Đăng xuất
Hấp thu
Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (Cmax) sau 2-4 giờ uống thuốc. Rivaroxaban hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường uống và sinh khả dụng đường uống cao (80-100%) với viên 2,5 mg và 10 mg, bất kể uống thuốc ở tình trạng đói/no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc Cmax của rivaroxaban ở liều 2,5 mg và 10 mg.
Rivaroxaban viên nén 2,5 mg và 10 mg có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn.
Do mức độ hấp thu giảm, sinh khả dụng đường uống của viên rivaroxaban 20 mg uống lúc đói chỉ đạt 66%. Khi uống rivaroxaban 20 mg cùng với thức ăn làm tăng AUC trung bình 39% so với khi uống thuốc vào lúc đói, cho thấy thuốc hấp thu hầu như hoàn toàn và có sinh khả dụng đường uống cao. Rivaroxaban 15 mg và 20 mg được dùng cùng với thức ăn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Dược động học của rivaroxaban xấp xỉ tuyến tính lên đến khoảng 15 mg x 1 lần/ngày ở tình trạng đói.
Ở tình trạng no, sự hấp thu của viên rivaroxaban 10 mg, 15 mg, 20 mg tỷ lệ thuận với liều dùng. Ở liều cao hơn rivaroxaban thể hiện sự hấp thu hạn chế với sinh khả dụng giảm và tốc độ hấp thu giảm khi tăng liều. Điều này thể hiện rõ hơn ở trạng thái đói so với trạng thái no.Tính biến thiên trong dược động học của rivaroxaban vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) trong giới hạn từ 30% đến 40%, trừ ngày phẫu thuật và ngày hôm sau khi sự thay đổi về mức độ phơi nhiễm cao (70%).
Sự hấp thu rivaroxaban tùy thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% và 56% AUC và Cmax được so sánh đối với viên thuốc được báo cáo khi rivaroxaban nghiền nhỏ được phóng thích trong đoạn gần của ruột non. Sự phơi nhiễm còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích trong đoạn xa của ruột non, hay trong đại tràng đoạn lên. Nên tránh sử dụng rivaroxaban qua đường dạ dày vì điều này có thể dẫn đến giảm hấp thu và sự phơi nhiễm liên quan đến thuốc.
Tính sinh khả dụng (AUC và Cmax) có thể so sánh đối với rivaroxaban 20 mg nghiền ra dùng cho đường uống trộn với nước táo hay dịch treo trong nước và dùng qua ống thông dạ dày tiếp theo là thức ăn lỏng, được so sánh với uống nguyên viên thuốc. Đặc điểm dược lực học của rivaroxaban có thể dự đoán, tỉ lệ với liều, nên các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.
Phân bố
Gắn kết protein trong huyết tương ở người cao, xấp xỉ khoảng 92% đến 95% với albumin huyết tương là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với Vss khoảng 50 L.
Chuyển hóa và thải trừ
Trong liều rivaroxaban uống vào có khoảng 2/3 liều bị thoái biến theo chuyển hóa, với một nửa sau đó được thải trừ qua thận và một nửa kia bị thải trừ qua phân. 1/3 liều dùng còn lại thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.
Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự thoái biến do oxyd hóa nhóm morpholinon và thủy phân các liên kết amid là các vị trí chủ yếu của sự biến đổi sinh học. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là một cơ chất của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và B crp (protein kháng ung thư vú).
Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người với sự có mặt của các chất chuyển hóa không quan trọng hoặc có hoạt tính đang lưu hành. Độ thanh thải toàn phần của rivaroxaban là khoảng 10 L/giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh thải thấp. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán thải khoảng 5-9 giờ ở người trẻ và khoảng 11-13 giờ ở người cao tuổi.
Các đối tượng đặc biệt
Giới tính
Giữa bệnh nhân nam và nữ không có sự khác biệt về dược động học và dược lực học liên quan lâm sàng.
Người cao tuổi
Ở bệnh nhân cao tuổi, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở người trẻ tuổi với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ gấp 1,5 lần, phần lớn do giảm (rõ ràng) độ thanh thải toàn phần và độ thanh thải qua thận. Không cần thiết phải chỉnh liều.
Cân nặng
Các mức thái cực của cân nặng cơ thể (< 50 kg so với > 120 kg) chỉ có ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%). Không cần thiết phải chỉnh liều.
Sự khác biệt về dân tộc
Không có sự khác nhau về dược động học và dược lực học liên quan lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, Tây Ba Nha hoặc Bồ Đào Nha, Nhật bản và Trung Quốc.
Suy giảm chức năng gan
Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ nhẹ (được xếp loại Child Pugh A) dược động học của rivaroxaban chỉ thay đổi nhỏ (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1,2 lần), gần như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình (được xếp loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh. AUC không gắn kết tăng gấp 2,6 lần. Những bệnh nhân này cũng bị giảm thải trừ rivaroxaban qua thận, tương tự như những bệnh nhân suy thận trung bình. Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng.
Sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa tăng gấp 2,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2,1 lần. Bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình thường nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn đến đồ thị biểu diễn mối quan hệ Dược động học/Dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ và PT trở nên dốc đứng hơn. Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu, dẫn đến nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng, kể cả bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần Chống chỉ định).
Suy giảm chức năng thận
Sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên ngược lại với sự giảm chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ (CrCl: < 50-80 mL/phút), trung bình (CrCl: < 30-49 mL/phút) và nặng (CrCl: < 15-29 mL/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết thanh (AUC) lần lượt tăng gấp 1,4, 1,5 và 1,6 lần. Sự tăng tác dụng dược lực học tương ứng rõ rệt hơn.
Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa nói chung tăng lần lượt gấp 1,5, 1,9 và 2,0 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng là gấp 1,3, 2,2 và 2,4 lần. Không có dữ liệu về bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút.
Do tính liên kết cao với protein huyết tương, rivaroxaban không được cho là có thể thẩm tách được.
Khuyến cáo không sử dụng thuốc ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút.
Nên thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng có độ thanh thải creatinin 15-29 mL/ phút (xem phần Liều lượng và cách dùng, Cảnh báo và thận trọng).
Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân
Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để phòng ngừa VTE cấp tính 10 mg ngày một lần, nồng độ trung bình hình học (khoảng dự đoán 90%) 2-4 giờ và khoảng 24 giờ sau liều (đại diện tương đối cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 101 (7-273) và 14 (4-51) mcg/ L.
Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để điều trị DVT cấp tính 20 mg ngày một lần, nồng độ trung bình hình học (khoảng dự đoán 90%) 2-4 giờ và khoảng 24 giờ sau liều (đại diện tương đối cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 215 (22-535) và 32 (6-239) mcg/ L.
Mối quan hệ dược động học/ dược lực học
Mối quan hệ dược động học/ dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số tiêu chí về dược lực học (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được đánh giá sau khi dùng một khoảng rộng các liều (5-30 mg ngày hai lần). Mối quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và độ hoạt động yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình Emax. Đối với PT, mô hình tuyến tính có điểm cắt thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào các thuốc thử PT khác nhau được sử dụng, độ dốc khác nhau đáng kể. Khi sử dụng neoplastin PT, PT cơ sở là khoảng 13 giây và độ dốc khoảng 3 đến 4 giây / (100 mcg/ L). Kết quả phân tích PK/ PD trong nghiên cứu pha II và III phù hợp với dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân, yếu tố cơ bản Xa và PT bị ảnh hưởng bởi phẫu thuật dẫn đến sự khác biệt về độ dốc nồng độ - PT giữa ngày sau phẫu thuật và trạng thái ổn định.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.
