Levetstad Dược động học

Levetiracetam là chất có tính thấm và hòa tan cao. Đặc tính dược động học tuyến tính với sự biến đổi thấp trong và giữa các cá thể. Độ thanh thải của thuốc không bị thay đổi sau khi dùng lặp lại. Chưa có bằng chứng về sự khác biệt giữa các cá thể có liên quan đến giới tính, chủng tộc hoặc sự biến đổi chu kỳ sinh học. Đặc tính dược động học là tương đương ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân động kinh.
Do thuốc hấp thu hoàn toàn và tuyến tính, nồng độ thuốc trong huyết tương có thể dự tính được dựa trên liều uống levetiracetam theo mg/kg trọng lượng cơ thể. Vì vậy, không cần thiết phải theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương.
Cũng quan sát thấy mối liên quan đáng kể giữa nồng độ thuốc trong nước bọt và trong huyết tương ở người lớn và trẻ em (tỷ lệ nồng độ thuốc trong nước bọt/nồng độ thuốc trong huyết tương là khoảng từ 1-1,7 đối với dạng viên nén dùng đường uống và sau 4 giờ sau khi dùng đối với dung dịch uống).
Người lớn và thiếu niên
Hấp thu
Levetiracetam được hấp thu nhanh sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống đạt gần 100%.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) đạt được 1,3 giờ sau khi uống. Trạng thái ổn định đạt được sau 2 ngày với chế độ liều 2 lần mỗi ngày.
Các nồng độ đỉnh (C_max) điển hình tương ứng là 31 và 43 μg/mL sau liều đơn 1.000 mg và sau liều lặp lại 1.000 mg x 2 lần/ngày.
Mức độ hấp thu không phụ thuộc vào liều và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Phân bố
Chưa có sẵn dữ liệu phân bố trong mô ở người.
Cả levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó đều không gắn kết đáng kể với protein huyết tương (< 10%).
Thể tích phân bố của levetiracetam là khoảng 0,5-0,7 L/kg, trị số này gần với thể tích nước toàn bộ cơ thể.
Sinh chuyển hóa
Ở người, levetiracetam không được chuyển hóa rộng rãi. Con đường chuyển hóa chủ yếu (24% của liều) là thủy phân nhóm acetamide bằng enzym. Các dạng đồng phân của enzym gan cytochrom P450 không tham gia vào quá trình tạo chất chuyển hóa chính, ucb L057. Đã đo lường được sự thủy phân nhóm acetamide ở nhiều mô bao gồm cả các tế bào máu. Chất chuyển hóa ucb L057 không có hoạt tính dược lý học.
Hai chất chuyển hóa phụ cũng đã được xác định. Một chất thu được bởi hydroxyl hóa vòng pyrrolidone (1,6% của liều) và chất còn lại thu được bởi mở vòng pyrrolidone (0,9% của liều).
Các thành phần khác không xác định được chỉ chiếm 0,6% của liều.
Không thấy có bằng chứng về sự chuyển đổi đối hình in vivo của levetiracetam và cả chất chuyển hóa chính của nó.
In vitro, levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó được thấy là không ức chế hoạt động của các dạng đồng phân chính của enzym gan người cytochrom P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, và 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 và UGT1A6) và epoxide hydroxylase. Ngoài ra, levetiracetam không ảnh hưởng đến glucuronyl hóa valproic acid in vitro.
Ở tế bào gan người nuôi cấy, levetiracetam ít hoặc không ảnh hưởng đến CYP1A2, SULT1E1 hoặc UGT1A1. Levetiracetam gây cảm ứng nhẹ CYP2B6 và CYP3A4. Dữ liệu in vitro và dữ liệu tương tác in vivo trên các thuốc tránh thai đường uống, digoxin và warfarin chỉ ra rằng không có cảm ứng enzym đáng kể in vivo. Do đó, không xảy ra tương tác levetiracetam với các chất khác hoặc ngược lại.
Thải trừ
Thời gian bán thải trong huyết tương ở người lớn là 7 ± 1 giờ và không thay đổi theo liều, đường dùng, hoặc dùng liều lặp lại. Độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,96 mL/phút/kg. Đường thải trừ chính là qua đường tiểu, chiếm trung bình 95% của liều (khoảng 93% của liều được thải trừ trong vòng 48 giờ). Chỉ có 0,3% liều được thải trừ qua phân.
Trong 48 giờ đầu, lượng thải trừ tích lũy qua đường tiểu của levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó tương ứng là 66% và 24% của liều.
Độ thanh thải thận của levetiracetam và ucb L057 tương ứng là 0,6 và 4,2 mL/phút/kg cho thấy levetiracetam thải trừ qua lọc cầu thận với sự tái hấp thu ở ống thận và cho thấy chất chuyển hóa chính cũng thải trừ qua bài tiết chủ động qua ống thận cùng với lọc cầu thận. Sự thải trừ levetiracetam có tương quan với độ thanh thải creatinin.
Người cao tuổi
Ở người cao tuổi, thời gian bán thải tăng khoảng 40% (10-11 giờ). Điều này liên quan đến sự suy giảm chức năng thận ở nhóm đối tượng này.
Suy thận
Độ thanh thải biểu kiến toàn thân của cả levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó tương quan với độ thanh thải creatinin. Chính vì vậy, đối với bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và nặng cần chỉnh liều duy trì hàng ngày của levetiracetam dựa trên độ thanh thải creatinin.
Ở bệnh nhân người lớn bệnh thận giai đoạn cuối có vô niệu, thời gian bán thải giữa các giai đoạn thẩm tách và trong giai đoạn thẩm tách tương ứng là khoảng 25 và 3,1 giờ.
Tỷ suất loại levetiracetam là 51% trong một chu kỳ thẩm tách điển hình 4 giờ.
Suy gan
Không có sự thay đổi về độ thanh thải của levetiracetam ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình. Ở hầu hết những bệnh nhân suy gan nặng, độ thanh thải của levetiracetam giảm trên 50% do suy thận đồng thời.
Trẻ em
Trẻ em (4-12 tuổi)
Thời gian bán hủy của levetiracetam ở trẻ bị động kinh (6-12 tuổi) là 6 giờ sau khi uống liều đơn 20 mg/kg. Độ thanh thải biểu kiến được điều chỉnh theo cân nặng cao hơn khoảng 30% so với độ thanh thải ở người lớn bị động kinh.
Levetiracetam nhanh chóng được hấp thu sau khi uống liều lặp lại (20-60 mg/kg/ngày) ở trẻ bị động kinh (4-12 tuổi). Nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy sau khi uống khoảng 0,5-1 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tuyến tính và tỷ lệ thuận với liều. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ. Độ thanh thải biểu kiến toàn thân của thuốc là 1,1 mL/phút/kg.
Trẻ nhỏ và trẻ em (1 tháng-4 tuổi)
Sau khi dùng đơn liều (20 mg/kg) dung dịch uống 100 mg/mL cho trẻ động kinh (1 tháng-4 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy 1 giờ sau khi dùng. Các kết quả dược động học cho thấy thời gian bán thải (5,3 giờ) ngắn hơn so với người lớn (7,2 giờ) và độ thanh thải biểu kiến (1,5 mL/phút/kg) nhanh hơn so với người lớn (0,96 mL/phút/kg).
Trong báo cáo phân tích dược động học được thực hiện ở bệnh nhân từ 1 tháng-16 tuổi, trọng lượng cơ thể có ý nghĩa tương quan rõ rệt với độ thanh thải (tăng lên cùng với sự gia tăng trọng lượng cơ thể) và thể tích phân bố biểu kiến. Tuổi cũng có ảnh hưởng đến cả hai thông số này. Hiệu ứng này dễ nhận thấy đối với trẻ nhỏ, và giảm dần khi độ tuổi tăng lên, và trở nên không đáng kể khi khoảng 4 tuổi.
Trong cả hai phân tích dược động học của các nhóm dân số nói trên, đã có sự tăng khoảng 20% về độ thanh thải của levetiracetam khi thuốc được dùng đồng thời với một sản phẩm thuốc chống động kinh có cảm ứng enzym.