Fosamax Plus Dược động học

Hấp thu
Alendronate natri
Liên quan đến liều tham chiếu dùng đường tĩnh mạch, sinh khả dụng trung bình của alendronate đường uống ở nữ là 0,64% với liều trong khoảng 5-70 mg khi sử dụng sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn. Sinh khả dụng đường uống của thuốc trên nam giới cũng tương đương như ở phụ nữ (0,6%).
Alendronate trong viên nén FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU), FOSAMAX PLUS (70mg/5600IU) và viên nén FOSAMAX 70mg tương đương về sinh học.
Sinh khả dụng cũng giảm tương tự (khoảng 40%) khi alendronate được dùng một giờ hoặc nửa giờ trước bữa sáng chuẩn. Trong các nghiên cứu về loãng xương FOSAMAX có hiệu quả khi dùng ít nhất 30 phút trước bữa ăn hoặc uống đầu tiên trong ngày.
Sinh khả dụng sẽ không đáng kể khi uống alendronate cùng hoặc trong vòng 2 giờ sau bữa sáng chuẩn. Uống alendronate cùng cà phê hoặc nước cam sẽ làm giảm khoảng 60% sinh khả dụng của alendronate.
Ở người tình nguyện khỏe mạnh, prednisone dùng đường uống (20 mg, ngày 3 lần, dùng trong 5 ngày) không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về sinh khả dụng của alendronate dùng đường uống (tăng trung bình 20-44%).
Colecalciferol
Sau khi uống FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn, thấy diện tích dưới đường cong trung bình nồng độ trong huyết thanh - thời gian (AUC_{0-120 giờ}) với vitamin D₃ là 296,4 ng-giờ/mL (không hiệu chỉnh cho vitamin D₃ nội sinh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh (C_max) của vitamin D₃ là 5,9 ng/mL và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (T_max) là 12 giờ. Sau khi uống FOSAMAX PLUS (70mg/5600IU) sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn, thấy diện tích dưới đường cong trung bình nồng độ trong huyết thanh - thời gian (AUC_{0-80 giờ}) với vitamin D₃ là 490,2 ng·giờ/mL (không hiệu chỉnh cho vitamin D₃ nội sinh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh (C_max) của vitamin D₃ là 12,2 ng/mL và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (T_max) là 10,6 giờ. Sinh khả dụng của vitamin D₃ trong FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và FOSAMAX PLUS (70mg/5600IU) tương đương với liều tương ứng vitamin D₃ uống riêng.
Phân bố
Alendronate natri
Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy alendronate phân bố tạm thời vào các mô mềm sau khi tiêm tĩnh mạch 1 mg/kg, nhưng sau đó phân bố lại nhanh chóng vào xương hoặc đào thải qua nước tiểu. Thể tích phân bố trung bình trong trạng thái ổn định, trừ trong xương, là ít nhất 28 lít ở người. Nồng độ của thuốc trong huyết tương sau liều điều trị đường uống quá thấp để có thể phát hiện qua phân tích (< 5 ng/mL). Gắn protein trong huyết tương người khoảng 78%.
Colecalciferol
Sau khi hấp thu, vitamin D₃ vào máu theo vi thể dưỡng trấp. Vitamin D₃ phân bố nhanh, hầu hết vào gan, tại đó nó sẽ được chuyển hóa để cho 25-hydroxyvitamin D₃ là dạng tích lũy chính. Lượng nhỏ hơn được phân bố vào mô mỡ, mô cơ và tại đó tích lũy dưới dạng vitamin D₃, để rồi sau đó chuyển dần vào tuần hoàn. Vitamin D₃ lưu thông được gắn với protein-gắn-vitamin D.
Chuyển hóa
Alendronate natri
Chưa có bằng chứng là alendronate được chuyển hóa ở động vật hoặc ở người.
Colecalciferol
Vitamin D₃ chuyển hóa nhanh qua phản ứng hydroxyl hóa ở gan để thành 25-hydroxyvitamin D₃, sau đó chuyển hóa ở thận để thành 1,25-dihydroxyvitamin D₃ là dạng có hoạt tính sinh học. Phản ứng hydroxyl hóa tiếp tục xảy ra trước khi đào thải. Một lượng nhỏ vitamin D₃ sẽ trải qua quá trình glucuro-liên hợp trước khi đào thải.
Thải trừ
Alendronate natri
Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất [¹⁴C] alendronate, khoảng 50% chất đánh dấu được thải qua nước tiểu trong 72 giờ và rất ít hoặc không có chất đánh dấu được bài tiết qua phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 10 mg, độ thanh lọc qua thận của alendronate là 71 mL/phút. Các nồng độ trong huyết tương giảm hơn 95% trong 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải cuối ở người dự tính là hơn 10 năm, phản ánh sự giải phóng alendronate ra khỏi xương.
Alendronate không đào thải qua các hệ vận chuyển acid hoặc bazơ ở thận của chuột cống, và vì vậy không có ảnh hưởng tới sự đào thải của những thuốc khác qua các hệ vận chuyển này ở người.
Colecalciferol
Khi cho người khỏe mạnh dùng vitamin D₃ đánh dấu phóng xạ, sự đào thải trung bình của chất đánh dấu qua nước tiểu sau 48 giờ là 2,4%, và sau 4 ngày sự đào thải trung bình qua phân của chất đánh dấu là 4,9%. Trong cả hai trường hợp, chất đánh dấu được đào thải hầu hết là các chất chuyển hóa của thuốc gốc. Thời gian bán thải trung bình của vitamin D₃ trong huyết thanh sau khi uống một liều FOSAMAX PLUS là khoảng 24 giờ.
Đặc tính trên bệnh nhân
Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy thành phần alendronate không lắng đọng ở xương sẽ bị thải nhanh qua nước tiểu. Không có bằng chứng về sự bão hòa khi nhập xương sau khi dùng dài ngày liều tĩnh mạch tích lũy lên tới 35 mg/kg trên động vật. Mặc dù chưa có thông tin trên lâm sàng, có thể cũng giống như ở động vật, sự đào thải của alendronate qua thận sẽ giảm đi nếu dùng cho người suy chức năng thận. Vì vậy, ở bệnh nhân bị suy chức năng thận, có thể sự tích lũy alendronate trong xương sẽ lớn hơn một chút (xem Liều lượng và Cách dùng).
DỮ LIỆU TỪ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Điều trị loãng xương
Các nghiên cứu FOSAMAX PLUS
Tác dụng của FOSAMAX PLUS (alendronate 70 mg/vitamin D₃ 2.800 IU) trên tình trạng vitamin D được chứng minh bằng một nghiên cứu đa quốc gia theo dõi trong 15 tuần trên 717 người bị loãng xương gồm phụ nữ sau mãn kinh và nam giới (nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh ở mức khởi đầu: trung bình, 22,2 ng/mL [56 nmol/L]; khoảng dao động, 9-90 ng/mL [22,5-225 nmol/L]). Người bệnh dùng FOSAMAX PLUS (alendronate 70 mg/vitamin D₃ 2.800 IU) (n=350 nữ, 10 nam) hoặc dùng FOSAMAX (alendronate) 70 mg tuần một lần (n=332 nữ, 25 nam); không dùng bổ sung vitamin D. Tỷ lệ bệnh nhân có 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥ 15 ng/mL (37,5 nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) so với khi chỉ dùng alendronate (89% so với 68%). Tỷ lệ % bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥ 9 ng/mL (22,5 nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) so với khi chỉ dùng alendronate (99% so với 87%). Không có khác biệt giữa hai nhóm điều trị về nồng độ canxi và phosphate huyết thanh trung bình hoặc về lượng canxi niệu trong 24 giờ.
Hiệu quả của FOSAMAX PLUS (alendronate 70 mg/vitamin D₃ 2800 IU) cùng với bổ sung thêm 2.800 IU vitamin D₃ mỗi tuần để được tổng 5.600 IU được chứng minh trong một nghiên cứu mở rộng kéo dài 24 tuần trên 652 người bị loãng xương gồm phụ nữ sau mãn kinh và nam giới. Bệnh nhân trong nhóm vitamin D₃ 2.800 IU (n=305 phụ nữ, 21 nam giới) được cho dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và bệnh nhân trong nhóm vitamin D₃ 5.600 IU (n=314 phụ nữ, 12 nam giới) được cho dùng FOSAMAX PLUS (70mg/2800IU) và thêm 2.800 vitamin D₃ tuần một lần; được phép bổ sung vitamin D. Sau 24 tuần điều trị, nồng độ trung bình trong huyết thanh của 25-hydroxyvitamin D tăng cao hơn ở nhóm dùng 5.600 IU vitamin D₃ (27,9 ng/mL [70 nmol/L]) so với nhóm dùng 2.800 IU vitamin D₃ (25,6 ng/mL [64 nmol/L]). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥15 ng/mL (37,5 nmol/L) cao hơn ở nhóm dùng 5.600 IU vitamin D₃ so với nhóm dùng 2.800 IU vitamin D₃ (lần lượt 96,9% và 94,4%). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥ 9 ng/mL (22,5 nmol/L) cao hơn ở nhóm dùng 5.600 IU vitamin D₃ so với nhóm dùng 2.800 IU vitamin D₃ (lần lượt 100% và 99,7%) qua nghiên cứu 24 tuần. Không có sự khác biệt về nồng độ trung bình trong huyết thanh của canxi, phosphate, hoặc nồng độ canxi trong nước tiểu 24 giờ giữa hai nhóm. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân tăng canxi huyết ở cuối giai đoạn 24 tuần không khác nhau đáng kể giữa hai nhóm.
Các nghiên cứu FOSAMAX
Phụ nữ sau mãn kinh
Tác dụng trên mật độ khoáng của xương
Hiệu quả của FOSAMAX 10 mg/ngày ở phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương được chứng minh trong 4 nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 hoặc 3 năm. Dữ liệu gộp lại của hai nghiên cứu lớn nhất với đề cương hầu như tương tự cho thấy với người bệnh uống FOSAMAX 10 mg/ngày, mức tăng trung bình về mật độ khoáng của xương (BMD) ở cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và mấu chuyển sau 3 năm là 8,82% (cột sống thắt lưng); 5,90% (cổ xương đùi); 7,81% (mấu chuyển); so với giả dược.
Mức tăng này có ý nghĩa cao so với cả mức ban đầu và giả dược ở mỗi vị trí đo đạc trong mỗi nghiên cứu. BMD toàn cơ thể cũng tăng rõ rệt cả trong 2 nghiên cứu, chứng tỏ khối lượng xương ở cột sống thắt lưng và ở xương hông tăng lên không phải nhờ vào sự mất xương ở các nơi khác. Tăng BMD trở nên rõ rệt sau 3 tháng điều trị và tiếp tục tăng trong suốt 3 năm dùng thuốc. Kéo dài các nghiên cứu này thêm 2 năm nữa, thấy việc dùng FOSAMAX 10 mg/ngày tiếp tục làm tăng BMD ở cột sống thắt lưng và mấu chuyển (tăng thêm tuyệt đối giữa năm thứ 3 và năm thứ 5 là: cột sống thắt lưng tăng 0,94%; mấu chuyển 0,88%). BMD ở cổ xương đùi, cổ tay và ở bộ xương toàn thân vẫn được duy trì. Như vậy, FOSAMAX làm đảo ngược sự tiến triển của loãng xương. FOSAMAX có hiệu quả tương tự bất kể tuổi tác, chủng tộc, tỷ lệ luân chuyển xương ban đầu, chức năng thận và khi sử dụng một loạt các thuốc khác.
Đã đánh giá ảnh hưởng của việc ngừng dùng thuốc trên người bệnh bị loãng xương sau mãn kinh dùng FOSAMAX 10 mg/ngày trong 1 hoặc 2 năm. Sau khi ngừng thuốc, sự luân chuyển xương dần dần trở về mức trước khi điều trị và BMD không tiếp tục tăng nữa, mặc dù không thấy sự hao xương tăng lên. Những dữ liệu này cho thấy sử dụng FOSAMAX phải liên tục để tạo sự tăng liên tục về khối lượng xương.
Sự tương đương về điều trị của FOSAMAX 70 mg tuần một lần so với FOSAMAX 10 mg/ngày được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 1 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Mức tăng trung bình so với ban đầu của BMD ở cột sống thắt lưng sau 1 năm là 5,1% (4,8-5,4%; độ tin cậy 95%) trong nhóm điều trị 70 mg tuần một lần và 5,4% (5,0-5,8%; độ tin cậy 95%) trong nhóm 10 mg/ngày. Cả hai nhóm điều trị cũng tương đương về mức tăng BMD ở các nơi khác của bộ xương. Những dữ liệu trên củng cố cho dự tính FOSAMAX 70 mg tuần 1 lần, có hiệu quả giảm tỷ lệ gãy xương tương tự như FOSAMAX 10 mg/ngày (xem ở dưới).
Tác dụng trên tỷ lệ gãy xương
Phân tích dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau trong 3 năm từ hai nghiên cứu lớn trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh cho thấy có mức giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng là 48% trên tỷ lệ người bệnh dùng FOSAMAX bị một hoặc nhiều lần gãy xương cột sống (3,2%) so với người bệnh dùng giả dược (6,2%). Hơn nữa, với bệnh nhân bị gãy cột sống bất kỳ, thì người dùng FOSAMAX cũng mất chiều cao ít hơn (5,9 mm so với 23,3 mm) nhờ giảm được cả số lần gãy và mức độ trầm trọng của gãy xương.
Thêm vào đó, phân tích các dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau ≥ 2,5 mg trong 5 nghiên cứu kéo dài 2 hoặc 3 năm bao gồm hai nghiên cứu lớn đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa 29% về tỷ lệ gãy xương không phải là xương cột sống (FOSAMAX 9,0% so với giả dược 12,6%).
Công trình “Thử nghiệm can thiệp về gãy xương” (FIT) gồm hai nghiên cứu đối chứng giả dược trên phụ nữ sau mãn kinh: nghiên cứu kéo dài 3 năm trên 2.027 bệnh nhân khởi đầu đã bị ít nhất một lần gãy lún cột sống và nghiên cứu kéo dài 4 năm trên 4.432 bệnh nhân có khối lượng xương thấp nhưng khởi đầu chưa bị gãy xương cột sống, 69% trong số đó bị loãng xương xác định theo BMD cổ xương đùi khởi đầu tối thiểu 2 độ lệch chuẩn dưới mức trung bình của phụ nữ trẻ trưởng thành.
Các kết quả kết hợp ở bệnh nhân loãng xương trong hai nghiên cứu trên đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng về các tỷ lệ: ≥ 1 lần gãy xương cột sống (FOSAMAX 4,7% so với giả dược 8,9%; giảm 48%); ≥ 2 lần gãy xương cột sống (0,3% so với 2,3%; giảm 88%); ≥ 1 lần gãy xương cột sống gây đau đớn (1,5% so với 3%; giảm 50%); có gãy xương kèm đau khác (13,2% so với 16,9%; giảm 24%) và gãy xương hông (1,1% so với 1,7%; giảm 40%). Giảm tỷ lệ gãy xương cổ tay (cẳng tay) không đáng kể với mức giảm là 18%. Ở tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu FIT, kể cả người không loãng xương, mức giảm tỷ lệ các dạng gãy xương như sau: ≥ 1 gãy xương cột sống, giảm 46%; ≥ 2 gãy cột sống; 84%; gãy xương cột sống đau đớn, 47%; gãy xương kèm đau khác, 18%; gãy xương hông, 36%; gãy xương cổ tay (cẳng tay) 6%.
Nghiên cứu kéo dài 3 năm đã chứng minh mức giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ: ≥ 1 gãy mới ở cột sống (FOSAMAX 7,9% so với giả dược 15,0%; giảm 47%); ≥ 2 gãy mới ở cột sống (0,5% so với 4,9%; giảm 90%); ≥ 1 gãy xương gây đau đớn ở cột sống (2,3% so với 5,0%; giảm 54%), gãy xương hông (1,1% so với 2,2%; giảm 51%) và gãy xương cổ tay (cẳng tay) (2,2% so với 4,1%; giảm 48%). Hơn nữa, trong nhóm bệnh nhân khởi đầu có gãy xương cột sống, thì điều trị bằng FOSAMAX làm giảm đáng kể tỷ lệ phải nằm viện (25,0% so với 30,7%).
Trong nghiên cứu kéo dài 4 năm, phân tích bệnh nhân là phụ nữ bị loãng xương cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ≥ 1 gãy xương gây đau (FOSAMAX 12,9% so với 16,2%; giảm 22%) và ≥ 1 gãy xương cột sống (2,5% so với 4,8%; giảm 48%). Mức giảm 29% tỷ lệ gãy xương hông (FOSAMAX 1% so với giả dược 1,4%) chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu này. Ở tất cả bệnh nhân (bao gồm người không loãng xương), thấy tỷ lệ ≥ 1 gãy xương gây đau đớn được giảm 14% và ≥ 1 gãy xương cột sống giảm 44%. Tỷ lệ gãy xương cổ tay tương đương giữa người bệnh loãng xương dùng FOSAMAX (3,9%) so với giả dược (3,8%); tỷ lệ gãy xương cổ tay cũng tương đương ở tất cả bệnh nhân dùng FOSAMAX (3,7%) và dùng giả dược (3,2%).
Nói chung, các kết quả trên đã chứng minh hiệu quả ổn định của FOSAMAX trong việc làm giảm tỷ lệ gãy xương, bao gồm gãy xương cột sống và xương hông là những vị trí gãy xương do loãng xương có tỷ lệ cao nhất.
Mô học về xương
Nghiên cứu mô học về xương trên 270 bệnh nhân sau mãn kinh bị loãng xương được điều trị bằng FOSAMAX với liều từ 1-20 mg/ngày, trong 1, 2 hoặc 3 năm liền cho thấy cấu trúc và sự khoáng hóa bình thường của xương, đồng thời giảm được sự luân chuyển xương tương đối so với nhóm giả dược. Những dữ liệu trên, cùng với mô học của xương bình thường và sự tăng độ chắc của xương thấy trên chuột cống và khỉ đầu chó bị cắt buồng trứng dùng alendronate kéo dài, cho thấy xương tạo ra trong quá trình điều trị bằng FOSAMAX có chất lượng bình thường.
Nam giới
Tuy rằng loãng xương ở nam giới ít gặp hơn ở nữ giới sau mãn kinh, vẫn xảy ra tỷ lệ gãy xương đáng kể do loãng xương ở nam giới. Biến dạng cột sống phổ biến ở nam giới ngang với ở nữ giới. Điều trị nam giới bị loãng xương bằng FOSAMAX 10 mg/ngày trong 2 năm làm giảm sự bài tiết qua nước tiểu các N-telopeptid liên kết chéo týp I collagen khoảng 60% và giảm bài tiết qua nước tiểu phosphatase kiềm đặc hiệu với xương khoảng 40%. Mức giảm tương tự cũng thấy trong nghiên cứu kéo dài 1 năm trên nam giới bị loãng xương dùng FOSAMAX 70 mg tuần một lần.
Hiệu quả của FOSAMAX ở nam giới bị loãng xương được chứng minh trong 2 nghiên cứu lâm sàng.
Trong nghiên cứu kéo dài 2 năm với FOSAMAX 10 mg/ngày (tuổi: 31-87; trung bình 63), sau 2 năm thấy mức tăng trung bình so với giả dược về mật độ khoáng của xương (BMD) ở người dùng FOSAMAX 10 mg/ngày là: cột sống thắt lưng 5,3%; cổ xương đùi 2,6%; mấu chuyển 3,1%; toàn thân 1,6% (tất cả p≤0,001). Thống nhất với các nghiên cứu rộng hơn trên phụ nữ sau mãn kinh, ở những nam giới này, FOSAMAX 10 mg/ngày làm giảm tỷ lệ gãy mới ở cột sống (đánh giá qua chụp X-quang định lượng) so với giả dược (0,8% so với 7,1%; p=0,017) và tương ứng làm giảm sự hao hụt chiều cao (-0,6 mm so với -2,4 mm; p=0,022).
Trong nghiên cứu kéo dài một năm với FOSAMAX 70 mg tuần một lần (tuổi: 38-91; trung bình 66) sau một năm, mức tăng BMD trung bình so với giả dược có ý nghĩa ở những vị trí sau: cột sống thắt lưng 2,8% (p≤0,001); cổ xương đùi 1,9% (p=0,007); mấu chuyển 2,0% (p≤0,001); toàn thân 1,2% (p=0,018). Những gia tăng này về BMD tương tự như ở một nghiên cứu liều 10 mg/ngày kéo dài một năm.
Trong cả hai nghiên cứu trên, FOSAMAX có hiệu quả bất kể tuổi tác, chức năng tuyến sinh dục hoặc BMD khởi đầu (ở cổ xương đùi và cột sống thắt lưng).
Phối hợp với liệu pháp thay thế hormon/estrogen (HRT)
Tác dụng trên BMD khi dùng FOSAMAX 10 mg/ngày và estrogen cộng hợp (0,625 mg/ngày) dùng riêng hoặc phối hợp, đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh đã cắt bỏ tử cung. Sau 2 năm, mức tăng BMD ở cột sống thắt lưng so với ban đầu khi dùng phối hợp thuốc lớn hơn đáng kể (8,3%) so với khi dùng riêng estrogen hoặc FOSAMAX (tăng 6,0%).
Ảnh hưởng trên BMD khi dùng thêm FOSAMAX vào các liều trị liệu hormon thay thế HRT (estrogen ± progestin) ổn định (trong ít nhất một năm) đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài một năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Thêm FOSAMAX 10 mg/ngày vào chế độ HRT, sau 1 năm, sẽ làm tăng đáng kể BMD ở cột sống thắt lưng (3,7%) so với khi chỉ dùng HRT (1,1%).
Trong những nghiên cứu trên, thấy mức tăng đáng kể hoặc theo chiều hướng thuận lợi về BMD ở toàn bộ xương hông, cổ xương đùi và mấu chuyển với phối hợp trị liệu so với dùng riêng HRT. Không có tác dụng đáng kể ở BMD toàn thân.
Trẻ em
Alendronate natri đã được nghiên cứu ở một số ít bệnh nhân dưới 18 tuổi bị bệnh tạo xương bất toàn (xương thủy tinh). Các kết quả nghiên cứu không đủ hỗ trợ cho việc sử dụng alendronate natri ở nhóm bệnh nhi bị bệnh tạo xương bất toàn này.