Gliptinestad Dược động học

Hấp thu
Ở đối tượng khỏe mạnh dùng 1 liều 100 mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (trung vị T_max) 1-4 giờ sau khi uống thuốc, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 μM•giờ, C_max là 950 nM. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên dược động học, nên Gliptinestad có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
AUC của sitagliptin trong huyết tương tăng theo tỷ lệ liều. Tỷ lệ liều không được thiết lập cho C_max và C_24giờ (C_max tăng lớn hơn so với tỷ lệ liều và C_24giờ tăng ít hơn so với tỷ lệ theo liều).
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái cân bằng sau khi dùng liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).
Chuyển hóa
Sitagliptin được thải trừ chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không biến đổi và một phần nhỏ dưới dạng chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trừ dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [¹⁴C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzym chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Dữ liệu in vitro cho thấy sitagliptin không phải là chất ức chế CYP isozym CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6, và không phải là chất cảm ứng của CYP3A4 và CYP1A2.
Thải trừ
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [¹⁴C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trừ trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg thì xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận.
Tuy nhiên, cyclosporin, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận. Sitagliptin không phải là chất nền cho các chất chuyên chở OCT2 hoặc OAT1 hoặc PEPT1/2. In vitro, sitagliptin không ức chế vận chuyển qua trung gian OAT3 (IC50 = 160 μM) hoặc p-glycoprotein (lên đến 250 μM) ở nồng độ trong huyết tương có liên quan đến trị liệu. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sitagliptin có ảnh hưởng nhỏ đến nồng độ digoxin trong huyết tương cho thấy sitagliptin có thể là chất ức chế nhẹ p-glycoprotein.
Các đặc tính ở bệnh nhân
Dược động học của sitagliptin ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thường tương tự nhau.
Suy thận:
Một nghiên cứu liều đơn, nhãn mở được tiến hành để đánh giá dược động học của sitagliptin (liều 50 mg) ở các bệnh nhân suy thận mạn tính với các mức độ khác nhau so với nhóm đối chứng khỏe mạnh bình thường. Nghiên cứu này gồm các bệnh nhân phân loại suy thận mức độ nhẹ, vừa và nặng, cũng như các bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm tách máu. Ngoài ra, ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 và suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng (bao gồm cả bệnh thận giai đoạn cuối) đã được đánh giá bằng các phân tích dược động học theo dân số.
So sánh với các đối tượng khỏe mạnh bình thường, AUC của sitagliptin trong huyết tương đã tăng khoảng 1,2 lần và 1,6 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (GFR ≥ 60 đến < 90 mL/phút) và bệnh nhân suy thận trung bình (GFR ≥ 45 đến < 60 mL/phút), theo thứ tự tương ứng. Do sự gia tăng này không liên quan đến lâm sàng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.
AUC của sitagliptin trong huyết tương đã tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận vừa (GFR ≥ 30 đến < 45 mL/phút), và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 mL), bao gồm bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm tách máu. Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm tách máu (13,5% sau 3-4 giờ thẩm tách máu, bắt đầu thẩm tách sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân có GFR < 45 mL/phút.
Suy gan:
Không cần điều chỉnh liều sitagliptin ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa (điểm số Child-Pugh ≤ 9). Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận, nên theo dự đoán suy gan nặng không tác động lên được động học của sitagliptin.
Người cao tuổi:
Không cần chỉnh liều theo tuổi. Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa trên phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em:
Dược động học của sitagliptin (liều đơn 50 mg, 100 mg hoặc 200 mg) đã được nghiên cứu ở bệnh nhi tiểu đường týp 2 (10-17 tuổi). Ở những bệnh nhi này, nên điều chỉnh liều để AUC của sitagliptin trong huyết tương thấp hơn khoảng 18% so với bệnh nhân tiểu đường týp 2 trưởng thành dùng liều 100 mg. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng so với bệnh nhân trưởng thành dựa trên mối quan hệ dược động/dược lực giữa liều 50 mg và 100 mg. Chưa có nghiên cứu với sitagliptin được thực hiện ở bệnh nhân nhi < 10 tuổi.
Đặc tính trên những bệnh nhân khác:
Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính, chủng tộc hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI). Những đặc tính này không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của sitagliptin dựa theo phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.