Đăng xuất
Cơ chế tác dụng
Galantamin, một alkaloid bậc 3, là một thuốc ức chế cạnh tranh, chọn lọc và có thể hồi phục đối với acetylcholinesterase. Ngoài ra, galantamin làm gia tăng tác động nội tại của acetylcholin lên thụ thể nicotin, có lẽ thông qua việc gắn kết vào vị trí allosteric của thụ thể. Kết quả là có thể đạt được một sự gia tăng hoạt tính của hệ cholinergic liên quan tới việc cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân sa sút trí tuệ loại Alzheimer.
Các nghiên cứu lâm sàng
Các liều dùng của REMINYL cho hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên bệnh nhân Alzheimer là 16, 24 và 32 mg/ngày. Trong các liều này, liều 16 và 24 mg/ngày được xác định có mối tương quan giữa hiệu quả/nguy cơ tốt nhất và được coi như là các liều khuyến cáo sử dụng. Hiệu quả của galantamin đã được nghiên cứu với việc sử dụng 4 cách đánh giá kết quả đặc trưng là: ADAS-cog (đánh giá nhận thức dựa trên hoạt động), CIBIC-plus (lượng giá toàn bộ bởi các bác sĩ độc lập dựa trên phỏng vấn lâm sàng với người bệnh và người chăm sóc), một số đánh giá các hoạt động của cuộc sống hàng ngày và Bảng đánh giá tâm thần kinh (NPI, thang đo lường các rối loạn hành vi).
Trong các nghiên cứu lâm sàng, hoạt động của các bệnh nhân điều trị với galantamin đánh giá bằng ADAS-cog (xem hình) và CIBIC-plus tốt hơn một cách thống nhất có ý nghĩa thống kê so với các bệnh nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân được điều trị trong 6 tháng bằng galantamin có điểm ADAS-cog cải thiện một cách đáng kể so với điểm ban đầu của họ. So với các bệnh nhân không được điều trị, nhóm điều trị galantamin đạt được một lợi ích đáng kể và duy trì về chức năng nhận thức. Điều trị bằng galantamin cũng đã duy trì được đáng kể các hoạt động của cuộc sống hàng ngày như ăn mặc, vệ sinh, chuẩn bị bữa ăn. Những điều này được lượng giá bằng Đánh giá sự tàn phế trong sa sút trí tuệ (DAD) và Nghiên cứu hợp tác bệnh Alzheimer (ADCS) - Bảng đánh giá ADL - Bảng đánh giá (Inventory), lượng giá liên quan tới người chăm sóc. Các mức liều 16 và 24 mg galantamin mỗi ngày duy trì điểm NPI trong suốt giai đoạn nghiên cứu trong khi điểm của bệnh nhân dùng giả dược giảm một cách rõ rệt, như là hậu quả của sự xuất hiện rối loạn hành vi.
- xem Hình 1 & Hình 2.
Điều trị kéo dài (Kết hợp của thử nghiệm mù đôi trong 6 tháng đầu và thử nghiệm nhãn mở trong 6 tháng tiếp theo) cho thấy nhận thức của bệnh nhân và hoạt động chức năng được duy trì trong suốt một năm.
Hiệu quả của viên nang REMINYL giải phóng kéo dài được nghiên cứu trong một thử nghiệm có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi trên bệnh nhân Alzheimer. Bệnh nhân uống galantamin 8 mg/ngày trong 4 tuần, sau đó uống tiếp galantamin 16 mg/ngày trong 4 tuần. Tại tuần thứ 8, liều có thể tăng đến 24 mg/ngày dựa vào độ an toàn và khả năng dung nạp, và có thể giảm còn 16 mg/ngày vào tuần thứ 12. Liều lựa chọn tại tuần thứ 12 sẽ được duy trì cho thời gian còn lại của 6 tháng điều trị. Trong phân tích hiệu quả ban đầu của đề cương thiết kế cho 2 tiêu chí (ADAS-cog/11 và CIBIC-plus) tại cùng tháng 6, REMINYL giải phóng kéo dài chỉ cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê hơn giả dược trên ADAS-cog/11. Thêm vào đó, REMINYL giải phóng kéo dài cải thiện có ý nghĩa thống kê các hoạt động sống hàng ngày (ADCS-ADL) tốt hơn giả dược, đây là một tiêu chuẩn chính thứ 2 để đánh giá hiệu quả. Các kết quả về hiệu quả là tương tự nhau ở viên nang REMINYL giải phóng kéo dài và viên nén REMINYL được coi như hoạt chất đối chứng trong nghiên cứu này.
Tính hiệu quả và an toàn dài hạn (2 năm) trên bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mức độ nhẹ tới vừa
Một nghiên cứu đa trung tâm, song song, có đối chứng với giả dược, ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả dài hạn (2 năm) của viên nang giải phóng kéo dài galantamin trong điều trị cho các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mức độ nhẹ tới vừa. 1023 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên trong nhóm giả dược, và 1028 bệnh nhân trong nhóm galantamin. Các đặc điểm nhân khẩu học và ban đầu là giống nhau giữa các nhóm. Đa số bệnh nhân là nữ (65%) và da trắng (99,9%). Độ tuổi trung vị là 74 tuổi, và điểm đánh giá tình trạng tâm thần (MMSE) ban đầu là 19.
Trong tiêu chí đầu tiên về tính hiệu quả (được xác định như là sự thay đổi điểm MMSE so với ban đầu tại tháng 24), đã có sự suy giảm nhận thức ít hơn một cách đáng kể trong nhóm galantamin so sánh với nhóm giả dược trong sự thay đổi điểm MMSE so với ban đầu tại tháng 24 (-1,41 so với -2,14; p<0,001). Trong tiêu chí chính thứ hai về tính hiệu quả (được xác định như sự thay đổi trong MMSE tại tháng 6 và thay đổi trong điểm DAD tại tháng 24), đã có sự cải thiện lớn hơn đáng kể trong sự thay đổi điểm MMSE so với ban đầu tại tháng 6 trong nhóm galantamin so sánh với giả dược (trung bình thay đổi của 0,15 so với -0,28; p<0,001) và suy giảm ít hơn đáng kể trong điểm DAD tại tháng 24 trong nhóm galantamin so với nhóm giả dược (-8,2 so với -10,8; p=0,002).
Trong tiêu chí đầu tiên về tính an toàn (tử vong), đã có tổng số 89 ca tử vong; 56 ca tử vong (5,5%) trong nhóm giả dược và 33 ca tử vong (3,2%) trong nhóm galantamin. Điều này thể hiện tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể trong nhóm giả dược so với nhóm galantamin [tỷ lệ nguy cơ và khoảng tin cậy 95% của 0,58 (0,37-0,89) (p=0,011)].
Bệnh Alzheimer với bệnh lý mạch máu não (AD + CVD)
Hiệu quả và tính an toàn của galantamin trên các đối tượng bị Alzheimer và có bệnh lý mạch máu não điển hình (AD + CVD) đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng giả dược. Có 282 đối tượng, chiếm 48% tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu (N=592), được chẩn đoán AD + CVD. Mặc dù thử nghiệm này không được hỗ trợ cho phân tích các phân nhóm, các đối tượng được điều trị bằng galantamin đã có cải thiện có ý nghĩa thống kê, so sánh với các đối tượng điều trị bằng giả dược trong cả hai kết quả ban đầu [(nhận thức: ADAS-cog/11 [p<0,001]; đánh giá lâm sàng toàn bộ: CIBIC-plus [p<0,001] và đo lường các hoạt động sống hàng ngày (DAD [p=0,003]). Nhìn chung, tính an toàn và khả năng dung nạp của galantamin trên đối tượng AD + CVD là tương tự như các kết quả đã được quan sát trong các thử nghiệm trước đó trên bệnh nhân Alzheimer được điều trị với galantamin. Các biến cố bất lợi được báo cáo phổ biến là buồn nôn (19% với galantamin và 11% với giả dược). Các tác dụng ngoại ý khác, xảy ra >5% đối tượng AD + CVD và được báo cáo thường xuyên trên nhóm galantamin hơn so với nhóm giả dược đó là chóng mặt, nôn, đau bụng, tiêu chảy, và mệt mỏi. Tỷ lệ của “rối loạn mạch máu não” (ví dụ: đột quỵ) trên nhóm giả dược cao hơn (nhóm giả dược: 5/96 [5%] đối tượng; nhóm galantamin: 2/186 [1%] đối tượng).
Nhìn chung, dữ liệu an toàn của galantamin ở những bệnh nhân AD+CVD được quan sát trong nghiên cứu là nhất quán với dữ liệu an toàn được quan sát trong nghiên cứu với bệnh nhân Alzheimer.
Rối loạn nhận thức nhẹ (MCI)
Hai thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát 2 năm trên đối tượng rối loạn nhận thức nhẹ (MCI) đã không đáp ứng được các kết quả về hiệu quả kép ban đầu. Mặc dù tỷ lệ tử vong thấp (0,7%), ghi nhận ban đầu cho thấy nhiều trường hợp tử vong ở nhóm galantamin (13/1026) hơn so với nhóm giả dược (1/1022), nhưng tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng là tương đương trên cả hai nhóm điều trị (19%).
Phân tích ITT (intent-to-treat) trong 24 tháng ghi nhận 20 trường hợp tử vong trong nhóm ngẫu nhiên dùng giả dược so với 34 trường hợp tử vong trong nhóm ngẫu nhiên dùng galantamin (nguy cơ tương đối [95% CI] = 1,70 [1,00; 2,90]; p=0,051. Có 14 trường hợp trong nhóm galantamin và 3 trường hợp trong nhóm giả dược (nguy cơ tương đối [95% CI] = 4,08 [1,57; 10,57]; p=0,004) tử vong trong khoảng thời gian 30 ngày sau khi kết thúc nghiên cứu mù đôi theo đề cương. 13 trường hợp tử vong trong nhóm giả dược và 20 trường hợp trong nhóm galantamin được cho là có liên quan trực tiếp đến các biến cố bất lợi xảy ra trong khi các đối tượng này đã sử dụng thuốc trong nghiên cứu mù đôi (nguy cơ tương đối [95% CI] = 1,54 (0,78; 3,04)); p=0,218).
Nhiều đối tượng trong nhóm giả dược ngừng thuốc trước khi tử vong hơn so với nhóm galantamin, có thể giải thích cho sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong ghi nhận ban đầu. Thu thập dữ liệu từ phần lớn các bệnh nhân trong cả hai nhóm điều trị, bao gồm số lượng bệnh nhân ngừng thuốc trước khi kết thúc giai đoạn nghiên cứu mù đôi (GAL-COG-3002), tổng 102 trường hợp tử vong, 56 trường hợp trong nhóm galantamin và 46 trường hợp trong nhóm giả dược nguy cơ tương đối [95% CI] = 1,24 [0,84; 1,83]; p=0,274).
Các trường hợp tử vong này là do các nguyên nhân khác nhau, nằm trong dự đoán trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi, với khoảng một nửa trong số này là do các nguyên nhân trên mạch máu trong cả hai nhóm.
Tiếp tục với Google