Advate Dược lý

Các đặc tính dược lực học
Nhóm dược học điều trị: chống chảy máu, yếu tố đông máu VIII. Mã ATC: B02BD02.
Hợp chất yếu tố VIII/Yếu tố von Willebrand gồm hai phân tử (yếu tố VIII và Yếu tố von Willebrand) với các chức năng sinh lý học khác nhau. ADVATE chứa yếu tố đông máu VIII tái tổ hợp (octocog alfa), một glycoprotein tương đương sinh học với glycoprotein của yếu tố VIII có trong huyết tương của người.
Octocog alfa là một glycoprotein gồm 2332 axit amin có khối lượng phân tử khoảng 280 kD. Khi truyền vào bệnh nhân bị bệnh Hemophilia, octocog alfa liên kết với Yếu tố von Willebrand nội sinh trong tuần hoàn của bệnh nhân. Yếu tố VIII hoạt hóa đóng vai trò như một Yếu tố phối hợp cho Yếu tố IX hoạt hóa, làm tăng tốc quá trình chuyển Yếu tố X sang Yếu tố X hoạt hóa. Yếu tố X hoạt hóa chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin sau đó chuyển fibrinogen thành fibrin và một cục máu đông có thể hình thành. Bệnh Hemophilia nhóm A là một rối loạn đông máu di truyền theo giới tính do sự sụt giảm các mức hoạt độ của yếu tố VIII và dẫn đến sự xuất huyết nhiều vào các khớp, cơ và cơ quan nội tạng, cả tự phát hoặc là vì tổn thương do tai nạn hoặc phẫu thuật. Các mức huyết tương của yếu tố VIII tăng lên nhờ liệu pháp thay thế, từ đó giúp khắc phục tạm thời tình trạng thiếu hụt yếu tố VIII và khắc phục xu hướng xuất huyết.
Hình thành Chất ức chế
Sự miễn dịch với ADVATE đã được đánh giá ở những bệnh nhân từng được điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng về ADVATE trên 233 bệnh nhân là trẻ em và người lớn [bệnh nhi (0 - 16 tuổi) và bệnh nhân người lớn (16 tuổi trở lên)] đã được chẩn đoán bị bệnh Hemophilia nhóm A dạng nặng (yếu tố VIII < 1%), từng được tiếp xúc với các dạng nồng độ yếu tố VIII từ 150 ngày trở lên cho người lớn và trẻ lớn và từ 50 ngày trở lên cho trẻ em dưới 6 tuổi, một bệnh nhân đã hình thành chất ức chế nồng độ thấp (2,4 BU trong phương pháp định lượng Bethesda đã điều chỉnh) sau 26 ngày tiếp xúc với ADVATE. Các xét nghiệm chất ức chế theo dõi ở bệnh nhân này sau khi rút khỏi nghiên cứu cho kết quả âm tính. Trong tất cả các nghiên cứu, chỉ số tiếp xúc trung vị với ADVATE là 97 ngày tiếp xúc cho mỗi đối tượng nghiên cứu (khoảng 1 đến 709) cho bệnh nhân từng điều trị. Tỷ lệ phát sinh tổng thể đối với sự hình thành (thấp hoặc cao) chất ức chế yếu tố VIII là 0,4% (1 trong 233).
Trong nghiên cứu 060103 không đối chiếu đã hoàn tất, 16 bệnh nhân trong số 45 (35,6%) từng điều trị bệnh Hemophilia nhóm A dạng nặng (FVIII < 1%) và ít nhất 25 ngày tiếp xúc (ED) đối với FVIII đã hình thành chất ức chế FVIII: 7 (15,6%) đối tượng nghiên cứu đã hình thành chất ức chế nồng độ cao và 9 (20%) đối tượng nghiên cứu đã hình thành chất ức chế nồng độ thấp, 1 trong số đó đã được phân loại chất ức chế thoáng qua.
Yếu tố nguy cơ liên quan đến sự hình thành chất ức chế trong nghiên cứu này bao gồm chủng tộc không có nguồn gốc Tây Âu, tiền sử gia đình có chất ức chế và điều trị tăng cường bằng liều cao trong 20 ngày tiếp xúc đầu tiên (ED). Không có sự hình thành chất ức chế trong số 20 đối tượng không có những yếu tố nguy cơ này.
Dữ liệu đã thu thập về Cảm ứng Dung nạp Miễn dịch (ITI) ở bệnh nhân có chất ức chế. Trong một nghiên cứu phụ của nghiên cứu trên bệnh nhi chưa từng điều trị 060103, điều trị ITI trên 11 bệnh nhi chưa từng điều trị đã được chi chép lại. Đánh giá hồ sơ hồi cứu đã được thực hiện cho 30 đối tượng về ITI (nghiên cứu 060703) và việc thu thập dữ liệu Đăng ký đang được tiếp diễn.
Trong nghiên cứu 060201 hai chế độ điều trị dự phòng đã được so sánh trên 53 bệnh nhân từng điều trị: một phác đồ định liều theo dược động học cá nhân hóa (trong khoảng 20 đến 80 IU yếu tố VIII cho mỗi kg trọng lượng cơ thể được dùng cách nhau 72 ± 6 tiếng, n=23) với một phác đồ định liều dự phòng tiêu chuẩn (20 đến 40 IU/kg dùng mỗi 48 ±6 tiếng, n=30). Phác đồ định liều theo dược động học (theo một công thức đặc hiệu) đã nhắm đến các mức yếu tố VIII đáy ≥ 1% ở tần suất dùng thuốc cách nhau 72 tiếng. Dữ liệu từ nghiên cứu này thể hiện hai phác đồ định liều dự phòng tương đương nhau xét về hiệu quả giảm tỷ lệ xuất huyết.
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu đã miễn trừ nghĩa vụ đệ trình các kết quả nghiên cứu với ADVATE trong tất cả các nhóm bệnh nhi bị bệnh Hemophilia nhóm A (thiếu yếu tố VIII bẩm sinh) về "Cảm ứng Dung nạp Miễn dịch (ITI) ở bệnh nhân bị bệnh Hemophilia nhóm A (thiếu yếu tố VIII bẩm sinh) đã hình thành chất ức chế yếu tố VIII" và "điều trị và dự phòng xuất huyết ở bệnh nhân bị bệnh Hemophilia nhóm A (thiếu yếu tố VIII bẩm sinh)". (xem mục Liều lượng và cách dùng để biết thêm thông tin về việc sử dụng cho bệnh nhi).
Các đặc tính dược động học
Tất cả các nghiên cứu dược động học với ADVATE đã được tiến hành trên bệnh nhân từng được điều trị bệnh Hemophilia nhóm A dạng vừa đến nặng (mốc cơ sở yếu tố VIII ≤ 2%). Đã tiến hành phân tích các mẫu huyết tương trong phòng thí nghiệm trung tâm bằng phương pháp thử máu đông một giai đoạn.
Tổng cộng 195 đối tượng bị bệnh Hemophilia nhóm A dạng nặng (mốc cơ sở yếu tố VIII < 1%) đã cung cấp các thông số PK đã được thêm vào tập hợp phân tích PK theo Đề cương nghiên cứu. Các nhóm phân tích này cho trẻ sơ sinh (1 tháng tuổi đến <2 tuổi), trẻ nhỏ (2 đến < 5 tuổi), trẻ lớn (5 đến <12 tuổi), thanh thiếu niên (12 đến < 18 tuổi) và người lớn (18 tuổi trở lên) đã được dùng để tóm tắt các thông số PK, trong đó tuổi được định nghĩa là tuổi tại thời điểm truyền PK.
- xem Bảng 1.



Tính an toàn và hiệu quả cầm máu của ADVATE ở bệnh nhi tương đương với tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân người lớn. Hệ số phục hồi điều chỉnh và thời gian bán thải cuối (t_½) thấp hơn khoảng 20% ở trẻ nhỏ (dưới 6 tuổi) so với người lớn, điều này có thể một phần là do thể tích huyết tương cho mỗi kg trọng lượng cơ thể cao hơn ở bệnh nhân trẻ em.
Hiện nay không có dữ liệu dược động học của ADVATE trên bệnh nhân chưa từng được điều trị.
Tỷ lệ xuất huyết hàng năm theo độ tuổi trong điều trị theo nhu cầu và trong phác đồ điều trị phòng ngừa tiêu chuẩn hoặc theo PK được trình bày trong bảng 9.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu tiền lâm sàng cho biết không có tác hại đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu dược lý an toàn, độc tính cấp, độc tính liều lặp lại, độc tính tại chỗ và độc tính trên gen.
Nghiên cứu độ dung nạp tại chỗ trên thỏ đã cho thấy ADVATE được hoàn nguyên với 2 mL nước cất pha tiêm được dung nạp tốt sau khi dùng qua đường tĩnh mạch. Đã quan sát thấy hiện tượng ửng đỏ nhẹ thoáng qua ở vị trí dùng thuốc sau khi dùng nội động mạch và sau khi dùng cận tĩnh mạch. Tuy nhiên, không quan sát thấy có thay đổi mô bệnh học bất lợi tương quan nào cho thấy tính chất thoáng qua của phát hiện này.