liều lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 25 mg tới 150 mg/ngày, cho tới khi đạt liều định sẵn 125, 175, 225 hoặc 400 mg/ngày dựa trên cân nặng của bệnh nhân để đạt liều khoảng 6 mg/kg/ngày, trừ khi không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi chỉnh liều, bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần.
Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát
Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp các cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, đã được xác định trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và có đối chứng giả dược, so sánh topiramat đơn liều và giả dược.
Bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa hai thuốc chống động kinh phối hợp với viên nén TOPAMAX hoặc giả dược. Bệnh nhân được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 8 tuần của giai đoạn đầu. Bệnh nhân trong giai đoạn đầu có ít nhất ba cơn co cứng – co giật toàn thể nguyên phát, được phân ngẫu nhiên giả dược hoặc TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh khác đang dùng.
Sau khi đã phân chia ngẫu nhiên, bệnh nhân bắt đầu được điều trị trong giai đoạn mù đôi. Bệnh nhân uống liều khởi đầu thuốc điều trị 50 mg/ngày trong 4 tuần; sau đó tăng dần liều lên, cứ cách 2 tuần lại thêm từ 50 mg tới 150 mg/ngày cho tới khi đạt được liều định sẵn 175, 225 hoặc 400 mg/ngày, dựa trên cân nặng của bệnh nhân để đạt liều khoảng 6 mg/kg/ngày, trừ khi tình trạng không dung nạp thuốc làm cho không thể tăng liều thêm được. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 12 tuần.
Thử nghiệm có đối chứng trên bệnh nhân bị hội chứng Lennox-Gastaut
Hiệu quả của topiramat trong điều trị phối hợp các cơn động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut, trên bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên đã được xác định trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, và đối chứng với giả dược có so sánh topiramat đơn liều với giả dược.
Bệnh nhân trong nghiên cứu này được dùng tối đa hai thuốc chống động kinh phối hợp với TOPAMAX hoặc giả dược. Bệnh nhân có ít nhất 60 cơn động kinh trong một tháng trước khi nghiên cứu được ổn định ở liều tối ưu của các thuốc chống động kinh đang dùng trong suốt 4 tuần của giai đoạn đầu. Tiếp sau giai đoạn đầu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên giả dược hoặc TOPAMAX phối hợp với các thuốc chống động kinh khác đang dùng. Thuốc điều trị được chỉnh liều khởi đầu 1 mg/kg/ngày trong một tuần; sau đó tăng liều lượng lên 3 mg/kg/ngày trong một tuần; sau đó là 6 mg/kg/ngày. Sau khi chỉnh liều, các bệnh nhân được đưa vào giai đoạn ổn định liều 8 tuần. Chỉ số cơ bản đánh giá hiệu quả của thuốc là tỷ lệ phần trăm giảm các cơn đột quỵ (drop attack) và thang điểm đánh giá tổng thể ban đầu về mức độ nặng của các cơn động kinh.
Trong tất cả những thử nghiệm điều trị phối hợp, tỷ lệ giảm tần số các cơn động kinh từ giai đoạn đầu trong suốt thời kỳ mù đôi được đo lường. Sự giảm phần trăm trung vị trong tỷ lệ các cơn động kinh và tỷ lệ đáp ứng (số các bệnh nhân có giảm tần số cơn ít nhất là 50%) ở nhóm điều trị trong mỗi nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Như đã mô tả ở trên, mức cải thiện tổng thể về độ nặng của cơn động kinh cũng được đánh giá trong thử nghiệm Lennox-Gastaut.
- xem Bảng 1.
Các phân tích các dưới nhóm về hiệu quả chống động kinh của viên nén TOPAMAX ở các nghiên cứu này cho thấy không có khác biệt khi tính theo giới, chủng tộc, tuổi, tỷ lệ các cơn lúc ban đầu, hoặc các thuốc chống động kinh dùng đồng thời.
Các thử nghiệm lâm sàng migraine trên người lớn
Chương trình phát triển lâm sàng đánh giá hiệu quả của TOPAMAX trong dự phòng migraine bao gồm hai thử nghiệm then chốt đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược, nhóm song song thực hiện tại Bắc Mỹ (MIGR-001 và MIGR-002). Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là sự giảm tần suất đau đầu migraine, bằng cách tính sự thay đổi tần số migraine trong 4 tuần, từ giai đoạn đầu sang tới giai đoạn mù đôi trong từng nhóm dùng TOPAMAX so sánh với giả dược trong số bệnh nhân dự định điều trị.
Những kết quả gộp từ hai nghiên cứu then chốt khi đánh giá TOPAMAX ở các liều 50 (N=233), 100 (N=244) và 200 mg/ngày (N=228), đã cho thấy trung vị (median) phần trăm giảm về tỷ lệ các đợt migraine trung bình hàng tháng lần lượt là 35%, 51% và 49%, so với 21% của nhóm giả dược (N=229). TOPAMAX liều 100 và 200 mg/ngày thì tốt hơn một cách thống kê so với giả dược. Đáng kể, 27% bệnh nhân uống TOPAMAX 100 mg/ngày đã đạt được ít nhất là giảm 75% tần suất migraine, trong khi 52% bệnh nhân đạt ít nhất là giảm 50%.
Một nghiên cứu hỗ trợ thêm MIGR-003, đã chứng minh TOPAMAX 100 mg/ngày tương đương về mặt hiệu quả với propranolol 160 mg/ngày. Không thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về tiêu chí chính đánh giá hiệu quả.
Continue with Google