Piperacilin tác dụng hiệp đồng với các aminoglycosid, nhưng hai loại thuốc này phải tiêm riêng do có tương kỵ.
Piperacilin có thể dùng phối hợp với các penicilin kháng beta-lactamase, nhưng không được dùng phối hợp với cefoxitin để điều trị nhiễm khuẩn do Pseudomonas.
Piperacilin kéo dài tác dụng của vecuronium, cần thận trọng khi dùng piperacilin phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật có dùng vecuronium và các chất phong bế thần kinh-cơ tương tự.
Piperacilin dùng cùng với metronidazol cần phải tiêm và uống riêng, không được trộn thuốc.
Các loại penicilin có thể làm giảm bài tiết methotrexat.