Gardasil 9 Dược lý

Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý trị liệu: Vắc xin, vắc xin Papillomavirus
Mã ATC: J07BM03
Cơ chế tác dụng
Gardasil 9 là một vắc xin 9 giá tái tổ hợp, không lây nhiễm, có tá chất. Nó được bào chế từ những hạt vi rút (VLP) có độ tinh khiết cao của protein capsid L1 chính từ 4 týp HPV tương tự (6, 11, 16, 18) như trong vắc xin qHPV Gardasil và từ 5 týp HPV bổ sung (31, 33, 45, 52, 58). Gardasil 9 sử dụng tá chất hydroxyphosphat sulfat nhôm vô định hình giống như vắc xin qHPV. VLP không thể lây nhiễm sang các tế bào, sinh sản hoặc gây bệnh. Hiệu quả của vắc xin L1 VLP được cho là qua trung gian phát triển của đáp ứng miễn dịch dịch thể.
Dựa trên các nghiên cứu dịch tễ học, Gardasil 9 được dự kiến sẽ bảo vệ chống lại các týp HPV gây ra khoảng: 90% ung thư cổ tử cung, hơn 95% ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS), 75-85% tân sinh trong biểu mô cổ tử cung cấp độ cao (CIN 2/3), 85-90% ung thư âm hộ liên quan đến HPV, 90-95% tân sinh trong biểu mô âm hộ cấp độ cao (VIN 2/3) liên quan đến HPV, 80-85% ung thư âm đạo liên quan đến HPV, 75-85% tân sinh trong biểu mô âm đạo cấp độ cao (VaIN 2/3) liên quan đến HPV, 90-95% ung thư hậu môn liên quan đến HPV, 85-90% tân sinh trong biểu mô hậu môn cấp độ cao (AIN 2/3) liên quan đến HPV và 90% mụn cóc sinh dục.
Chỉ định Gardasil 9 được dựa trên:
- Chứng minh hiệu lực của qHPV vắc xin để ngăn ngừa nhiễm virus dai dẳng và bệnh liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16 hoặc 18 ở nữ giới từ 16 đến 45 tuổi và nam giới từ 16 đến 26 tuổi.
- Chứng minh tính sinh miễn dịch không thua kém giữa Gardasil 9 và vắc xin qHPV đối với các týp HPV 6, 11, 16 và 18 ở bé gái từ 9-15 tuổi, phụ nữ và nam giới từ 16-26 tuổi; do đó hiệu quả của Gardasil 9 chống lại nhiễm virus dai dẳng và bệnh liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16 hoặc 18 có thể được suy ra là tương đương với hiệu quả của vắc xin qHPV.
- Chứng minh hiệu quả chống lại nhiễm virus dai dẳng và bệnh liên quan đến các týp HPV 31, 33, 45, 52 và 58 ở bé gái và phụ nữ từ 16-26 tuổi, và
- Chứng minh tính sinh miễn dịch không thua kém chống lại các týp HPV của Gardasil 9 ở bé trai và bé gái từ 9-15 tuổi và nam giới từ 16-26 tuổi và với nữ giới từ 27-45 tuổi, so với nữ giới 16-26 tuổi.
Các nghiên cứu lâm sàng đối với vắc xin qHPV
Hiệu lực ở phụ nữ và nam giới từ 16-26 tuổi
Hiệu lực đã được đánh giá trong 6 nghiên cứu lâm sàng Pha II và III, đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên đánh giá trên 28.413 người (20.541 bé gái và phụ nữ từ 16-26 tuổi, 4.055 bé trai và nam giới từ 16-26 tuổi, 3.817 phụ nữ từ 24-45 tuổi). Hiệu lực và hiệu quả dài hạn của vắc xin qHPV dựa trên các tiêu chí đánh giá bệnh lý liên quan đến HPV 6, 11, 16 và 18 đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng ở nhóm PPE (quần thể đối tượng được phân tích hiệu lực theo đề cương - Per Protocol Efficacy). Quần thể PPE bao gồm những người nhận được tất cả 3 lần tiêm chủng vắc xin qHPV trong nghiên cứu cơ bản trong vòng 1 năm được đưa vào nghiên cứu, không có sai lệch lớn so với đề cương nghiên cứu, huyết thanh âm tính với các týp HPV liên quan (týp 6, 11, 16 và 18) trước khi tiêm liều thứ 1, và ở các đối tượng từ 16 tuổi trở lên được đưa vào nghiên cứu cơ bản, PCR âm tính với các týp HPV liên quan trước khi tiêm liều thứ 1 cho đến 1 tháng sau khi tiêm liều thứ 3 (tháng thứ 7). Vắc xin qHPV có hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN) (bất kỳ cấp độ bao gồm CIN 2/3); ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS); mụn cóc sinh dục; tân sinh trong biểu mô âm hộ cấp độ cao (VIN 2/3); và tân sinh trong biểu mô âm đạo cấp độ cao (VaIN 2/3) liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16 hoặc 18 trong vắc xin ở bé gái và phụ nữ trong nhóm PPE (Bảng 1). Vắc xin qHPV có hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ mắc mụn cóc sinh dục liên quan đến các týp HPV 6 và 11 trong vắc xin ở bé trai và nam giới trong nhóm PPE. Hiệu lực chống lại tân sinh trong biểu mô dương vật/đáy chậu/quanh hậu môn (PIN) cấp độ 1/2/3 hoặc ung thư dương vật/đáy chậu/quanh hậu môn không được chứng minh vì số trường hợp quá hạn chế không thể đạt được ý nghĩa thống kê (Bảng 1). Vắc xin qHPV có hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ tân sinh trong biểu mô hậu môn (AIN) cấp độ 2 và 3 liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16 và 18 ở bé trai và nam giới trong nhóm PPE (Bảng 1).
- xem Bảng 1.



Hiệu lực ở người từ 24-45 tuổi
Hiệu lực của vắc xin qHPV ở phụ nữ từ 24-45 tuổi đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng pha III, đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên (Đề cương 019, FUTURE III) bao gồm tổng cộng 3.817 phụ nữ.
Ở quần thể PPE, hiệu lực của vắc xin qHPV đối với tỷ lệ mắc mới kết hợp gồm nhiễm virus dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN) ở bất kỳ cấp độ nào, ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS) và ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV 6, 11, 16 hoặc 18 là 88,7% (khoảng tin cậy (CI) 95%: 78,1; 94,8). Hiệu lực của vắc xin qHPV đối với tỷ lệ nhiễm virus dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, tân sinh trong biểu mô cổ tử cung ở bất kỳ cấp độ nào, ung thư biểu mô tuyến tại chỗ và ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV 16 hoặc 18 là 84,7% (khoảng tin cậy 95%: 67,5; 93,7).
Hiệu quả của Gardasil ở nam giới từ 27 đến 45 tuổi được suy ra từ dữ liệu hiệu lực ở nữ giới từ 24 đến 45 tuổi như được mô tả ở trên và được hỗ trợ bởi dữ liệu sinh miễn dịch từ một thử nghiệm lâm sàng trong đó 150 nam giới, độ tuổi 27 đến 45 tuổi tiêm 3 liều Gardasil (0, 2, 6 tháng). Một phân tích bắt chéo về các quần thể sinh miễn dịch theo đề cương so sánh GMTs (hiệu giá kháng thể trung bình nhân) ở Tháng 7 kháng lại HPV 6, 11, 16 và 18 của những nam giới từ 27 đến 45 tuổi với bé trai và nam giới từ 16 đến 26 tuổi mà hiệu lực của Gardasil đã được thiết lập (xem Bảng 1). Tỉ số GMT (nam từ 27 đến 45 tuổi/bé trai và nam giới từ 16 đến 26 tuổi) đối với HPV 6, 11, 16 và 18 là 0,82 (độ tin cậy 95%: 0,65, 1,03), 0,79 (độ tin cậy 95%: 0,66, 0,93), 0,91 (độ tin cậy 95%: 0,72, 1,13) và 0,74 (độ tin cậy 95%: 0,59, 0,92) tương ứng.
Các nghiên cứu về hiệu lực dài hạn
Một phân nhóm các đối tượng đã tiêm 3 liều được theo dõi trong 10-14 năm sau khi tiêm chủng qHPV về độ an toàn, tính sinh miễn dịch và sự bảo vệ chống lại các bệnh lý lâm sàng liên quan đến các týp HPV 6/11/16/18.
Tồn tại lâu dài đáp ứng kháng thể (sau liều thứ 3) đã được quan sát thấy trong 10 năm ở các thiếu niên từ 9-15 tuổi tại thời điểm tiêm chủng; 14 năm ở phụ nữ từ 16-23 tuổi tại thời điểm tiêm chủng; 9,5 năm ở nam giới từ 16-26 tuổi tại thời điểm tiêm chủng và 9,5 năm ở phụ nữ từ 24-45 tuổi tại thời điểm tiêm chủng.
Trong các nghiên cứu lâm sàng mở rộng dài hạn, sự bảo vệ đã được quan sát thấy sau liều 3 trong quần thể PPE. Quần thể PPE bao gồm những người:
- người đã tiêm cả 3 mũi vắc xin trong vòng 1 năm được tuyển chọn, không có sai lệch lớn từ đề cương nghiên cứu,
- có huyết thanh âm tính với (các) loại HPV liên quan (loại 6, 11, 16 và 18) trước khi dùng liều 1, và trong số các đối tượng từ 16 tuổi trở lên khi lựa chọn vào nghiên cứu cơ sở, PCR âm tính với loại (các loại) HPV liên quan trước liều 1 đến một tháng sau liều 3 (Tháng 7).
Trong nghiên cứu sổ bộ mở rộng theo dõi dài hạn (registry study) đối với những phụ nữ từ 16-23 tuổi đã được tiêm chủng qHPV trong nghiên cứu cơ bản (n = 2.121), không quan sát thấy trường hợp nào CIN cấp độ cao liên quan đến các týp HPV 6/11/16/18 đến khoảng 14 năm. Trong nghiên cứu này, sự bảo vệ bền vững đến khoảng 12 năm đã được chứng minh về mặt thống kê.
Trong các nghiên cứu lâm sàng mở rộng dài hạn này, không quan sát thấy trường hợp tân sinh trong biểu mô cấp độ cao liên quan đến các týp HPV 6/11/16/18 và không có trường hợp nào về mụn cóc sinh dục ở những bệnh nhân được tiêm vắc xin qHPV trong nghiên cứu cơ bản:
- đến 10,7 năm ở bé gái (n = 369) và 10,6 năm ở bé trai (n = 326), từ 9-15 tuổi tại thời điểm tiêm chủng (thời gian theo dõi trung vị theo thứ tự là 10 năm và 9,9 năm);
- đến 11,5 năm ở nam giới (n = 917), từ 16-26 tuổi tại thời điểm tiêm chủng (thời gian theo dõi trung vị 9,5 năm); và
- đến 10,1 năm ở phụ nữ (n = 685), từ 24-45 tuổi tại thời điểm tiêm chủng (thời gian theo dõi trung vị 8,7 năm).
Sự bền vững của đáp ứng kháng thể với vắc xin qHPV cũng được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng sử dụng chế độ 2 liều. Một tháng sau liều cuối cùng, phản ứng kháng thể với 4 loại HPV không thua kém ở bé gái từ 9 đến 13 tuổi được tiêm 2 liều vắc xin qHPV cách nhau 6 tháng so với bé gái và phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi được tiêm 3 liều vắc xin trong vòng 6 tháng. Trong các phân tích hậu kỳ tại thời điểm 3 và 10 năm theo dõi, cũng thấy các tiêu chí không thua kém cho cả 4 loại HPV.
Hiệu lực ở các đối tượng nhiễm HIV
Một nghiên cứu ghi nhận độ an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin qHPV đã được thực hiện ở 126 bệnh nhân nhiễm HIV từ 7-12 tuổi với CD4% ban đầu ≥ 15 và ít nhất 3 tháng điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) đối với các đối tượng có CD4% < 25 (trong đó 96 người được tiêm vắc xin qHPV). Sự chuyển đổi huyết thanh với cả 4 kháng nguyên xảy ra ở hơn 96% đối tượng. Hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) hơi thấp hơn so với được báo cáo ở các đối tượng không nhiễm HIV ở cùng độ tuổi trong các nghiên cứu khác. Chưa rõ sự liên quan đến lâm sàng của đáp ứng thấp hơn. Hồ sơ an toàn tương tự như ở các đối tượng không nhiễm HIV trong các nghiên cứu khác. CD4% hoặc HIV RNA trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi tiêm chủng.
Các nghiên cứu lâm sàng về Gardasil 9
Hiệu lực và/hoặc tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 đã được đánh giá trong 8 nghiên cứu lâm sàng. Các nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu lực của Gardasil 9 so với giả dược không được chấp nhận vì tiêm chủng HPV được khuyến cáo và được thực hiện ở nhiều quốc gia để bảo vệ chống lại nhiễm HPV và bệnh do HPV.
Do đó, nghiên cứu lâm sàng then chốt (Đề cương 001) đã đánh giá hiệu quả của Gardasil 9 sử dụng vắc xin qHPV làm vắc xin so sánh.
Hiệu lực chống lại các týp HPV 6, 11, 16 và 18 đã được đánh giá chủ yếu bằng cách sử dụng một chiến lược bắc cầu đã chứng minh tính sinh miễn dịch tương đương của Gardasil 9 so với vắc xin qHPV (như được đo bằng hiệu giá trung bình hình học [GMT]) (Đề cương 001, GDS01C/Đề cương 009 và GDS07C/Đề cương 020).
Trong Đề cương 001 của nghiên cứu then chốt này, hiệu quả của Gardasil 9 chống lại các týp HPV 31, 33, 45, 52 và 58 đã được đánh giá so với vắc xin qHPV ở các phụ nữ từ 16-26 tuổi (N = 14.204: 7.099 được tiêm Gardasil 9; 7.105 được tiêm vắc xin qHPV).
Đề cương 002 đánh giá tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở bé gái và bé trai từ 9-15 tuổi và phụ nữ từ 16-26 tuổi (N = 3.066: 1.932 bé gái; 666 bé trai; và 468 phụ nữ được tiêm Gardasil 9).
Đề cương 003 đánh giá tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở nam giới từ 16-26 tuổi và phụ nữ từ 16-26 tuổi (1.103 nam giới có quan hệ tình dục khác giới [HM]; 313 nam giới có quan hệ tình dục với nam giới [MSM]; và 1.099 phụ nữ được tiêm Gardasil 9).
Đề cương 004 đã đánh giá khả năng sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở phụ nữ từ 16 đến 45 tuổi (N = 1.210: 640 phụ nữ từ 27 đến 45 tuổi và 570 phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi).
Các Đề cương 005 và 007 đánh giá Gardasil 9 được dùng đồng thời với vắc xin được khuyến cáo thường quy ở bé gái và bé trai từ 11-15 tuổi (N = 2.295).
Đề cương 006 đánh giá việc dùng Gardasil 9 cho bé gái và phụ nữ từ 12-26 tuổi trước đây được tiêm chủng bằng vắc xin qHPV (N = 921; 615 được tiêm Gardasil 9 và 306 được dùng giả dược).
GDS01C/Đề cương 009 đánh giá tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở bé gái từ 9-15 tuổi (N = 600; 300 được tiêm Gardasil 9 và 300 được tiêm vắc xin qHPV).
GDS07C/Đề cương 020 đánh giá tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở nam giới từ 16-26 tuổi (N = 500; 249 được tiêm Gardasil 9 và 251 được tiêm vắc xin qHPV).
Đề cương 010 đánh giá tính sinh miễn dịch của 2 liều Gardasil 9 ở bé gái và bé trai từ 9-14 tuổi và 3 liều Gardasil 9 ở bé gái từ 9-14 tuổi và phụ nữ từ 16-26 tuổi (N = 1.518; 753 bé gái; 451 bé trai và 314 phụ nữ).
Các nghiên cứu hỗ trợ hiệu lực của Gardasil 9 chống lại các týp HPV 6, 11, 16, 18
Nghiên cứu so sánh Gardasil 9 với vắc xin qHPV về các týp HPV 6, 11, 16 và 18 đã được tiến hành ở một số phụ nữ từ 16-26 tuổi từ Đề cương 001, bé gái 9-15 tuổi từ GDS01C/Đề cương 009 và nam giới từ 16-26 tuổi từ GDS07C/Đề cương 020.
Một phân tích thống kê về tính không kém hơn đã được thực hiện ở tháng thứ 7 so sánh hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) của kháng thể kháng HPV 6 (anti-HPV 6), kháng thể kháng HPV 11 (anti-HPV 11), kháng thể kháng HPV 16 (anti-HPV 16) và kháng thể kháng HPV 18 (anti-HPV 18) bằng xét nghiệm miễn dịch cạnh tranh Luminex (cLIA) giữa những người được tiêm Gardasil 9 và những người được tiêm Gardasil. Đáp ứng miễn dịch, được đo bằng GMT, Gardasil 9 không thua kém đáp ứng miễn dịch so với Gardasil (Bảng 2). Trong các nghiên cứu lâm sàng, 98,2% đến 100% những người được tiêm Gardasil 9 đã có huyết thanh dương tính đối với các kháng thể kháng tất cả 9 týp trong vắc xin vào tháng thứ 7 trên tất cả các nhóm được thử nghiệm.
- xem Bảng 2.



Các nghiên cứu hỗ trợ hiệu lực của Gardasil 9 chống lại các týp HPV 31, 33, 45, 52 và 58
Hiệu lực của Gardasil 9 ở phụ nữ từ 16-26 tuổi đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng đối chứng với chất so sánh có hoạt tính, ngẫu nhiên, mù đôi (Đề cương 001), bao gồm tổng cộng 14.204 phụ nữ (Gardasil 9 = 7.099; vắc xin qHPV = 7.105). Các đối tượng được theo dõi đến 67 tháng sau khi tiêm liều thứ 3 với thời gian trung vị là 43 tháng sau khi tiêm liều thứ 3.
Gardasil 9 có hiệu quả trong việc phòng ngừa nhiễm virus dai dẳng và bệnh liên quan đến HPV 31, 33, 45, 52 và 58 (Bảng 3). Gardasil 9 cũng làm giảm tỷ lệ các bất thường về xét nghiệm Pap liên quan đến HPV 31, 33, 45, 52 và 58, các thủ thuật ở cổ tử cung và bộ phận sinh dục ngoài (ví dụ: sinh thiết), và các thủ thuật điều trị dứt điểm cổ tử cung (Bảng 3).
- xem Bảng 3.



Đánh giá hiệu lực bổ sung của Gardasil 9 chống lại các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58
Vì không thể đánh giá được hiệu lực của Gardasil 9 đối với giả dược nên các phân tích nghiên cứu sau đây đã được tiến hành.
+ Đánh giá hiệu lực của Gardasil 9 chống lại các bệnh cổ tử cung ở cấp độ cao gây ra bởi các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 ở nhóm PPE
Hiệu lực của Gardasil 9 chống lại tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN) 2 và nặng hơn liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, và 58 so với vắc xin qHPV là 94,4% (khoảng tin cậy 95% 78,8; 99,0) với 2/5.952 so với 36/5.947 trường hợp. Hiệu quả của Gardasil 9 đối với CIN 3 liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 so với vắc xin qHPV là 100% (khoảng tin cậy 95% 46,3; 100,0) với 0/5.952 so với 8/5.947 trường hợp.
+ Tác động của Gardasil 9 đối với sinh thiết cổ tử cung và điều trị triệt để liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 ở nhóm PPE
Hiệu lực của Gardasil 9 đối với sinh thiết cổ tử cung liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 so với vắc xin qHPV là 95,9% (khoảng tin cậy 95% 92,7; 97,9) với 11/6.016 so với 262/6.018 trường hợp. Hiệu lực của Gardasil 9 đối với điều trị xác định cổ tử cung (bao gồm cả thủ thuật phẫu thuật cắt bỏ bằng vòng điện [LEEP] hoặc khoét chóp) liên quan đến các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 so với vắc xin qHPV là 90,7% (khoảng tin cậy 95% 76,3; 97,0) với 4/6.016 so với 43/6.018 trường hợp.
Các nghiên cứu hiệu quả dài hạn
Một nhóm nhỏ các đối tượng đang được theo dõi từ 10 đến 14 năm sau khi tiêm vắc xin Gardasil 9 về tính an toàn, khả năng sinh miễn dịch và hiệu quả chống lại các bệnh lý lâm sàng liên quan đến các loại HPV trong vắc xin.
Trong các đề cương nghiên cứu lâm sàng mở rộng dài hạn 001 và 002, hiệu quả đã được quan sát thấy trong nhóm PPE. Nhóm PPE bao gồm các cá thể:
- người đã tiêm cả 3 mũi vắc xin trong vòng 1 năm kể từ khi được chọn, không có sai lệch lớn so với đề cương nghiên cứu,
- những người có huyết thanh âm tính với (các) loại vắc xin liên quan HPV trước liều 1 và ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi, PCR âm tính với (các) loại vắc xin liên quan HPV trước liều 1 đến một tháng sau liều 3 (Tháng 7).
Trong đề cương nghiên cứu đăng ký 001, không có trường hợp CIN cấp độ cao liên quan đến vắc xin HPV nào được quan sát thấy trong 9,5 năm sau liều 3 (theo dõi trung bình là 6,3 năm) ở phụ nữ (n = 1.448), những người từ 16 đến 26 tuổi tại thời điểm tiêm vắc xin Gardasil 9.
Trong đề cương nghiên cứu mở rộng 002, không có trường hợp tân sinh trong biểu mô mức độ cao hoặc mụn cóc sinh dục nào được quan sát thấy trong 8,2 năm sau liều 3 (theo dõi trung bình là 7,6 năm) ở bé gái (n = 864) và trong 8,1 năm sau liều 3 (theo dõi trung bình 7,6 năm) ở bé trai (n = 261) từ 9 đến 15 tuổi tại thời điểm tiêm vắc xin Gardasil 9.
Tính sinh miễn dịch
Hiệu giá kháng thể kháng HPV tối thiểu mang lại hiệu lực bảo vệ chưa được xác định.
Các xét nghiệm miễn dịch đặc hiệu týp với các tiêu chuẩn đặc hiệu týp đã được sử dụng để đánh giá tính sinh miễn dịch đối với mỗi týp vắc xin HPV. Các xét nghiệm này đã đo các kháng thể kháng các epitope trung hòa đối với mỗi týp HPV. Các thang điểm cho các xét nghiệm này là duy nhất cho mỗi týp HPV; do đó việc so sánh giữa các týp và với các xét nghiệm khác là không thích hợp.
Đáp ứng miễn dịch với Gardasil 9 ở tháng thứ 7
Tính sinh miễn dịch đã được đo bằng (1) tỷ lệ phần trăm những người có huyết thanh dương tính với các kháng thể kháng các týp HPV liên quan có trong vắc xin và (2) hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT).
Gardasil 9 gây ra đáp ứng kháng thể kháng HPV 6, kháng thể kháng HPV 11, kháng thể kháng HPV 16, kháng thể kháng HPV 18, kháng thể kháng HPV 31, kháng thể kháng HPV 33, kháng thể kháng HPV 45, kháng thể kháng HPV 52 và kháng thể kháng HPV 58 mạnh đo được ở tháng thứ 7, trong Đề cương 001, 002, 004, 005, 007, và GDS01C/Đề cương 009 (Bảng 4). Trong các nghiên cứu lâm sàng, 99,6% đến 100% người đã được tiêm Gardasil 9 trở nên có huyết thanh dương tính đối với các kháng thể kháng tất cả 9 týp trong vắc xin vào tháng thứ 7 ở tất cả các nhóm được thử nghiệm. Hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) cao hơn ở bé gái và bé trai so với phụ nữ từ 16-26 tuổi, và cao hơn ở bé trai so với bé gái và phụ nữ. Đối với phụ nữ từ 27 đến 45 tuổi (Đề cương nghiên cứu 004), GMTs quan sát được thấp hơn ở phụ nữ 16 tới 26 tuổi.
- xem Bảng 4.



Đáp ứng kháng thể kháng HPV tại tháng thứ 7 ở các bé gái/bé trai từ 9-15 tuổi có thể so sánh với đáp ứng kháng thể kháng HPV ở phụ nữ từ 16-26 tuổi trong cơ sở dữ liệu kết hợp của các nghiên cứu về tính sinh miễn dịch đối với Gardasil 9.
Trên cơ sở tính sinh miễn dịch bắc cầu này, hiệu quả của Gardasil 9 ở bé gái và bé trai từ 9-15 tuổi được suy ra.
Trong Đề cương 003, hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) của kháng thể kháng HPV tại tháng thứ 7 của các bé trai và nam giới (nam giới có quan hệ tình dục khác giới [HM]) từ 16-26 tuối có thể so sánh với hiệu giá trung bình hình học của kháng thể kháng HPV ở bé gái và phụ nữ từ 16-26 tuổi đối với HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58. Tính sinh miễn dịch cao ở nam giới có quan hệ tình dục với nam giới (MSM) từ 16-26 tuổi đã được quan sát thấy, mặc dù thấp hơn so với ở nam giới có quan hệ tình dục khác giới (HM), tương tự như vắc xin qHPV. Trong Đề cương 020/GDS07C, hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng HPV tại tháng thứ 7 ở các bé trai và nam giới (HM) từ 16-26 tuổi có thể so sánh với hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng HPV ở các bé trai và nam giới (HM) từ 16-26 tuổi được tiêm vắc xin qHPV đối với HPV 6, 11, 16 và 18. Những kết quả này hỗ trợ hiệu quả của Gardasil 9 ở nhóm đối tượng nam giới.
Trong đề cương nghiên cứu 004, GMT kháng thể chống HPV ở tháng 7 ở phụ nữ từ 27 đến 45 tuổi không thua kém GMT kháng thể chống HPV ở bé gái và phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi đối với HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 với tỷ lệ GMT từ 0,66 đến 0,73. Trong một phân tích bổ sung sau cho HPV 6 và 11, tỷ lệ GMT lần lượt là 0,81 và 0,76. Những kết quả này hỗ trợ hiệu quả của Gardasil 9 ở phụ nữ từ 27 đến 45 tuổi.
Sự bền vững của đáp ứng miễn dịch với Gardasil 9
Sự bền vững của đáp ứng kháng thể sau một lịch tiêm chủng đầy đủ bằng Gardasil 9 đang được nghiên cứu trong một phân nhóm những người sẽ được theo dõi trong ít nhất 10 năm sau khi tiêm chủng về độ an toàn, tính sinh miễn dịch và hiệu quả.
Ở các bé trai và bé gái từ 9-15 tuổi (Đề cương 002), sự bền vững của đáp ứng kháng thể đã được chứng minh trong ít nhất 7 năm; tùy thuộc vào týp HPV, 91-99% các đối tượng có huyết thanh dương tính.
Ở các phụ nữ từ 16-26 tuổi (Đề cương 001), sự bền vững của đáp ứng kháng thể đã được chứng minh trong ít nhất 5 năm; tùy thuộc vào týp HPV, 78-100% các đối tượng có huyết thanh dương tính. Hiệu quả đã được duy trì ở tất cả các đối tượng bất kể tình trạng huyết thanh dương tính đối với bất kỳ týp vắc xin HPV nào cho đến kết thúc nghiên cứu (đến 67 tháng sau khi tiêm liều thứ 3, thời gian theo dõi trung vị là 43 tháng sau khi tiêm liều thứ 3).
Hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) đối với HPV 6, 11, 16 và 18 có thể so sánh về số lượng ở những đối tượng đã được tiêm vắc xin qHPV hoặc Gardasil 9 trong ít nhất 3,5 năm.
Hiệu giá trung bình nhân (GMT) đối với HPV 6, 11, 16 và 18 có thể so sánh về số lượng ở những đối tượng đã được tiêm vắc xin qHPV hoặc Gardasil 9 trong ít nhất 3,5 năm.
+ Bằng chứng của đáp ứng qua trí nhớ miễn dịch (Bộ nhớ miễn dịch)
Bằng chứng của đáp ứng qua trí nhớ miễn dịch đã được thấy ở những phụ nữ được tiêm chủng, những người có huyết thanh dương tính với các loại HPV liên quan trước khi tiêm chủng. Ngoài ra, phụ nữ (n = 150) đã nhận được 3 liều Gardasil 9 trong đề cương nghiên cứu 001 và liều thử thách 5 năm sau đó, cho thấy đáp ứng qua trí nhớ miễn dịch nhanh và mạnh vượt quá GMTs kháng HPV được quan sát 1 tháng sau liều 3.
Sử dụng Gardasil 9 cho những người trước đây được tiêm chủng bằng vắc xin qHPV
Đề cương 006 đánh giá tính sinh miễn dịch của Gardasil 9 ở 921 bé gái và phụ nữ (từ 12-26 tuổi) đã từng được tiêm chủng bằng vắc xin qHPV trước đây. Đối với các đối tượng được tiêm Gardasil 9 sau khi được tiêm 3 liều vắc xin qHPV, đã có khoảng thời gian ít nhất là 12 tháng giữa lúc hoàn thành tiêm chủng bằng vắc xin qHPV và lúc bắt đầu tiêm vắc xin Gardasil 9 với phác đồ 3 liều (khoảng thời gian dao động từ khoảng 12-36 tháng).
Huyết thanh dương tính đối với các týp HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 và 58 trong mỗi nhóm phân tích theo đề cương trong khoảng từ 98,3-100% vào tháng thứ 7 ở những người được tiêm Gardasil 9. Hiệu giá trung bình nhân (GMT) đối với các týp HPV 6, 11, 16, 18 cao hơn so với ở nhóm đối tượng chưa từng được tiêm vắc xin qHPV trong các nghiên cứu khác, trong khi hiệu giá trung bình nhân đối với các týp HPV 31, 33, 45, 52 và 58 thì thấp hơn. Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của quan sát này.
Đáp ứng miễn dịch với Gardasil 9 sử dụng lịch tiêm 2 liều ở những người từ 9-14 tuổi
Đề cương số 010 đã đo đáp ứng kháng thể kháng HPV đối với 9 týp HPV sau khi tiêm chủng Gardasil 9 trong các đoàn hệ sau đây: các bé gái và bé trai từ 9-14 tuổi được tiêm 2 liều trong khoảng thời gian 6 tháng hoặc 12 tháng (+/- 1 tháng); các bé gái từ 9-14 tuổi được tiêm 3 liều (lúc 0, 2, 6 tháng) và phụ nữ từ 16-26 tuổi được tiêm 3 liều (lúc 0, 2, 6 tháng).
Một tháng sau liều cuối cùng của phác đồ được chỉ định, từ 97,9% đến 100% đối tượng ở tất cả các nhóm đã có huyết thanh dương tính đối với kháng thể kháng 9 týp HPV trong vắc xin. Hiệu giá trung bình nhân cao hơn ở bé gái và bé trai được tiêm 2 liều Gardasil 9 (lúc 0, 6 tháng hoặc 0, 12 tháng) so với bé gái và phụ nữ từ 16-26 tuổi được tiêm 3 liều Gardasil 9 (lúc 0, 2, 6 tháng) đối với mỗi týp trong số 9 týp vắc xin HPV. Trên cơ sở tính sinh miễn dịch bắc cầu này, hiệu quả của một phác đồ 2 liều của Gardasil 9 ở bé gái và bé trai từ 9-14 tuổi được suy ra.
Trong một nghiên cứu tương tự, ở bé gái và bé trai từ 9-14 tuổi, hiệu giá trung bình hình học 1 tháng sau liều vắc xin cuối cùng thấp hơn về số lượng đối với một số týp vắc xin sau một lịch tiêm 2 liều so với sau một lịch tiêm 3 liều (là các týp HPV 18, 31, 45 và 52 sau 0, 6 tháng và týp HPV 45 sau 0, 12 tháng). Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này.
Ở bé gái và bé trai được tiêm 2 liều trong khoảng thời gian 6 hoặc 12 tháng (+/- 1 tháng), sự tồn tại của đáp ứng kháng thể đã được chứng minh qua tháng thứ 36; tùy thuộc vào loại HPV, 81% đến 99% bé gái và bé trai được tiêm 2 liều cách nhau 6 tháng và 88% đến 100% bé gái và bé trai được tiêm 2 liều thuốc trong khoảng thời gian 12 tháng có huyết thanh dương tính. Vào tháng thứ 36, GMT ở bé gái và bé trai từ 9 đến 14 tuổi được tiêm 2 liều cách nhau 6 tháng (+/- 1 tháng) không thua kém so với GMT ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi được tiêm 3 liều Gardasil 9.
Thời gian bảo vệ của lịch tiêm 2 liều Gardasil 9 chưa được xác định.
Phụ nữ có thai
Các nghiên cứu chuyên biệt về Gardasil 9 ở phụ nữ mang thai chưa được tiến hành. Vắc xin qHPV được sử dụng như là một chất đối chứng có hoạt tính trong chương trình phát triển lâm sàng đối với Gardasil 9.
Trong quá trình phát triển lâm sàng của Gardasil 9; 2.586 phụ nữ (1.347 ở nhóm dùng Gardasil 9 và 1.239 ở nhóm dùng vắc xin qHPV) đã báo cáo có ít nhất một lần mang thai. Các loại dị dạng hoặc tỷ lệ mang thai có kết quả bất lợi ở những người được tiêm vắc xin Gardasil 9 hoặc qHPV là tương đương và phù hợp với quần thể chung.
Đặc tính dược động học
Không áp dụng.
Dữ liệu từ các thử nghiệm phi lâm sàng
Một nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chuột, bao gồm cả đánh giá độc tính liều đơn và sự dung nạp tại chỗ đã không phát hiện nguy cơ đặc biệt nào đối với người.
Gardasil 9 dùng cho chuột cái đã không có ảnh hưởng đến khả năng giao phối, khả năng sinh sản hoặc sự phát triển của phôi/thai.
Gardasil 9 dùng cho chuột cái đã không có ảnh hưởng đến sự phát triển, hành vi, hiệu suất sinh sản hay khả năng sinh sản của chuột con. Các kháng thể kháng tất cả 9 týp HPV đã được truyền sang con trong thời kỳ mang thai và cho con bú.