Đăng xuất
Phụ nữ có thai
Tổng quan về nguy cơ
Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt trên đối tượng phụ nữ có thai sử dụng BREZTRI AEROSPHERE hoặc với hai trong số các thành phần riêng lẻ của thuốc, glycopyrrolat hoặc formoterol fumarat, để cung cấp thông tin về nguy cơ có liên quan đến thuốc; tuy nhiên, hiện đã có nghiên cứu về thành phần khác là budesonid.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật, budesonid dùng đơn độc theo đường dưới da, có thể gây ra các bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai và làm giảm cân nặng thai nhi ở chuột và thỏ ở mức liều tương ứng bằng 0,3 và 0,75 lần liều hít hàng ngày tối đa được khuyến cáo ở người (MRHDID), tuy nhiên, không ghi nhận được những tác dụng này ở chuột dùng liều hít gấp đến 4 lần MRHDID. Các nghiên cứu về phụ nữ có thai sử dụng budesonid dạng hít đơn độc trong thai kỳ chưa cho thấy sự gia tăng nguy cơ bất thường. Kinh nghiệm với corticosteroid đường uống cho thấy động vật gặm nhấm dễ bị tác dụng gây quái thai khi phơi nhiễm với corticosteroid hơn so với người.
Formoterol fumarat dùng đơn độc bằng đường uống ở chuột và thỏ gây ra các bất thường về cấu trúc thai ở mức liều tương ứng gấp 1.500 và 61.000 lần MRHDID. Formoterol fumarat cũng có tác dụng gây chết phôi thai, làm tăng tỷ lệ mất con khi sinh và trong thời kỳ cho con bú, và giảm trọng lượng con ở chuột với liều gấp 110 lần MRHDID. Những tác dụng ngoại ý thường xảy ra với liều gấp nhiều lần MRHDID khi dùng formoterol fumarat bằng đường uống để đạt nồng độ toàn thân cao. Không có bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai hoặc phát triển ở những con chuột nhận liều hít lên đến 350 lần MRHDID.
Glycopyrrolat dùng đơn độc theo đường dưới da ở chuột và thỏ, không gây ra bất thường về cấu trúc thai hoặc ảnh hưởng đến sự sống của bào thai ở mức liều tương ứng gấp khoảng 2.700 và 5.400 lần MRHDID. Glycopyrrolat không ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, chức năng và hành vi của chuột con ở mức liều gấp đến 2.700 lần MRHDID.
Chưa ước tính được nguy cơ ban đầu của các dị tật bẩm sinh nặng và sảy thai đối với phụ nữ mang thai được chỉ định dùng thuốc. Tại Hoa Kỳ, ước tính nguy cơ ban đầu xảy ra các dị tật bẩm sinh nặng và sảy thai trong các thai kỳ đã được ghi nhận lâm sàng tương ứng là 2-4% và 15-20%.
Cân nhắc về mặt lâm sàng
Chuyển dạ hoặc sinh con: Chưa có nghiên cứu được kiểm soát tốt trên người nhằm đánh giá tác động của BREZTRI AEROSPHERE đối với chuyển dạ sinh non hoặc khởi phát chuyển dạ. Do khả năng ức chế co thắt tử cung của các thuốc chủ vận beta, chỉ sử dụng BREZTRI AEROSPHERE trong khi chuyển dạ ở những bệnh nhân khi lợi ích rõ ràng nhiều hơn nguy cơ.
Dữ liệu
Dữ liệu trên người
Các nghiên cứu trên phụ nữ có thai không cho thấy budesonid dạng hít làm tăng nguy cơ gây ra những bất thường khi dùng thuốc trong thai kỳ. Kết quả từ một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu có cỡ mẫu lớn, trong đó bao gồm khoảng 99% các trường hợp mang thai trong giai đoạn 1995-1997 từ ba hệ thống sổ bộ của Thụy Điển (Hệ thống quản lý khai sinh của Thụy Điển; hệ thống quản lý dị tật bẩm sinh; hệ thống quản lý tim mạch trẻ em) cho thấy không có sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh khi sử dụng budesonid dạng hít trong thời kỳ đầu mang thai. Một nghiên cứu khác về dị tật bẩm sinh được tiến hành vào năm 2014 ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng budesonid dạng hít để điều trị hen phế quản trong thời kỳ đầu mang thai (thường khoảng 10-12 tuần sau kỳ kinh nguyệt cuối) - thời kỳ mà hầu hết các dị tật cơ quan lớn xảy ra. Theo đó, tỷ lệ dị tật bẩm sinh trong nghiên cứu được ghi nhận tương đương so với tỷ lệ dị tật bẩm sinh của quần thể chung (tương ứng là 3,8% so với 3,5%). Ngoài ra, sau khi sử dụng budesonid dạng hít, số trẻ sinh ra có khe hở vùng miệng-mặt tương đồng với số trẻ có dị tật này dự kiến trong quần thể bình thường (tương ứng là 4 trẻ so với 3,3).
Những dữ liệu này đã được sử dụng trong một nghiên cứu thứ hai, nâng tổng số trẻ sơ sinh có mẹ dùng với budesonid dạng hít lên 2.534. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ xảy ra dị tật bẩm sinh trong số trẻ có mẹ sử dụng với budesonid dạng hít trong thời kỳ đầu mang thai không khác biệt so với tỷ lệ này ở tất cả trẻ sơ sinh cùng thời kỳ (3,6%).
Dữ liệu trên động vật
+ Budesonid
Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản, chuột đực được tiêm dưới da trong 9 tuần và chuột cái trong 2 tuần trước khi kết đôi và trong suốt thời kỳ giao phối. Chuột cái được tiêm bổ sung cho đến khi cai sữa cho chuột con. Budesonid làm giảm khả năng sống của thai trước khi sinh và khả năng sống được của con tại thời điểm sinh và trong thời kỳ bú mẹ, cùng với sự giảm cân nặng tăng thêm ở chuột mẹ, với liều bằng 0,3 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 20 mcg/kg/ngày trở lên). Chưa ghi nhận tác dụng như trên ở liều 0,08 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 5 mcg/kg/ngày).
Một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai của thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, budesonid gây mất thai, giảm trọng lượng thai và bất thường về xương với liều 0,75 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 25 mcg/kg/ngày). Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai của chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 15, budesonid gây ra các tác dụng bất lợi tương tự đối với thai nhi với liều gấp khoảng 8 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 500 mcg/kg/ngày). Trong một nghiên cứu khác về sự phát triển phôi thai của chuột mang thai, không ghi nhận sự bất thường về cấu trúc thai hoặc gây chết phôi thai ở liều gấp 4 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều dùng theo đường hít tối đa ở chuột mẹ là 250 mcg/kg/ngày).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trong và sau thai kỳ, khi chuột sử dụng budesonid từ ngày mang thai thứ 15 đến ngày thứ 21 sau sinh, cho thấy budesonid không ảnh hưởng đến quá trình sinh nở, nhưng có ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của con. Tỷ lệ sống của con giảm và giảm trọng lượng cơ thể trung bình của con sống khi sinh và trong thời kỳ bú mẹ ở liều từ 0,3 lần MRHDID trở trên (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 20 mcg/kg/ngày trở lên). Những phát hiện này được ghi nhận khi gây độc tính ở chuột mẹ.
+ Formoterol fumarat
Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản, chuột đực được cho dùng thuốc theo đường uống trong ít nhất 9 tuần và chuột cái trong 2 tuần trước khi kết đôi và trong suốt thời kỳ giao phối. Chuột cái được dùng thêm thuốc từ ngày mang thai thứ 19 hoặc cho đến khi cai sữa. Con đực được dùng thuốc tối đa 25 tuần. Thoát vị rốn được ghi nhận ở bào thai chuột khi dùng liều uống gấp 1.500 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ từ 3.000 mcg/kg/ngày trở lên). Tật hàm ngắn được ghi nhận ở bào thai chuột khi dùng liều gấp 8.000 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ là 15.000 mcg/kg/ngày). Thai kỳ bị kéo dài khi dùng liều gấp 8.000 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ là 15.000 mcg/kg/ngày). Chết bào thai và chuột con xảy ra với liều xấp xỉ từ 1500 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m2 với liều uống từ 3000 mcg/kg/ngày trở lên) trong thời kỳ mang thai.
Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 15, không ghi nhận sự bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai hoặc ảnh hưởng đến sự phát triển ở liều lên đến 350 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều dùng theo đường hít ở chuột mẹ lên đến 690 mcg/kg/ngày).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, u nang dưới bao của gan ở bào thai được ghi nhận khi dùng liều gấp 61.000 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ là 60.000 mcg/kg/ngày). Không ghi nhận trường hợp quái thai nào với liều gấp 3.500 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ lên đến 3.500 mcg/kg/ngày).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, chuột cái mang thai được uống formoterol với liều 0, 210, 840 và 3.400 mcg/kg/ngày kể từ ngày mang thai thứ 6 (hoàn thành quá trình làm tổ của phôi thai) cho đến thời kỳ cho con bú. Tỷ lệ sống sót của chuột con giảm từ khi sinh đến ngày 26 sau sinh khi dùng liều gấp từ 110 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m2 với liều uống ở chuột mẹ là từ 210 mcg/kg/ngày trở lên), mặc dù chưa có bằng chứng về mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng. Không ghi nhận được các tác dụng của thuốc lên phát triển thể chất, chức năng và hành vi ở chuột con.
+ Glycopyrrolat
Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 17, glycopyrrolat không gây ra các bất thường về cấu trúc thai hoặc ảnh hưởng đến khả năng sống sót của thai nhi; tuy nhiên, trọng lượng cơ thể của thai nhi giảm nhẹ khi xuất hiện độc tính ở mẹ với liều thử nghiệm cao nhất gấp 2.700 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 10.000 mcg/kg/ngày). Trọng lượng cơ thể thai nhi không bị ảnh hưởng khi dùng liều lên đến 270 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 1.000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận với liều gấp từ 270 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 1.000 mcg/kg/ngày trở lên).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, glycopyrrolat không gây ra các bất thường về cấu trúc hoặc ảnh hưởng đến sự sống sót của thai nhi; tuy nhiên, trọng lượng cơ thể của thai nhi giảm nhẹ khi xuất hiện độc tính ở mẹ với liều thử nghiệm cao nhất gấp 5.400 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ổ chuột mẹ là 1.0000 mcg/kg/ngày). Trọng lượng cơ thể thai nhi không bị ảnh hưởng với liều lên đến 540 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 1.000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận với liều gấp từ 540 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là từ 1.000 mcg/kg/ngày trở lên).
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, chuột cái mang thai được sử dụng glycopyrrolat với liều 100, 1.000 và 10.000 mcg/kg/ngày từ ngày mang thai thứ 6 cho đến thời kỳ cho con bú. Sự tăng trọng lượng cơ thể chuột con từ khi sinh cho đến thời kỳ bú mẹ bị giảm nhẹ khi dùng liều gấp 2.700 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 10.000 mcg/kg/ngày); tuy nhiên, sự tăng trọng lượng của chuột con không bị ảnh hưởng sau khi cai sữa. Không ghi nhận được các ảnh hưởng liên quan đến thuốc điều trị lên sự phát triển thể chất, chức năng và hành vi ở chuột con với liều lên đến 2.700 lần MRHDID (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 10.000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận từ ngày thai thứ 6 đến ngày thứ 18 với liều gấp từ 270 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m2 với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 1.000 mcg/kg/ngày trở lên).
Thời kỳ cho con bú
Tổng quan nguy cơ
Hiện chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của BREZTRI AEROSPHERE, budesonid, glycopyrrolat, hoặc formoterol fumarat lên trẻ bú mẹ hoặc sự bài tiết sữa. Tương tự như ICS khác, budesonid được bài tiết qua sữa mẹ. Hiện chưa có dữ liệu về sự có mặt của glycopyrrolat hoặc formoterol fumarat trong sữa mẹ. Formoterol fumarat và glycopyrrolat được phát hiện trong huyết tương của chuột con bú sữa của mẹ có dùng thuốc. Lợi ích về phát triển và sức khỏe của việc bú mẹ cần được cân nhắc với nhu cầu điều trị của người mẹ bằng BREZTRI AEROSPHERE và các tác dụng không mong muốn tiềm tàng đối với trẻ bú mẹ liên quan đến BREZTRI AEROSPHERE hoặc liên quan đến bệnh lý nền của người mẹ.
Dữ liệu
Dữ liệu trên người
Dữ liệu trên người sử dụng budesonid qua ống hít bột khô cho thấy tổng liều uống hàng ngày của budesonid được phát hiện trong sữa mẹ cho trẻ sơ sinh bú xấp xỉ 0,3% đến 1% liều mà người mẹ hít vào. Đối với BREZTRI AEROSPHERE, tỷ lệ phần trăm liều budesonid có trong sữa mẹ cho trẻ sơ sinh bú so với tổng liều người mẹ sử dụng, cũng tương tự.
Hiện chưa có dữ liệu trên người của formoterol hoặc glycopyrolat.
Dữ liệu trên động vật
Trong nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản ở chuột, nồng độ formoterol trong huyết tương được đo ở chuột con vào ngày thứ 15 sau sinh. Ước tính nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương mà chuột con nhận được từ chuột mẹ khi chuột mẹ được dùng liều cao nhất 15 mg/kg, sau đó cho con bú, là 4,4% (0,24 nmol/L cho một lứa chuột con so với 5,5 nmol/L cho chuột mẹ).
Trong nghiên cứu về độc tính lên khả năng sinh sản và phát triển ở chuột, nồng độ glycopyrrolat trong huyết tương được đo ở chuột con vào ngày thứ 4 sau sinh. Nồng độ tối đa ở chuột con là 6% so với liều ở chuột mẹ là 10 mg/kg/ngày (nồng độ của thuốc trong huyết tương chuột con là 96 ng/mL vào 1 giờ sau khi dùng thuốc tương ứng với nồng độ của thuốc trong huyết tương chuột mẹ là 1.610 ng/mL vào 0,5 giờ sau khi dùng thuốc).
