Linastad

Mỗi viên: Linagliptin 5 mg.

Thành phần tá dược:
Mannitol, maize starch, pregelatinised starch, copovidone, magnesium stearate, opadry 03B34285 pink.
Dạng bào chế:
Viên nén bao phim. Viên nén tròn, bao phim màu hồng, hai mặt khum, một mặt khắc logo “

”, một mặt khắc số “5”.

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).
Mã ATC: A10BH05.
Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5) là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormon incretin GLP-1 và GIP (peptide-1 giống như glucagon, một polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Những hormon này thường bị phân hủy nhanh bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormon incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết từ các tế bào beta tuyến tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tuyến tụy, dẫn đến giảm bài tiết glucose ở gan. Linagliptin liên kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết có chọn lọc với DPP-4 và tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Dược động học của linagliptin đã được mô tả nhiều ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi dùng đường uống 5 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.
Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm tối thiểu theo 2 giai đoạn với thời gian thải trừ dài (thời gian bán thải tận cùng của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này hầu như hoàn toàn liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DDP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả của linagliptin được xác định sau khi uống đa liều 5 mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5 mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3. AUC huyết tương của linagliptin tăng vào khoảng 33% sau khi dùng những liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC linagliptin là nhỏ (tương ứng 12,6% và 28,5%). AUC huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo làm kéo dài thời gian đạt C_max thêm 2 giờ và giảm C_max 15% nhưng không ảnh hưởng đến AUC_{0-72 giờ}. Không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến sự thay đổi kết quả C_max và T_max, do đó linagliptincó thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Do liên kết mô, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5 mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh là khoảng 1.110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi đến các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở 1 nmol/L xuống 75-89% ở ≥ 30 nmol/L, phản ánh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70-80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 20-30% dạng không liên kết trong huyết tương.
Sinh chuyển hóa
Sau khi dùng một liều [¹⁴C] linagliptin dạng uống 10 mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.
Thải trừ
Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [¹⁴C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Độ thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 mL/phút.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Một nghiên cứu nhãn mở, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (5 mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn ở các mức độ khác nhau so với những đối tượng khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinin từ nhẹ (50 đến < 80 mL/phút), trung bình (30 đến < 50 mL/phút), và nặng (< 30 mL/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 2 và suy thận nặng (< 30 mL/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường có chức năng thận bình thường. Độ thanh thải creatinine (CrCl mL/phút) trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinin huyết thanh dựa vào công thức Cockcrof-Gault:
CrCl = [140 - tuổi (năm)] x cân nặng (kg) x (0,85 nếu là nữ) / [72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)]
Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán AUC linagliptin ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối ESRD cho thấy nồng độ tiếp xúc tương tự như những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. Thêm vào đó, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ tới mức độ đáng kể qua điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Do đó không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân ở bất kỳ mức độ suy thận nào. Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.
Suy gan
Ở những bệnh nhân không đái tháo đường có suy gan nhẹ, trung bình và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh), AUC và C_max của linagliptin giống như những đối tượng chứng bắt cặp khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5 mg linagliptin. Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân đái tháo đường bị suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng.
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào BMI. Chỉ số khối cơ thể không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.
Giới tính
Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng tới dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.
Người cao tuổi
Không cần thiết phải chỉnh liều theo tuổi cho đến 80 tuổi, do tuổi không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 78 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương tương tự như đối tượng trẻ tuổi hơn.
Trẻ em
Một số nghiên cứu ở giai đoạn 2 ở trẻ em đã khảo sát dược động học và dược lực học của 1 mg và 5 mg linagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 10 tuổi đến dưới 18 tuổi bị đái tháo đường tuýp 2. Quan sát dược động học và dược lực học cho kết quả phù hợp với kết quả tìm thấy ở người trưởng thành. Linagliptin 5 mg cho thấy nồng độ đỉnh ức chế DPP-4 vượt trội hơn 1 mg và làm giảm lượng lớn đường liên quan đến HbA1C. Do dữ liệu còn hạn chế, các kết quả cần được giải thích thận trọng.
Chủng tộc
Không cần phải chỉnh liều dựa vào yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ của linagliptin trong huyết tương dựa vào một phân tích tổng hợp từ những dữ liệu dược động học sẵn có, bao gồm cả bệnh nhân có nguồn gốc da trắng, Tây Ban Nha, Châu Phi và Châu Á. Thêm vào đó, các đặc điểm dược động học của linagliptin được ghi nhận tương tự như trong các nghiên cứu giai đoạn I chuyên biệt ở người tình nguyện khỏe mạnh Nhật Bản, Trung Quốc.

Linastad điều trị đái tháo đường tuýp 2 ở bệnh nhân trưởng thành nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết:
– Đơn trị liệu: Khi metformin không dung nạp tốt, hoặc chống chỉ định do suy thận.
– Trị liệu phối hợp: Phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác, bao gồm cả insulin, khi mà đơn trị các thuốc đó không kiểm soát tốt đường huyết.

Cách dùng
Linastad có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Nếu quên 1 liều thuốc, nên dùng ngay khi nhớ. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.
Liều dùng
Liều dùng được khuyến cáo là 5 mg x 1 lần/ngày. Khi dùng linagliptin phối hợp với metformin, nên duy trì liều metformin và dùng đồng thời linagliptin.
Khi dùng linagliptin phối hợp với sulphonylurea hoặc với insulin, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea hoặc insulin thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Suy gan
Các nghiên cứu dược động học cho thấy không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhưng thực nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này còn thiếu.
Người cao tuổi
Không cần thiết phải chỉnh liều.
Trẻ em
Không khuyến cáo sử dụng linagliptin cho trẻ em và thanh thiếu niên do tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập.

Quá mẫn với linagliptin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tổng quát
Không nên sử dụng linagliptin ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 hoặc điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.
Hạ đường huyết
Linagliptin đơn trị liệu cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược.
Trong các thử nghiệm lâm sàng dùng linagliptin như là một phần của điều trị kết hợp với các thuốc không hoặc ít làm hạ đường huyết (metformin), tỷ lệ hạ đường huyết được báo cáo với linagliptin là tương tự với tỷ lệ ở những bệnh nhân dùng giả dược.
Các sulphonylurea và insulin được biết là gây hạ đường huyết. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng linagliptin kết hợp với sulphonylurea và/hoặc insulin. Có thể cân nhắc giảm liều sulphonylurea hoặc insulin.
Viêm tụy cấp
Sử dụng các chất ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ gây viêm tụy cấp. Viêm tụy cấp đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng linagliptin.
Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp. Nếu nghi ngờ viêm tụy nên ngưng sử dụng Linastad. Nếu được chuẩn đoán viêm tụy cấp, không được dùng lại Linastad. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.
Pemphigoid bọng nước
Pemphigoid bọng nước đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Nếu nghi ngờ pemphigoid bọng nước, nên ngưng dùng Linastad.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Linagliptin không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết, đặc biệt là khi kết hợp với sulphonylurea và/hoặc insulin.

Phụ nữ có thai
Việc sử dụng linagliptin chưa được nghiên cứu ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng Linastad trong thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú
Dữ liệu sẵn có về dược động học trên động vật cho thấy có bài tiết linagliptin/chất chuyển hóa qua sữa. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Cần cân nhắc giữa quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/hạn chế điều trị bằng linagliptin giữa lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích của mẹ khi điều trị.
Khả năng sinh sản
Không có các nghiên cứu trên khả năng sinh sản ở người được tiến hành với linagliptin. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy các ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến khả năng sinh sản.

Đánh giá tương tác thuốc trên in vitro
Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isoenzyme CYP3A4, nhưng không ức chế các CYP isoenzyme khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozyme.
Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và những nghiên cứu tương tác thuốc trên in vivo, linagliptin được xem là ít có thể gây tương tác với các cơ chất P-glycoprotein khác.
Đánh giá tương tác thuốc trên in vivo
Ảnh hưởng của các thuốc khác với linagliptin
Dữ liệu lâm sàng miêu tả dưới đây cho thấy nguy cơ có các tương tác ý nghĩa trên lâm sàng do việc sử dụng thuốc đồng thời là thấp.
- Rifampicin: Dùng đồng thời đa liều linagliptin 5 mg cùng với rifampicin, chất gây cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, dẫn đến giảm 39,6% và 43,8% AUC và C_max ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Do đó, linagliptin khi kết hợp với các thuốc gây cảm ứng mạnh P-glycoprotein có thể không đạt được hiệu quả đầy đủ đặc biệt nếu sử dụng lâu dài. Phối hợp với các thuốc gây cảm ứng mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 khác như: carbamazepine, phenobarbital và phenytoin chưa được nghiên cứu.
- Ritonavir: Dùng đồng thời một liều đơn đường uống 5 mg linagliptin và đa liều 200 mg đường uống ritonavir, chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4, làm tăng AUC và C_max của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Nồng độ không liên kết, thường dưới 1% ở liều điều trị linagliptin 5 mg, đã tăng gấp 4-5 lần sau khi dùng chung với ritonavir. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ trong dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Do vậy, những tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 khác.
- Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng đồng thời liều metformin 850 mg x 3 lần/ngày với liều linagliptin 10 mg x 1 lần/ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin.
- Sulphonylurea: Dược động học ở trạng thái ổn định của 5 mg linagliptin không thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75 mg glibenclamide (glyburide).
Ảnh hưởng của linagliptin đối với các thuốc khác
Linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glyburide, simvastatin, warfarin, digoxin hoặc các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).
- Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời đa liều hằng ngày linagliptin 10 mg với liều 850 mg metformin, chất nền OCT, không có ảnh hưởng liên quan đến dược động học của metformin. Do đó, linagliptin không phải là chất ức chế vận chuyển qua trung gian OTC.
- Sulphonylurea: Dùng đồng thời đa liều linagliptin 5 mg đường uống với một liều đơn 1,75 mg glibenclamide (glyburide) làm giảm 14% cả hai giá trị AUC và C_max của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin khó có thể xảy ra với các sulphonylurea (ví dụ: glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự glibenclamide.
- Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hằng ngày linagliptin 5 mg với đa liều 0,25 mg digoxin không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein in vivo.
- Warfarin: Dùng đa liều hằng ngày linagliptin 5 mg không làm thay đổi dược động học của S(-) và R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, dùng một liều duy nhất.
- Simvastatin: Dùng đa liều hằng ngày linagliptin 10 mg có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm, ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng liều trên ngưỡng điều trị 10 mg linagliptin đồng thời với 40 mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34%, và C_max huyết tương tăng 10%.
- Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời 5 mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10)
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết (Khi kết hợp với metformin + sulphonylurea).
Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)
Tăng lipase.
Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100)
Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng: Viêm mũi họng.
Hệ miễn dịch: Quá mẫn (ví dụ: Co thắt phế quản).
Hô hấp, lồng ngực và trung thất: Ho.
Tiêu hóa: Táo bón (Khi kết hợp với insulin).
Da và mô dưới da: Phát ban.
Tăng amylase.
Hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1000)
Tiêu hóa: Viêm tụy.
Da và mô dưới da: Phù mạch, mày đay, pemphigoid bọng nước.

Triệu chứng
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều duy nhất lên tới 600 mg linagliptin (tương đương với 120 lần so với liều khuyến cáo) thường được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm khi dùng liều trên 600 mg ở người.
Xử trí
Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ như loại bỏ thuốc chưa hấp thu từ dạ dày ruột. Theo dõi lâm sàng và áp dụng các biện pháp điều trị nếu cần.

Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô. Nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Thuốc trị đái tháo đường

A10BH05 - linagliptin ; Belongs to the class of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors. Used in the treatment of diabetes.