Đăng xuất
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều trị đái tháo đường. Insulin và insulin analogues dạng tiêm, tác dụng trung gian hoặc kéo dài kết hợp với tác dụng nhanh. Mã ATC: A10AD06
Cơ chế tác dụng
Insulin degludec và insulin aspart gắn kết chuyên biệt với thụ thể insulin người và hiệu quả về tác dụng dược lý tương tự như insulin người.
Hiệu quả làm giảm đường huyết của insulin là do làm cho sự hấp thu glucose dễ dàng hơn sau khi insulin gắn kết vào các thụ thể trên tế bào cơ và tế bào mỡ, đồng thời ức chế sự phóng thích glucose từ gan.
Tác dụng dược lực học
Tác dụng dược lực học của Ryzodeg® được tách ra rõ rệt đối với 2 thành phần (Hình 1) và đường biểu diễn đạt được về tác dụng phản ánh các thành phần riêng là insulin aspart tác dụng nhanh và insulin degludec (nền) tác dụng kéo dài.
Thành phần (nền) tác dụng kéo dài của Ryzodeg® (insulin degludec) tạo thành nhiều lục phân (hexamer) hòa tan khi tiêm dưới da, tạo thành một kho dự trữ từ đó insulin degludec được hấp thu liên tục và từ từ vào tuần hoàn, đưa đến tác dụng làm giảm glucose kéo dài, bằng phẳng và ổn định. Tác dụng này được duy trì trong công thức kết hợp với insulin aspart và không ảnh hưởng đến tác dụng nhanh của các đơn phân (monomers) insulin aspart.
Ryzodeg® có khởi phát tác dụng nhanh, xảy ra ngay sau khi tiêm đảm bảo bao phủ nhu cầu insulin bữa ăn, trong khi thành phần nền có đường biểu diễn về tác dụng bằng phẳng và ổn định, đem đến sự cung cấp liên tục về nhu cầu insulin nền. Thời gian tác dụng của một liều đơn Ryzodeg® là hơn 24 giờ.
- xem Hình 1.
Hiệu quả làm giảm glucose toàn bộ và tối đa của Ryzodeg® tăng tuyến tính khi liều dùng tăng. Trạng thái ổn định sẽ xảy ra sau 2-3 ngày sử dụng liều thuốc.
Không có sự khác biệt về tác dụng dược lực học của Ryzodeg® giữa bệnh nhân cao tuổi và những bệnh nhân trẻ tuổi.
Hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng
5 nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở, điều trị nhắm đến mục tiêu trong thời gian 26 tuần và 52 tuần đã được tiến hành với tổng số 1.360 đối tượng bị bệnh đái tháo đường (362 bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và 998 bệnh nhân đái tháo đường típ 2) được cho sử dụng Ryzodeg®. Ryzodeg® được dùng 1 lần/ngày kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống (OAD) được so sánh với insulin glargine (IGlar) (1 lần/ngày) kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống trong 2 thử nghiệm ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (Bảng 1). Ryzodeg® 2 lần/ngày kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống được so sánh với insulin aspart 30 hai pha (BIAsp 30) 2 lần/ngày kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống trong 2 thử nghiệm ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (Bảng 2). Ryzodeg® 1 lần/ngày kết hợp với insulin aspart (IAsp) cũng được so sánh với insulin detemir (IDet) dùng 1 lần/ngày hoặc 2 lần/ngày kết hợp IAsp ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 (Bảng 3).
Sự thay đổi HbA1c từ thời điểm ban đầu cho đến cuối thử nghiệm đã được xác định là không kém hơn ở tất cả các nghiên cứu so với tất cả các thuốc so sánh, khi điều trị bệnh nhân nhắm đến mục tiêu.
Trong 2 thử nghiệm kết hợp điều trị bằng insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chưa điều trị bằng insulin (insulin khởi trị) và bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang dùng insulin (insulin tăng cường), Ryzodeg® 1 lần/ngày đã cho thấy sự kiểm soát đường huyết tương tự (HbA1c) so với IGlar (được dùng theo tên nhãn) (Bảng 1). Vì Ryzodeg® chứa insulin tác dụng nhanh liên quan đến bữa ăn (insulin aspart), sự kiểm soát đường huyết theo bữa ăn ở các bữa ăn có dùng thuốc được cải thiện so với chỉ dùng insulin (nền) tác dụng kéo dài; xem kết quả thử nghiệm ở Bảng 1. Một tỷ lệ hạ đường huyết về ban đêm thấp hơn (được định nghĩa là các cơn từ lúc nửa đêm đến 6 giờ sáng, được xác nhận bằng nồng độ glucose huyết tương < 3,1 mmol/L hoặc bệnh nhân cần có sự hỗ trợ của bên thứ ba) đã được quan sát thấy với Ryzodeg® so với IGlar (Bảng 1).
Ryzodeg® 2 lần/ngày đã cho thấy sự kiểm soát đường huyết tương tự (HbA1c) so với BIAsp 30 dùng 2 lần/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Ryzodeg® cho thấy sự cải thiện vượt trội hơn về nồng độ glucose huyết tương lúc đói so với bệnh nhân được điều trị bằng BIAsp 30. Ryzodeg® làm giảm tỷ lệ hạ đường huyết nói chung và hạ đường huyết về ban đêm (Bảng 2).
Trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 1, điều trị bằng Ryzodeg® 1 lần/ngày kết hợp với IAsp đối với các bữa ăn còn lại đã cho thấy sự kiểm soát đường huyết tương tự (HbA1c và glucose huyết tương lúc đói) với một tỷ lệ về hạ đường huyết ban đêm thấp hơn so với chế độ điều trị nền/nhanh bằng IDet kết hợp với IAsp cho tất cả các bữa ăn (Bảng 3).
Không có sự hình thành các kháng thể kháng insulin có ý nghĩa lâm sàng sau khi điều trị dài hạn bằng Ryzodeg®.
- xem Bảng 1, 2, 3 & 4.
Ngoài 5 nghiên cứu khẳng định điều trị được thực hiện trong chương trình phát triển lâm sàng toàn cầu, Ryzodeg® cũng đã được khảo sát trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở, điều trị nhắm đến mục tiêu kéo dài 26 tuần trên các bệnh nhân người Nhật đái tháo đường típ 2 chưa từng điều trị bằng insulin, đã sử dụng đơn trị liệu hoặc trị liệu phối hợp bằng các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống (OAD).
Trong nghiên cứu này, liều Ryzodeg® 1 lần/ngày với bữa ăn lớn nhất trong ngày đem lại sự kiểm soát đường huyết lâu dài (HbA1c) vượt trội hơn và glucose huyết tương lúc đói tương tự so với IGlar (Bảng 4). Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đã đạt được HbA1c < 7% có và không có hạ đường huyết khi dùng Ryzodeg® so với IGlar và mức tăng glucose huyết tương theo bữa ăn vào bữa ăn tối thấp hơn với Ryzodeg®. Những kết quả này đã đạt được với một tỷ lệ thấp hơn về hạ đường huyết nói chung và hạ đường huyết về đêm với Ryzodeg® so với IGlar và với các liều insulin tương đương vào cuối thử nghiệm.
Trong một phân tích tổng hợp sau đó qua 2 thử nghiệm 26 tuần, mở nhãn, nhắm đến mục tiêu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2, Ryzodeg® 2 lần/ngày trội hơn về số lượng thấp hơn của các cơn hạ đường huyết nói chung đã được xác nhận (Hình 2) và cơn hạ đường huyết về đêm đã được xác nhận (Hình 3) so với BIAsp 30. Các kết quả chứng minh rằng nồng độ glucose huyết tương lúc đói thấp hơn với Ryzodeg® đã đạt được với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn trong cả hai giai đoạn thử nghiệm: trong toàn bộ thời gian thử nghiệm và trong giai đoạn duy trì từ tuần 16 (Bảng 5).
- xem Bảng 5, Hình 2 & Hình 3.
An toàn tim mạch
DEVOTE là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, tập trung vào biến cố nghiên cứu insulin degludec - thành phần có tác dụng kéo dài trong Ryzodeg®. Thời gian quan sát trung bình khoảng 2 năm với mục tiêu so sánh độ an toàn tim mạch của insulin degludec với insulin glargine (100 U/mL) trên 7.637 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 có nguy cơ biến cố tim mạch cao.
Phân tích chính là thời gian từ lúc bắt đầu phân bố ngẫu nhiên đến thời điểm đầu tiên xảy ra một trong ba biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tim mạch (major adverse cardiovascular event - MACE) bao gồm: tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong. Đây là nghiên cứu không thua kém để loại trừ ngưỡng nguy cơ 1,3 được định trước với tỷ số nguy cơ Hazard ratio - HR xảy ra MACE khi so sánh insulin degludec với insulin glargine. Sự an toàn về tim mạch của insulin degludec so với insulin glargine đã được xác nhận (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Hình 4).
Kết quả từ các phân tích dưới nhóm (ví dụ: giới tính, thời gian mắc đái tháo đường, phân tầng nguy cơ tim mạch và phác đồ insulin trước đó) được liên kết với phân tích chính. Tại thời điểm ban đầu HbA1c là 8,4% ở cả hai nhóm điều trị và sau 2 năm HbA1c là 7,5% cả với insulin degludec và insulin glargine.
- xem Hình 4.
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Hiệu quả và tính an toàn của Ryzodeg® được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát ở trẻ em và thiếu niên bị đái tháo đường típ 1 trong 16 tuần (n=362). Bệnh nhân dùng Ryzodeg® gồm có 40 trẻ em từ 2 đến 5 tuổi, 61 trẻ em từ 6 đến 11 tuổi và 80 thiếu niên từ 12 đến 17 tuổi. Ryzodeg® dùng 1 lần mỗi ngày với bữa ăn chính cộng thêm insulin aspart cho các bữa ăn còn lại cho thấy mức giảm HbA1c tương tự ở tuần 16 và không có sự khác biệt về mức giảm FPG và SMPG so với nhóm dùng insulin detemir 1 hoặc 2 lần mỗi ngày và cộng thêm insulin aspart vào bữa ăn. Tại tuần 16, liều insulin trung bình hàng ngày của Ryzodeg® và insulin detemir lần lượt là 0,88 so với 1,01 đơn vị/kg. Về tỷ lệ hạ đường huyết đã được xác nhận (biến cố trên mỗi bệnh nhân hàng năm được phát hiện ra) (theo định nghĩa của ISPAD 2009: 46,23 so với 49,55) và hạ đường huyết đêm đã được xác nhận (5,77 so với 5,40) tương đương giữa Ryzodeg® và insulin detemir, trong khi đó tỷ lệ hạ đường huyết nặng (0,26 so với 0,07) cao hơn trong nhóm sử dụng Ryzodeg® mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Rất ít trường hợp hạ đường huyết nặng được báo cáo ở mỗi nhóm; tỷ lệ hạ đường huyết nặng được quan sát khi dùng Ryzodeg® cao hơn ở trẻ em từ 2 đến 5 tuổi so với nhóm tuổi từ 6 đến 11 tuổi hoặc 12 đến 17 tuổi (lần lượt là 0,42 so với 0,21 và 0,21). Một đánh giá về tính hiệu quả và độ an toàn đối với thiếu niên bị đái tháo đường típ 2 được tiến hành bằng cách sử dụng dữ liệu từ bệnh nhân thiếu niên và người trưởng thành bị đái tháo đường típ 1 và bệnh nhân người trưởng thành bị đái tháo đường típ 2. Việc đánh giá này hỗ trợ việc sử dụng Ryzodeg® ở bệnh nhân thiếu niên bị đái tháo đường típ 2.
Các đặc tính dược động học
Hấp thu
Sau khi được tiêm dưới da, các đa lục phân (multi-hexamers) của insulin degludec hòa tan và ổn định được hình thành, tạo ra một kho chứa insulin tại mô dưới da, trong khi đó không can thiệp vào sự phóng thích nhanh các đơn phân (monomers) của insulin aspart vào tuần hoàn. Các đơn phân (monomers) insulin degludec tách ra dần dần từ các đa lục phân (multi-hexamers) dẫn đến phân ly insulin degludec từ từ và liên tục vào tuần hoàn. Nồng độ huyết thanh ổn định của thành phần nền (insulin degludec) đạt được sau 2-3 ngày tiêm Ryzodeg® hàng ngày.
Đặc tính hấp thu nhanh của insulin aspart đã được xác định rõ được duy trì bởi Ryzodeg®. Đường biểu diễn dược động học của insulin aspart xuất hiện 14 phút sau khi tiêm với nồng độ đỉnh đạt được sau 72 phút.
Phân bố
Ái lực của insulin degludec với albumin huyết thanh tương ứng với sự gắn kết protein huyết tương > 99% trong huyết tương người. Insulin aspart có sự gắn kết với protein huyết tương thấp (< 10%), tương tự như mức độ đã ghi nhận được với insulin người tác dụng nhanh (regular).
Biến đổi sinh học
Sự thoái biến của insulin degludec và insulin aspart tương tự như với insulin người; tất cả các chất chuyển hóa được tạo thành đều không có hoạt tính.
Thải trừ
Thời gian bán thải sau khi tiêm Ryzodeg® dưới da được xác định bởi tốc độ hấp thu từ mô dưới da. Thời gian bán thải của thành phần insulin (nền) tác dụng kéo dài (insulin degludec) ở trạng thái ổn định là 25 giờ không phụ thuộc liều dùng.
Sự tuyến tính
Tổng liều thăm dò của Ryzodeg® tăng theo tỷ lệ tăng liều của thành phần insulin (nền) tác dụng kéo dài (insulin degludec) và thành phần insulin liên quan đến bữa ăn (insulin aspart) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và típ 2.
Giới tính
Không có sự khác biệt về giới tính đối với các đặc tính dược động học của Ryzodeg®.
Người cao tuổi, chủng tộc, suy thận và suy gan
Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của Ryzodeg® giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân người lớn trẻ tuổi, giữa các chủng tộc hoặc giữa bệnh nhân khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Các đặc tính dược động học của Ryzodeg® ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 đã được nghiên cứu ở trẻ em (6-11 tuổi) và thiếu niên (12-18 tuổi) và so sánh với người lớn sau khi tiêm 1 liều đơn.
Các đặc tính dược động học ổn định của thành phần insulin degludec trong Ryzodeg® đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng phân tích dược động học ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên.
Tổng liều thăm dò và nồng độ đỉnh của insulin aspart cao hơn ở trẻ em so với người lớn và tương tự đối với thiếu niên và người lớn.
Các đặc tính dược động học của insulin degludec ở trẻ em (1-11 tuổi) và thiếu niên (12-18 tuổi) ở giai đoạn ổn định thì tương đương với các đặc tính dược động học quan sát được ở người lớn bị đái tháo đường típ 1. Tuy nhiên, tổng liều thăm dò với insulin degludec sau khi dùng một liều đơn cao hơn ở trẻ em và thiếu niên so với ở người lớn bị đái tháo đường típ 1.
Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Các dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có những mối lo ngại về an toàn đối với người dựa trên các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều nhắc lại, khả năng gây ung thư hoặc độc tính đối với sinh sản.
Tỷ lệ giữa khả năng gây phân bào và khả năng chuyển hóa đối với insulin degludec tương đương với insulin người.
Tiếp tục với Google