Keytruda Cảnh báo và thận trọng

Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch
Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch, bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã xảy ra ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Hầu hết các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab có hồi phục và được xử trí bằng cách ngừng dùng tạm thời pembrolizumab, dùng corticosteroid và/hoặc chăm sóc hỗ trợ. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch cũng đã xảy ra sau liều pembrolizumab cuối cùng. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch ảnh hưởng đến nhiều hơn một hệ cơ quan của cơ thể có thể xảy ra đồng thời.
Đối với các phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến miễn dịch, phải bảo đảm đánh giá đầy đủ để xác định nguyên nhân hoặc loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và dùng corticosteroid. Sau khi có sự cải thiện đến ≤ Độ 1, nên bắt đầu giảm dần liều corticosteroid và tiếp tục giảm dần trong ít nhất 1 tháng. Dựa trên dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch không thể kiểm soát khi sử dụng corticosteroid, có thể xem xét dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác đường toàn thân.
Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều KEYTRUDA cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày.
Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ độc tính phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4, ngoại trừ các bệnh nội tiết được kiểm soát bằng hormon thay thế (xem phần Liều lượng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn).
Viêm phổi kẽ liên quan đến miễn dịch
Viêm phổi kẽ, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm phổi kẽ. Viêm phổi kẽ nghi ngờ cần được xác định bằng chụp hình ảnh X-quang và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm phổi kẽ ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm phổi kẽ Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm phổi kẽ Độ 3, Độ 4 hoặc Độ 2 tái phát (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch
Viêm đại tràng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm đại tràng và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm đại tràng ≥ Độ 2 (liều khởi đầu 1-2 mg/kg/ngày prednisone hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm đại tràng Độ 2 hoặc Độ 3 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm đại tràng Độ 4 hoặc viêm đại tràng tái phát Độ 3 (xem phần Liều lượng và cách dùng). Nên xem xét nguy cơ thủng dạ dày ruột có khả năng xảy ra.
Viêm gan liên quan đến miễn dịch
Viêm gan đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng gan (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và các triệu chứng của viêm gan và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid (liều khởi đầu prednisone 0,5-1 mg/kg/ngày (đối với viêm gan Độ 2) và 1-2 mg/kg/ngày (đối với viêm gan ≥ Độ 3), sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng men gan, nên ngừng dùng tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch
Các bệnh nội tiết nặng, bao gồm suy tuyến thượng thận, viêm tuyến yên, bệnh đái tháo đường týp 1, nhiễm toan ceton do đái tháo đường, suy tuyến giáp và cường tuyến giáp đã được quan sát thấy với điều trị bằng pembrolizumab.
Liệu pháp hormon thay thế dài hạn có thể cần thiết trong trường hợp bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch.
Suy tuyến thượng thận (nguyên phát và thứ phát) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng pembrolizumab. Viêm tuyến yên cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của suy tuyến thượng thận và viêm tuyến yên (bao gồm suy tuyến yên) và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid để điều trị suy tuyến thượng thận và nên dùng hormon thay thế khác khi có chỉ định lâm sàng. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với suy tuyến thượng thận Độ 2 hoặc viêm tuyến yên cho đến khi kiểm soát được biến cố này bằng hormon thay thế. Pembrolizumab nên ngưng dùng tạm thời hoặc ngừng dùng hẳn đối với suy tuyến thượng thận Độ 3 hoặc 4 hoặc viêm tuyến yên có triệu chứng. Nếu cần, có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid (xem phần Liều lượng và cách dùng). Cần theo dõi chức năng tuyến yên và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.
Bệnh đái tháo đường týp 1, bao gồm nhiễm toan ceton do đái tháo đường, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân về tăng đường huyết hoặc các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh đái tháo đường. Nên dùng insulin đối với bệnh đái tháo đường týp 1 và nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab trong trường hợp đái tháo đường týp 1 có liên quan đến tăng đường huyết Độ ≥ 3 cho đến khi đạt được sự kiểm soát về chuyển hóa (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Rối loạn tuyến giáp, bao gồm suy tuyến giáp, cường tuyến giáp và viêm tuyến giáp đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị. Nhược giáp được báo cáo thường xuyên hơn ở những bệnh nhân ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ (HNSCC) có xạ trị trước đó. Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng tuyến giáp (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và đối với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của rối loạn tuyến giáp. Có thể xử trí suy tuyến giáp bằng liệu pháp hormon thay thế mà không ngừng tạm thời điều trị và không có corticosteroid. Có thể xử trí triệu chứng đối với cường tuyến giáp. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với cường tuyến giáp ≥ Độ 3 cho đến khi cường tuyến giáp hồi phục về ≤ Độ 1. Đối với bệnh nhân cường tuyến giáp Độ 3 hoặc Độ 4 được cải thiện về Độ 2 hoặc thấp hơn, nếu cần có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid (xem phần Liều lượng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi chức năng tuyến giáp và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.
Đối với những bệnh nhân mắc bệnh nội tiết Độ 3 hoặc 4 đã cải thiện đến Độ 2 hoặc thấp hơn và được kiểm soát bằng hormon thay thế, nếu có chỉ định, có thể cân nhắc tiếp tục dùng pembrolizumab sau khi giảm dần corticosteroid (nếu cần). Nếu không, nên ngừng điều trị.
Viêm thận liên quan đến miễn dịch
Viêm thận đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng thận và loại trừ các nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng thận. Nên dùng corticosteroid đối với viêm thận ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng creatinin, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm thận Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm thận Độ 3 hoặc Độ 4 (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Phản ứng da nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch
Phản ứng da nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi bệnh nhân nếu có nghi ngờ các phản ứng da nghiêm trọng và cần loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với phản ứng da Độ 3 cho tới khi hồi phục về Độ ≤ 1 hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn và nên dùng corticosteroid (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Đối với các dấu hiệu hoặc triệu chứng của hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và chuyển bệnh nhân đến một đơn vị chăm sóc đặc biệt để đánh giá và điều trị. Nếu hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc được xác định thì nên ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Cần thận trọng khi cân nhắc sử dụng pembrolizumab ở bệnh nhân trước đó đã từng có phản ứng có hại trên da nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khi trước đó điều trị với các chất chống ung thư kích thích miễn dịch khác.
Các phản ứng bất lợi khác liên quan đến miễn dịch
Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng bổ sung sau đây bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong kinh nghiệm hậu mãi: viêm màng bồ đào, viêm khớp, viêm cơ, viêm cơ tim, viêm tụy, hội chứng Guillain-Barré, hội chứng nhược cơ, thiếu máu tan máu, bệnh sarcoid, viêm não tủy, viêm mạch, viêm xơ cứng đường mật, viêm dạ dày và viêm bàng quang không nhiễm trùng (cystitis noninfective) (xem phần Liều lượng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn).
Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với biến cố Độ 2 và 3 và dùng corticosteroid.
Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều KEYTRUDA cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày.
Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4 (xem phần Liều lượng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn).
Đối với viêm cơ tim Độ 3 hoặc 4, viêm não hoặc hội chứng Guillain-Barré, nên ngừng sử dụng pembrolizumab vĩnh viễn.
Đã có báo cáo về thải tạng đặc ghép trong bối cảnh hậu mãi ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế PD-1. Việc điều trị bằng pembrolizumab có thể làm tăng nguy cơ thải tạng ghép ở người được ghép tạng đặc. Nên xem xét lợi ích của điều trị bằng pembrolizumab so với nguy cơ về thải tạng đặc ghép ở những bệnh nhân này.
Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) cấp tính, bao gồm bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ dẫn đến tử vong, sau khi điều trị bằng KEYTRUDA đã được báo cáo ở những bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) đồng loại. Những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu sau thủ thuật ghép có thể có tăng nguy cơ về bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ sau khi điều trị bằng KEYTRUDA. Xem xét lợi ích của việc điều trị bằng KEYTRUDA so với nguy cơ bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ có thể có ở bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại.
Phản ứng liên quan đến tiêm truyền
Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nặng, bao gồm quá mẫn và phản vệ, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn). Đối với các phản ứng tiêm truyền nặng Độ 3 hoặc 4, phải ngừng tiêm truyền và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn (xem phần Liều lượng và cách dùng). Những bệnh nhân có phản ứng tiêm truyền Độ 1 hoặc 2 có thể tiếp tục dùng pembrolizumab với sự theo dõi chặt chẽ; có thể xem xét dùng thuốc trước bằng thuốc hạ sốt và thuốc kháng histamine trước.
Bệnh nhân được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng
Những bệnh nhân có các tình trạng sau đây đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng: di căn hệ thần kinh trung ương hoạt động; Điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG PS) ≥ 2 (ngoại trừ ung thư biểu mô đường tiết niệu và ung thư biểu mô tế bào thận); nhiễm HIV, nhiễm virus viêm gan B hoặc nhiễm virus viêm gan C; bệnh tự miễn hệ thống hoạt động; bệnh phổi kẽ; viêm phổi trước đó cần phải điều trị bằng corticosteroid toàn thân; tiền sử quá mẫn nặng với một kháng thể đơn dòng khác; đang được điều trị ức chế miễn dịch và có tiền sử phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch nặng do điều trị bằng ipilimumab, được định nghĩa là bất kỳ độc tính Độ 4 hoặc độc tính Độ 3 đòi hỏi phải điều trị bằng corticosteroid (prednisone > 10 mg/ngày hoặc tương đương) trong hơn 12 tuần. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng và được yêu cầu phải điều trị nhiễm khuẩn trước khi dùng pembrolizumab. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab được xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. Những bệnh nhân có các bất thường về thận có ý nghĩa lâm sàng (creatinin > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường - ULN) hoặc các bất thường về gan có ý nghĩa lâm sàng (bilirubin > 1,5 lần ULN, ALT, AST > 2,5 lần ULN khi không có di căn gan) lúc ban đầu đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng, do đó thông tin còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng và suy gan trung bình đến nặng.
Dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của KEYTRUDA ở bệnh nhân bị u hắc bào ác tính ở mắt còn hạn chế (xem phần Dược lực học).
Sau khi xem xét cẩn thận về sự tăng nguy cơ có khả năng xảy ra, pembrolizumab có thể được sử dụng cùng với xử trí nội khoa thích hợp ở những bệnh nhân này.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Pembrolizumab có thể có ảnh hưởng nhẹ trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Mệt mỏi đã được báo cáo sau khi dùng pembrolizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn).