Breztri Aerosphere Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, là thuốc bao gồm 3 hoạt chất: hoạt chất cường giao cảm kết hợp với hoạt chất đối vận phó giao cảm và corticosteroid.
Mã ATC: R03AL11
Cơ chế tác dụng
BREZTRI AEROSPHERE
BREZTRI AEROSPHERE chứa budesonid, glycopyrrolat và formoterol fumarat. Cơ chế tác dụng mô tả dưới đây cho từng thành phần được áp dụng cho BREZTRI AEROSPHERE. Những hoạt chất này đại diện cho ba nhóm thuốc khác nhau (một corticosteroid tổng hợp, một thuốc kháng cholinergic và một thuốc chủ vận beta₂ chọn lọc tác dụng dài) có tác động khác nhau lên sinh lý học lâm sàng và các chỉ số viêm trong COPD.
Budesonid
Budesonid là một corticosteroid kháng viêm có hoạt tính glucocorticoid mạnh và hoạt tính mineralocorticoid yếu. Trong các nghiên cứu in vitro chuẩn hóa và trên mô hình động vật thực nghiệm, budesonid có ái lực cao hơn khoảng 200 lần đối với thụ thể glucocorticoid và có hiệu lực kháng viêm tại chỗ cao gấp 1.000 lần so với cortisol (xét nghiệm gây phù tai chuột bằng dầu croton). Hoạt tính kháng viêm toàn thân của budesonid mạnh hơn cortisol 40 lần khi tiêm dưới da và mạnh hơn 25 lần khi dùng đường uống trong thí nghiệm thu nhỏ tuyến ức chuột.
Trong các nghiên cứu về ái lực với thụ thể glucocorticoid, đồng phân epimer 22R của budesonid có hoạt tính gấp hai lần so với đồng phân epimer 22S. Các nghiên cứu in vitro cho thấy hai dạng đồng phân này của budesonid không chuyển đổi lẫn nhau.
Nền viêm là một cấu phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của COPD. Corticosteroid có hoạt tính chống viêm rộng ức chế nhiều loại tế bào (ví dụ, tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào lympho) và chất trung gian hóa học (ví dụ, histamin, eicosanoid, leukotriene và cytokine) tham gia vào các phản ứng viêm liên quan đến dị ứng và viêm không qua trung gian dị ứng. Hoạt tính kháng viêm của corticosteroid có thể góp phần vào hiệu lực của thuốc.
Glycopyrrolat
Glycopyrrolat là một hoạt chất kháng muscarinic tác dụng dài, thường được gọi chung là thuốc kháng cholinergic. Glycopyrrolat có ái lực tương tự nhau với các phân nhóm của thụ thể muscarinic từ M1 đến M5. Trên đường thở, tác dụng dược lý của thuốc này được biểu hiện thông qua việc ức chế thụ thể M3 ở cơ trơn, dẫn đến giãn phế quản. Tính chất cạnh tranh và có thể đảo ngược của tác dụng đối kháng được biểu hiện trên các thụ thể có nguồn gốc từ người và động vật hoặc trên các mô cơ quan được phân tách riêng biệt. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro và in vivo, tác dụng ngăn ngừa co thắt phế quản gây ra bởi methylcholin và acetylcholin phụ thuộc liều và kéo dài hơn 12 giờ. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết rõ. Tác dụng giãn phế quản sau khi hít glycopyrrolat chủ yếu là tác dụng đặc hiệu tại chỗ.
Formoterol fumarat
Formoterol fumarat là một thuốc chủ vận beta₂-adrenergic chọn lọc tác dụng dài và có thời gian khởi phát nhanh. Formoterol fumarat dạng hít tác dụng tại chỗ ở phổi tương tự một thuốc giãn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy formoterol có hoạt tính chủ vận ở thụ thể beta₂ cao hơn 200 lần so với ở thụ thể beta₁. Tính gắn chọn lọc với thụ thể beta₂ hơn beta₁ của formoterol cao hơn albuterol (5 lần), trong khi salmeterol có tỷ lệ chọn lọc beta₂ cao hơn (3 lần) so với formoterol trong in vitro.
Mặc dù thụ thể beta₂ là các thụ thể adrenergic chủ yếu ở cơ trơn phế quản và thụ thể beta₁ chủ yếu ở tim, nhưng cũng có thụ thể beta₂ ở tim người chiếm 10% đến 50% tổng số thụ thể beta-adrenergic. Chức năng chính xác của các thụ thể này vẫn chưa được biết đến, nhưng có khả năng các thuốc chủ vận beta₂ có tính chọn lọc cao cũng có thể có tác dụng trên tim.
Tác dụng dược lý của các thuốc chủ vận beta₂, trong đó có formoterol fumarat, tham gia kích thích một phần adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác chuyển đổi adenosin triphosphat (ATP) thành cyclic-3’,5’-adenosin monophosphat (AMP vòng). Nồng độ AMP vòng tăng lên gây giãn cơ trơn phế quản và ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học từ tế bào, đặc biệt là từ tế bào mast, gây ra phản ứng quá mẫn cấp tính.
Dược lực học
Điện sinh lý tim
Nghiên cứu TQT không được thực hiện với BREZTRI AEROSPHERE do budesonid không ảnh hưởng lên khoảng QT. Tuy nhiên, khả năng kéo dài khoảng QTc của glycopyrrolat/formoterol fumarat đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng bắt chéo, mù đôi, đơn liều, đối chứng với giả dược và chứng dương trên 69 người khỏe mạnh. Sự khác biệt trung bình lớn nhất của giá trị QTcl đã hiệu chỉnh với ban đầu (giới hạn tin cậy trên 90%) sau 2 hít glycopyrrolat/formoterol fumarat 9/4,8 mcg và glycopyrrolat/formoterol fumarat 72/19,2 mcg so với giả dược, tương ứng là 3,1 (4,7) ms và 7,6 (9,2) ms và không nằm trong ngưỡng liên quan về mặt lâm sàng là 10 ms. Sự tăng nhịp tim phụ thuộc liều cũng đã được ghi nhận. Sự khác biệt trung bình lớn nhất về nhịp tim đã hiệu chỉnh với ban đầu (giới hạn tin cậy trên 90%) so với giả dược là 3,3 (4,9) nhịp/phút và 7,6 (9,5) nhịp/phút được ghi nhận trong vòng 10 phút sau 2 hít tương ứng glycopyrrolat/formoterol fumarat 9/4,8 mcg và glycopyrrolat/formoterol fumarat 72/19,2 mcg.
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Ảnh hưởng của BREZTRI AEROSPHERE lên nhịp tim ở những bệnh nhân COPD được đánh giá bằng máy Holter 24 giờ ở tuần 16 trong một thử nghiệm kéo dài 52 tuần (Thử nghiệm 1).
Quần thể bệnh nhân được theo dõi nhịp tim bằng máy Holter trong Thử nghiệm 1 bao gồm 180 bệnh nhân sử dụng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg, 160 bệnh nhân
sử dụng glycopyrrolat và formoterol fumarat [GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg] và 183 bệnh nhân dùng budesonid/formoterol fumarat [BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg]. Chưa ghi nhận được tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên nhịp tim.
Tác dụng trên trục HPA
Ảnh hưởng của BREZTRI AEROSPHERE trên trục HPA được đánh giá bằng cách đo nồng độ cortisol trong huyết thanh 24 giờ ở thời điểm ban đầu và ở tuần 24 trên bệnh nhân COPD. Tỷ lệ trung bình (tuần 24/ban đầu) của BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg và GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg lần lượt tương ứng là 0,86 (hệ số biến thiên (CV)=39%) và 0,94 (CV=36,6%).