Có thể xảy ra các phản ứng giống disulfiram với các triệu chứng đặc trưng như đỏ bừng, ra mồ hôi, đau đầu, buồn nôn, nôn, nhịp tim nhanh nếu uống rượu hoặc dùng chế phẩm có rượu trong khi điều trị và trong vòng 72 giờ sau khi dùng cefoperazon. Đối với bệnh nhân phải nuôi ăn bằng ống thông hoặc đường tĩnh mạch, tránh dùng dung dịch có chứa ethanol.
Sử dụng đồng thời aminoglycosid và một số cephalosporin có thể làm tăng nguy cơ độc với thận. Mặc dù tới nay chưa thấy xảy ra với cefoperazon, nhưng cần theo dõi chức năng thận của người bệnh, đặc biệt là những người suy thận dùng đồng thời cefoperazon và aminoglycosid.
Sử dụng đồng thời với warfarin, heparin có thể làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết của cefoperazon, tăng nguy cơ chảy máu.
Khi dùng đồng thời với các thuốc độc cho gan, cần theo dõi chức năng gan.
Cefoperazon có thể làm giảm hoạt lực của vắc xin thương hàn.
Thuốc có thể gây kết quả dương tính giả khi xác định glucose trong nước tiểu với thuốc thử dung dịch Fehling hoặc Benedict.