Các thuốc có tác dụng hạ huyết áp khác có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của losartan. Dùng đồng thời với các thuốc khác có thể làm hạ huyết áp như một tác dụng không mong muốn (như thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc hống loạn thần, baclofen và amifostine) có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp.
Losartan chủ yếu được chuyển hóa bởi cytochrom P450 (CYP) 2C9 thành chất chuyển hóa acid carboxylic có hoạt tính. Trong một thử nghiệm lâm sàng, đã thấy fluconazole (thuốc ức chế CYP2C9) làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 50%. Điều này được tìm thấy với việc điều trị đồng thời losartan với rifampicin (thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hóa) làm giảm 40% nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương. Chưa rõ mối liên quan lâm sàng của tác động này. Không tìm thấy sự khác biệt về nồng độ khi điều trị đồng thời với fluvastatin (thuốc ức chế yếu CYP2C9).
Cũng như các thuốc chẹn angiotensin II khác hoặc các thuốc có tác dụng tương tự, việc dùng đồng thời với các thuốc khác giữ kali (như thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali: amiloride, triamterene, spironolactone) hoặc có thể làm tăng nồng độ kali (như heparin, các thuốc có chứa trimethoprim), chất bổ sung kali hoặc chất thay thế muối có chứa kali có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh. Không nên dùng đồng thời các thuốc này với nhau.
Tăng có hồi phục về nồng độ lithium huyết thanh và độc tính đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithium và thuốc ức chế ACE. Các trường hợp rất hiếm gặp cũng đã được báo cáo với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Việc dùng đồng thời lithium và losartan cần được thực hiện thận trọng. Nếu sự kết hợp này chứng tỏ là cần thiết, khuyến cáo theo dõi nồng độ lithium huyết thanh trong khi dùng đồng thời.
Khi dùng đồng thời thuốc đối kháng angiotensin II với thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (như là thuốc ức chế chọn lọc COX-2, acid acetylsalicylic ở liều kháng viêm và các NSAID không chọn lọc), có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp. Dùng đồng thời thuốc đối kháng angiotensin II hoặc thuốc lợi tiểu và thuốc NSAID có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận, bao gồm suy thận cấp có thể gặp và tăng kali huyết thanh, đặc biệt là ở những bệnh nhân có chức năng thận kém từ trước. Cần thận trọng khi dùng sự phối hợp này, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được cung cấp đủ nước và nên xem xét theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị đồng thời và định kỳ sau đó.
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy việc phong tỏa kép hệ renin angiotensin-aldosteron (RAAS) thông qua việc dùng kết hợp thuốc ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan đến tần suất gặp các tác dụng không mong muốn cao hơn như hạ huyết áp, tăng kali huyết và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với dùng một thuốc tác dụng lên hệ renin-angiotensin-aldosteron đơn độc.