Topamax Dược động học

Đặc tính dược động học của topiramat khi so sánh với các thuốc chống động kinh khác cho thấy topiramat có thời gian bán hủy trong huyết tương dài, dược động học tuyến tính, phần lớn là thanh thải ở thận, không có gắn kết đáng kể với protein và không có các chất chuyển hóa có hoạt tính liên quan trên lâm sàng.
Topiramat không phải là một chất cảm ứng mạnh với các enzym chuyển hóa thuốc, có thể dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn, và không cần phải kiểm tra định kỳ nồng độ của topiramat trong huyết tương. Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có mối quan hệ nhất quán nào giữa nồng độ của thuốc trong huyết tương với hiệu quả của thuốc hoặc biến cố bất lợi.
Hấp thu
Topiramat hấp thu tốt và nhanh. Sau khi người khỏe mạnh uống 100 mg topiramat, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) là 1,5 mcg/mL đạt được trong vòng 2 đến 3 giờ (T_max). Dựa trên sự thu hồi lại hoạt tính phóng xạ từ nước tiểu, mức độ hấp thu trung bình của 100 mg liều uống ¹⁴C-topiramat ít nhất là 81%. Thức ăn không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng trên sinh khả dụng của topiramat.
Phân bố
Nói chung, có khoảng 13 tới 17% topiramat gắn kết với protein huyết tương. Một vị trí có khả năng gắn kết thấp cho topiramat trong/trên hồng cầu và có thể bão hoà với nồng độ trong huyết tương 4 mcg/mL đã được ghi nhận. Thể tích phân bố biến đổi tỷ lệ nghịch với liều dùng. Thể tích biểu kiến trung bình của sự phân bố thuốc là 0,80 tới 0,55 L/kg khi dùng đơn liều trong khoảng từ 100 đến 1200 mg. Giới tính được phát hiện có tác động đến thể tích phân bố của thuốc, giá trị với nữ giới khoảng 50% so với của nam giới. Điều này được cho là do phần trăm chất béo trong cơ thể của bệnh nhân nữ cao hơn và điều này không có ý nghĩa lâm sàng.
Chuyển hóa
Topiramat không được chuyển hóa nhiều (~20%) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Topiramat được chuyển hóa đến 50% ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc chống động kinh là những chất gây cảm ứng các enzym chuyển hóa thuốc. Sáu chất chuyển hóa, hình thành qua sự hydroxyl hóa, thủy phân và glucuro - liên hợp, đã được phân lập, định tính và nhận diện từ huyết tương, nước tiểu và phân. Mỗi chất chuyển hóa chiếm ít hơn 3% của tổng số hoạt tính phóng xạ bài tiết sau khi dùng ¹⁴C-topiramat. Hai chất chuyển hóa, gần như vẫn còn giữ cấu trúc của topiramat, được thử nghiệm và nhận thấy còn ít hoặc không có hoạt tính chống co giật.
Thải trừ
Ở người, con đường thải trừ chính của topiramat dạng không đổi và các chất chuyển hóa của nó là qua thận (ít nhất là 81% của liều dùng). Khoảng 66% của liều dùng ¹⁴C-topiramat được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 4 ngày. Sau khi dùng liều 50 mg và 100 mg topiramat hai lần/ngày, độ thanh thải qua thận trung bình tương ứng khoảng 18 mL/phút và 17 mL/phút. Có bằng chứng về sự tái hấp thu qua ống thận của topiramat. Bằng chứng này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu ở chuột cống dùng đồng thời topiramat và probenecid, và quan sát thấy có tăng đáng kể độ thanh thải qua thận của topiramat. Nói chung, độ thanh thải qua huyết tương khoảng 20 tới 30 mL/phút ở người sau khi uống topiramat.
Topiramat có sự thay đổi nồng độ trong huyết tương giữa những cá thể khác nhau thấp và vì vậy, có thể dự đoán được dược động học. Dược động học của topiramat tuyến tính với độ thanh thải qua huyết tương duy trì không đổi và diện tích dưới đường cong của nồng độ trong huyết tương tăng tỷ lệ với khoảng đơn liều 100 đến 400 mg ở người khỏe mạnh. Người bệnh có chức năng thận bình thường có thể mất 4 đến 8 ngày để đạt được nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định. C_max trung bình là 6,76 mcg/mL, sau khi dùng đa liều 100 mg hai lần mỗi ngày ở người khỏe mạnh. Sau khi dùng đa liều 50 mg và 100 mg hai lần mỗi ngày, thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương là khoảng 21 giờ.
Sử dụng cùng với thuốc chống động kinh khác
Dùng đa liều topiramat từ 100 đến 400 mg hai lần mỗi ngày đồng thời với phenytoin hoặc carbamazepin cho thấy nồng độ trong huyết tương của topiramat tăng tỷ lệ với liều.
Dân số đặc biệt
Trẻ em (đến 12 tuổi)
Dược động học của topiramat ở trẻ em, tuyến tính giống như ở người lớn khi điều trị phối hợp, với độ thanh thải không phụ thuộc liều và các nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định tăng tỷ lệ với liều. Tuy nhiên, trẻ em có độ thanh thải cao hơn và thời gian bán hủy ngắn hơn. Vì vậy, nồng độ của topiramat trong huyết tương khi dùng cùng một liều mg/kg có thể thấp hơn ở trẻ so với ở người lớn. Giống như ở người lớn, những thuốc chống động kinh cảm ứng enzym gan làm giảm nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định.
Người cao tuổi
Độ thanh thải trong huyết tương của topiramat không thay đổi ở những người cao tuổi hiện tại không mắc bệnh thận.
Suy thận
Độ thanh thải ở thận và huyết tương của topiramat giảm ở những bệnh nhân suy thận vừa và nặng (CL_CR < 70 mL/phút). Vì vậy, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của topiramat khi dùng liều xác định ở những bệnh nhân suy thận dự kiến cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hơn nữa, những bệnh nhân suy thận sẽ cần thời gian dài hơn để đạt đến trạng thái ổn định ở mỗi liều. Ở những bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, khuyến cáo dùng nửa liều so với liều thông thường khi bắt đầu và duy trì điều trị (xem Liều lượng và Cách dùng - Các khuyến cáo chung về liều dùng TOPAMAX trên nhóm bệnh nhân đặc biệt, Suy thận).
Topiramat được lấy khỏi huyết tương một cách hiệu quả bởi thẩm tách máu. Chạy thận kéo dài có thể làm giảm nồng độ của topiramat dưới mức cần thiết để duy trì hiệu quả chống co giật. Có thể cần bổ sung thêm liều của topiramat trong lúc chạy thận để tránh việc giảm quá nhanh nồng độ topiramat trong huyết tương. Việc chỉnh liều thực tế nên dựa trên: 1) thời gian chạy thận. 2) tỷ lệ thanh thải của hệ thống thẩm tách máu được sử dụng, và 3) mức thanh thải qua thận có hiệu quả của topiramat trên bệnh nhân đang được chạy thận.
Suy gan
Sự thanh thải trong huyết tương của topiramat giảm trung bình khoảng 26% ở những bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng. Vì vậy, nên thận trọng khi dùng topiramat trên các bệnh nhân suy gan.