Linastad Dược động học

Dược động học của linagliptin đã được mô tả nhiều ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi dùng đường uống 5 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.
Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm tối thiểu theo 2 giai đoạn với thời gian thải trừ dài (thời gian bán thải tận cùng của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này hầu như hoàn toàn liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DDP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả của linagliptin được xác định sau khi uống đa liều 5 mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5 mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3. AUC huyết tương của linagliptin tăng vào khoảng 33% sau khi dùng những liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC linagliptin là nhỏ (tương ứng 12,6% và 28,5%). AUC huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo làm kéo dài thời gian đạt C_max thêm 2 giờ và giảm C_max 15% nhưng không ảnh hưởng đến AUC_{0-72 giờ}. Không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến sự thay đổi kết quả C_max và T_max, do đó linagliptincó thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Do liên kết mô, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5 mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh là khoảng 1.110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi đến các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở 1 nmol/L xuống 75-89% ở ≥ 30 nmol/L, phản ánh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70-80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 20-30% dạng không liên kết trong huyết tương.
Sinh chuyển hóa
Sau khi dùng một liều [¹⁴C] linagliptin dạng uống 10 mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.
Thải trừ
Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [¹⁴C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Độ thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 mL/phút.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Một nghiên cứu nhãn mở, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (5 mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn ở các mức độ khác nhau so với những đối tượng khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinin từ nhẹ (50 đến < 80 mL/phút), trung bình (30 đến < 50 mL/phút), và nặng (< 30 mL/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 2 và suy thận nặng (< 30 mL/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường có chức năng thận bình thường. Độ thanh thải creatinine (CrCl mL/phút) trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinin huyết thanh dựa vào công thức Cockcrof-Gault:
CrCl = [140 - tuổi (năm)] x cân nặng (kg) x (0,85 nếu là nữ) / [72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)]
Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán AUC linagliptin ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối ESRD cho thấy nồng độ tiếp xúc tương tự như những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. Thêm vào đó, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ tới mức độ đáng kể qua điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Do đó không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân ở bất kỳ mức độ suy thận nào. Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.
Suy gan
Ở những bệnh nhân không đái tháo đường có suy gan nhẹ, trung bình và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh), AUC và C_max của linagliptin giống như những đối tượng chứng bắt cặp khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5 mg linagliptin. Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân đái tháo đường bị suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng.
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào BMI. Chỉ số khối cơ thể không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.
Giới tính
Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng tới dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.
Người cao tuổi
Không cần thiết phải chỉnh liều theo tuổi cho đến 80 tuổi, do tuổi không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 78 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương tương tự như đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em
Một số nghiên cứu ở giai đoạn 2 ở trẻ em đã khảo sát dược động học và dược lực học của 1 mg và 5 mg linagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 10 tuổi đến dưới 18 tuổi bị đái tháo đường tuýp 2. Quan sát dược động học và dược lực học cho kết quả phù hợp với kết quả tìm thấy ở người trưởng thành. Linagliptin 5 mg cho thấy nồng độ đỉnh ức chế DPP-4 vượt trội hơn 1 mg và làm giảm lượng lớn đường liên quan đến HbA1C. Do dữ liệu còn hạn chế, các kết quả cần được giải thích thận trọng.
Chủng tộc
Không cần phải chỉnh liều dựa vào yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ của linagliptin trong huyết tương dựa vào một phân tích tổng hợp từ những dữ liệu dược động học sẵn có, bao gồm cả bệnh nhân có nguồn gốc da trắng, Tây Ban Nha, Châu Phi và Châu Á. Thêm vào đó, các đặc điểm dược động học của linagliptin được ghi nhận tương tự như trong các nghiên cứu giai đoạn I chuyên biệt ở người tình nguyện khỏe mạnh Nhật Bản, Trung Quốc.