Keytruda Tác dụng không mong muốn

Tóm tắt hồ sơ về an toàn
Pembrolizumab thường liên quan nhiều nhất đến các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch. Hầu hết trong số này, bao gồm các phản ứng nghiêm trọng, đã hồi phục sau khi bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp hoặc ngừng sử dụng pembrolizumab (xem Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc dưới đây).
Độ an toàn của pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu đã được đánh giá ở 7.631 bệnh nhân ở các loại khối u qua 4 mức liều (2 mg/kg cân nặng mỗi 3 tuần, 200 mg mỗi 3 tuần, hoặc 10 mg/kg cân nặng mỗi 2 hoặc 3 tuần) trong các nghiên cứu lâm sàng. Các tần suất bao gồm dưới đây và trong Bảng 35 được dựa trên tất cả các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo, bất kể đánh giá của nhà nghiên cứu về các căn nguyên gây ra. Ở nhóm bệnh nhân này, thời gian quan sát trung vị là 8,5 tháng (khoảng: 1 ngày đến 39 tháng) và các phản ứng bất lợi thường gặp nhất với pembrolizumab là mệt mỏi (31%), tiêu chảy (22%), và buồn nôn (20%). Đa số các phản ứng bất lợi được báo cáo đối với đơn trị liệu có mức độ là Độ 1 hoặc Độ 2. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất là các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch và các phản ứng bất lợi liên quan đến tiêm truyền (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Tỷ lệ các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch là 36,1% ở tất cả các cấp độ và 8,9% ở độ 3-5 đối với đơn trị liệu bằng pembrolizumab trong bối cảnh bổ trợ (n = 1.480) và 24,2% ở tất cả các cấp độ và 6,4% ở độ 3-5 trong bối cảnh di căn (n = 5.375). Không có phản ứng bất lợi mới liên quan đến miễn dịch được xác định trong bối cảnh bổ trợ.
Độ an toàn của pembrolizumab khi phối hợp với hóa trị liệu đã được đánh giá ở 3.123 bệnh nhân ở các loại khối u dùng pembrolizumab 200 mg, 2 mg/kg cân nặng hoặc 10 mg/kg cân nặng mỗi 3 tuần, trong các nghiên cứu lâm sàng. Các tần suất bao gồm dưới đây và trong Bảng 35 được dựa trên tất cả các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo, bất kể đánh giá của nhà nghiên cứu về căn nguyên gây ra. Ở nhóm bệnh nhân này, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là thiếu máu (55%), buồn nôn (54%), mệt mỏi (38%), giảm bạch cầu trung tính (36%), táo bón (35%), rụng tóc (35%), tiêu chảy (34%), nôn (28%), và giảm sự ngon miệng (27%). Tỷ lệ phản ứng bất lợi Độ 3-5 ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ là 67% đối với liệu pháp phối hợp pembrolizumab và 66% đối với hóa trị liệu đơn thuần, ở những bệnh nhân ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ là 85% đối với liệu pháp phối hợp pembrolizumab và 84% đối với hóa trị liệu kết hợp với cetuximab, ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô thực quản là 86% đối với liệu pháp kết hợp pembrolizumab và 83% đối với hóa trị liệu đơn thuần, ở những bệnh nhân bị ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC) là 80% đối với liệu pháp phối hợp pembrolizumab và 77% đối với hóa trị liệu đơn độc và ở những bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung là 82% đối với liệu pháp phối hợp pembrolizumab và 75% đối với hóa trị liệu đơn độc.
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Các phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng của pembrolizumab dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với hóa trị liệu, hoặc được báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường được liệt kê ở Bảng 35. Các phản ứng bất lợi đã biết xảy ra với pembrolizumab hoặc với hóa trị liệu đơn thuần có thể xảy ra trong quá trình điều trị với những thuốc này ở trong phác đồ phối hợp, ngay cả khi các phản ứng này không được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng dùng điều trị phối hợp. Những phản ứng này được trình bày theo nhóm hệ cơ quan và theo tần suất. Tần suất được định nghĩa là: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 38






Trong các nghiên cứu bổ sung ở 259 bệnh nhân ung thư dạ dày (KEYNOTE-059), 104 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (KEYNOTE-224), 98 bệnh nhân ung thư cổ tử cung (KEYNOTE-158), và 435 bệnh nhân ung thư thực quản (KEYNOTE-181 và KEYNOTE-180) các phản ứng bất lợi thường tương tự như được báo cáo trong Bảng 35.
Ở bệnh nhân ung thư dạ dày dùng KEYTRUDA cùng với trastuzumab và hóa trị (fluoropyrimidine và platinum), phản ứng có hại xảy ra ở ít nhất 20% bệnh nhân và ở tỷ lệ cao hơn (chênh lệch ≥2%) biến cố bất lợi Độ 3-4 so với placebo cùng với trastuzumab và hóa trị (fluoropyrimidine và platinum) là: nôn (4,6% so với 1,9%), thiếu máu (14% so với 12%), giảm số lượng tiểu cầu (14% so với 10%) và giảm bạch huyết (13% so với 9%).
Bảng 39 tóm tắt các biến cố bất lợi xảy ra ở ít nhất 20% bệnh nhân được điều trị bằng KEYTRUDA và lenvatinib trong nghiên cứu KEYNOTE-581.
- xem Bảng 39



Mô tả chọn lọc các phản ứng bất lợi
Dữ liệu về các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch sau đây được dựa trên bệnh nhân dùng pembrolizumab qua 4 mức liều (2 mg/kg mỗi 3 tuần, 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần) hoặc 200 mg mỗi 3 tuần trong các nghiên cứu lâm sàng (xem phần Dược lực học). Hướng dẫn xử trí đối với những phản ứng bất lợi này được mô tả trong phần Cảnh báo và thận trọng).
Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch (xem phần Cảnh báo và thận trọng)
Viêm phổi liên quan đến miễn dịch
Viêm phổi đã xảy ra ở 324 bệnh nhân (4,2%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3, 4 hoặc 5 ở 143 bệnh nhân (1,9%), 81 bệnh nhân (1,1%), 19 bệnh nhân (0,2%) và 9 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát viêm phổi là 3,9 tháng (khoảng: 2 ngày đến 27,2 tháng). Trung vị thời gian mắc là 2,0 tháng (khoảng: 1 ngày đến 51,0⁺ tháng). Viêm phổi mô kẽ đã xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có tiền sử xạ trị ở vùng lồng ngực trước đó (8,2%) so với những bệnh nhân không được xạ trị ở vùng lồng ngực trước đó (3,9%). Viêm phổi kẽ đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 131 bệnh nhân (1,7%). Viêm phổi mô kẽ đã hồi phục ở 196 bệnh nhân, 6 bệnh nhân có di chứng.
Ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, viêm phổi mô kẽ đã xảy ra ở 160 bệnh nhân (5,7%), bao gồm các trường hợp Độ 2, 3, 4 hoặc 5 theo thứ tự ở 62 bệnh nhân (2,2%), 47 bệnh nhân (1,7%), 14 bệnh nhân (0,5%) và 10 bệnh nhân (0,4%). Ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, viêm phổi mô kẽ đã xảy ra ở 8,9% bệnh nhân có tiền sử xạ trị lồng ngực trước đó. Ở những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL), tỷ lệ viêm phổi mô kẽ (tất cả các cấp độ) theo thứ tự trong khoảng từ 5,2% đến 10,8% đối với những bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển trong nghiên cứu KEYNOTE-087 (n = 210) và KEYNOTE-204 (n = 148).
Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch
Viêm đại tràng đã xảy ra ở 158 bệnh nhân (2,1%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 49 bệnh nhân (0,6%), 82 bệnh nhân (1,1%) và 6 bệnh nhân (<0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát viêm đại tràng là 4,3 tháng (khoảng: 2 ngày đến 24,3 tháng). Trung vị thời gian mắc là 1,1 tháng (khoảng: 1 ngày đến 45,2 tháng). Viêm đại tràng đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 48 bệnh nhân (0,6%). Viêm đại tràng đã hồi phục ở 132 bệnh nhân, 2 bệnh nhân có di chứng. Ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng (CRC) điều trị bằng pembrolizumab đơn trị liệu (n = 153), tỷ lệ viêm đại tràng là 6,5% (tất cả các cấp độ) với 2,0% Độ 3 và 1,3% Độ 4.
Viêm gan liên quan đến miễn dịch
Viêm gan đã xảy ra ở 80 bệnh nhân (1,0%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 12 bệnh nhân (0,2%), 55 bệnh nhân (0,7%) và 8 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát viêm gan là 3,5 tháng (khoảng: 8 ngày đến 26,3 tháng). Trung vị thời gian mắc là 1,3 tháng (khoảng: 1 ngày đến 29,0⁺ tháng). Viêm gan đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 37 bệnh nhân (0,5%). Viêm gan đã hồi phục ở 60 bệnh nhân.
Viêm thận liên quan đến miễn dịch
Viêm thận đã xảy ra ở 37 bệnh nhân (0,5%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 11 bệnh nhân (0,1%), 19 bệnh nhân (0,2%) và 2 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab, dưới dạng đơn trị liệu. Thời gian trung vị khởi phát viêm thận là 4,2 tháng (khoảng: 12 ngày đến 21,4 tháng). Trung vị thời gian mắc là 3,3 tháng (khoảng: 6 ngày đến 28,2⁺ tháng). Viêm thận đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 17 bệnh nhân (0,2%). Viêm thận đã hồi phục ở 25 bệnh nhân, 5 bệnh nhân có di chứng. Ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy được điều trị bằng pembrolizumab phối hợp với hóa trị liệu có chứa pemetrexed và platin (n = 488), tỷ lệ viêm thận là 1,4% (tất cả các cấp độ) với 0,8% Độ 3 và 0,4% Độ 4.
Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch
Suy tuyến thượng thận đã xảy ra ở 74 bệnh nhân (1,0%), bao gồm các trường hợp Độ 2, 3 hoặc 4 theo thứ tự ở 34 bệnh nhân (0,4%), 31 bệnh nhân (0,4%) và 4 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát suy tuyến thượng thận là 5,4 tháng (khoảng từ 1 ngày đến 23,7 tháng). Trung vị thời gian mắc chưa tính được (khoảng từ 3 ngày đến 40,1⁺ tháng). Suy tuyến thượng thận đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 13 bệnh nhân (0,2%). Suy tuyến thượng thận đã hồi phục ở 28 bệnh nhân, 11 bệnh nhân có di chứng.
Viêm tuyến yên đã xảy ra ở 52 bệnh nhân (0,7%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 23 bệnh nhân (0,3%), 24 bệnh nhân (0,3%) và 1 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát viêm tuyến yên là 5,9 tháng (khoảng: 1 ngày đến 17,7 tháng). Trung vị thời gian mắc là 3,6 tháng (khoảng: 3 ngày đến 48,1⁺ tháng). Viêm tuyến yên đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 14 bệnh nhân (0,2%). Viêm tuyến yên đã hồi phục ở 23 bệnh nhân, 8 bệnh nhân có di chứng.
Cường tuyến giáp đã xảy ra ở 394 bệnh nhân (5,2%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc 3 ở 108 bệnh nhân (1,4 %) và 9 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát cường tuyến giáp là 1,4 tháng (khoảng: 1 ngày đến 23,2 tháng). Trung vị thời gian mắc là 1,6 tháng (khoảng: 4 ngày đến 43,1⁺ tháng). Cường tuyến giáp đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 4 bệnh nhân (0,1%). Cường tuyến giáp đã hồi phục ở 326 bệnh nhân (82,7%), 11 bệnh nhân có di chứng. Ở những bệnh nhân bị ung thư tế bào biểu mô thận (RCC) và melanoma được điều trị bằng pembrolizumab đơn trị liệu trong bối cảnh bổ trợ (n = 1.480), tỷ lệ cường tuyến giáp là 10,9%, phần lớn trong số đó là độ 1 hoặc 2.
Suy tuyến giáp đã xảy ra ở 939 bệnh nhân (12,3%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc Độ 3 ở 687 bệnh nhân (9 %) và 8 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát suy tuyến giáp là 3,4 tháng (khoảng: 1 ngày đến 25,9 tháng). Trung vị thời gian mắc chưa tính được (khoảng: 2 ngày đến 63,0⁺ tháng). Suy tuyến giáp dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 6 (0,1%) bệnh nhân. Suy tuyến giáp đã hồi phục ở 216 bệnh nhân (23,0%), 16 bệnh nhân có di chứng. Ở những bệnh nhân u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) (n=389), tỷ lệ suy tuyến giáp là 17% (tất cả ở Độ 1 hoặc 2). Ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) được điều trị bằng pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu (n=909), tỷ lệ suy tuyến giáp là 16,1% (tất cả các cấp độ) với Độ 3 là 0,3%. Ở những bệnh nhân ung thư tế bào vảy đầu và cổ điều trị bằng pembrolizumab phối hợp với hóa trị liệu có chứa platin và 5-FU (n = 276), tỷ lệ suy tuyến giáp là 15,2%, tất cả đều là độ 1 hoặc 2. Ở những bệnh nhân bị ung thư tế bào biểu mô thận (RCC) và melanoma được điều trị bằng pembrolizumab đơn trị liệu trong bối cảnh bổ trợ (n = 1.480), tỷ lệ suy tuyến giáp là 17,7%, phần lớn trong số đó là độ 1 hoặc 2.
Phản ứng bất lợi ở da liên quan đến miễn dịch
Các phản ứng da nặng liên quan đến miễn dịch đã xảy ra ở 130 bệnh nhân (1,7%), bao gồm các trường hợp Độ 2, 3, 4 hoặc 5 theo thứ tự ở 11 bệnh nhân (0,1%), 103 bệnh nhân (1,3%), 1 (<0,1%) và 1 bệnh nhân (<0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị khởi phát phản ứng da nặng là 2,8 tháng (khoảng từ 2 ngày đến 25,5 tháng). Trung vị thời gian mắc là 1,9 tháng (khoảng từ 1 ngày đến 47,1 + tháng). Các phản ứng da nặng dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 18 bệnh nhân (0,2%). Các phản ứng da nặng đã hồi phục ở 95 bệnh nhân, 2 bệnh nhân có di chứng.Các trường hợp hiếm gặp về hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), một số trường hợp có kết cục tử vong, đã được quan sát thấy (xem phần Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo và Thận trọng).
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn của pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu đã được đánh giá ở 161 bệnh nhân trẻ em tuổi từ 9 tháng đến 17 tuổi mắc ung thư melanoma tiến triển, u lympho hoặc khối u đặc tiến triển, tái phát hoặc kháng trị có biểu hiện PD-L1 dương tính với liều 2 mg/kg mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha I/II KEYNOTE-051. Nhóm bệnh nhân u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) bao gồm bệnh nhân từ 11 đến 17 tuổi. Hồ sơ về an toàn ở những bệnh nhân trẻ em thường tương tự như ở người lớn được điều trị bằng pembrolizumab. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (được báo cáo ở ít nhất 20% bệnh nhân trẻ em) là sốt (33%), nôn (30%), nhức đầu (26%), đau bụng (22%), thiếu máu (21%), ho (21%) và táo bón (20%). Đa số các phản ứng bất lợi được báo cáo đối với đơn trị liệu có mức độ nặng là độ 1 hoặc 2. 76 bệnh nhân (47,2%) có 1 hoặc nhiều phản ứng bất lợi độ 3 đến 5, trong đó 5 bệnh nhân (3,1%) có 1 hoặc nhiều phản ứng bất lợi dẫn đến tử vong. Các tần suất được dựa trên tất cả các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo, bất kể đánh giá của nhà nghiên cứu về quan hệ nhân quả.