Đăng xuất
Dược động học từng thành phần trong BREZTRI AEROSPHERE được trình bày dưới đây.
Hấp thu
Budesonid: Sau khi bệnh nhân COPD hít BREZTRI AEROSPHERE, Cmax đạt được trong vòng 20 đến 40 phút. Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 1 ngày dùng liều lặp lại BREZTRI AEROSPHERE được xác định thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC0-12 cao hơn khoảng 1,3 lần so với sau liều đầu tiên.
Glycopyrrolat: Sau khi bệnh nhân COPD hít BREZTRI AEROSPHERE, Cmax đạt được trong vòng 2 đến 6 phút. Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 3 ngày dùng liều lặp lại BREZTRI AEROSPHERE thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC0-12 cao hơnkhoảng 1,8 lần so với sau liều đầu tiên.
Formoterol fumarat: Sau khi bệnh nhân COPD hít BREZTRI AEROSPHERE, Cmax đạt được trong vòng 20 đến 60 phút. Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 2 ngày dùng liều lặp lại BREZTRI AEROSPHERE thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC0-12 cao hơn khoảng 1,4 lần so với sau liều đầu tiên.
Phân bố
Budesonid: Thể tích phân bố biểu kiến ước tính của budesonid ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 1.200 L, thông qua phân tích dược động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 1-100 nmol/L, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của budesonid trung bình dao động từ 86% đến 87%.
Glycopyrrolat: Thể tích phân bố biểu kiến ước tính của glycopyrronium ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 5.500 L, thông qua phân tích dược động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 2-500 nmol/L, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của glycopyrronium dao động từ 43% đến 54%.
Formoterol fumarat: Thể tích phân bố biểu kiến ước tính của formoterol ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 2.400 L, thông qua phân tích dược động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 10-500 nmol/L, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của formoterol dao động từ 46% đến 58%.
Thải trừ
Budesonid: Budesonid được bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa. Chỉ một lượng không đáng kể budesonid chưa chuyển hóa được phát hiện trong nước tiểu. Thời gian bán thải hiệu quả của budesonid ở những người mắc COPD là khoảng 5 giờ, được trích xuất từ phân tích dược động học quần thể.
Glycopyrrolat: Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 0,2 mg glycopyrronium đánh dấu phóng xạ, 85% thuốc có mặt trong nước tiểu sau 48 giờ và một chút hoạt độ phóng xạ cũng được tìm thấy trong mật. Thời gian bán thải hiệu quả của glycopyrronium ở những bệnh nhân mắc COPD là khoảng 15 giờ, theo phân tích dược động học quần thể.
Formoterol fumarat: Sự bài tiết của formoterol đã được nghiên cứu trên 6 người khỏe mạnh sau khi sử dụng đồng thời formoterol đánh dấu phóng xạ qua đường uống và đường tĩnh mạch. Trong nghiên cứu này, 62% liều thuốc của formoterol liên kết với hoạt độ phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu trong khi 24% được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải có hiệu quả của formoterol ở những bệnh nhân mắc COPD là khoảng 10 giờ, theo phân tích dược động học quần thể.
Chuyển hóa
Budesonid: Các nghiên cứu in vitro với dịch treo mô đồng thể gan người cho thấy budesonid được chuyển hóa nhiều và nhanh chóng qua gan. Hai chất chuyển hóa chính của budesonid được hình thành thông qua quá trình chuyển hóa sinh học nhờ xúc tác của CYP3A4, đã được phân lập và xác định là 16α-hydroxyprednisolon và 6ß-hydroxybudesonid. Hoạt tính corticosteroid của mỗi chất chuyển hóa này đều ít hơn 1% hoạt chất gốc. Chưa phát hiện thấy sự khác nhau về chất giữa các kiểu chuyển hóa in vitro và in vivo. Sự bất hoạt chuyển hóa đã được ghi nhận không đáng kể trên phổi người và các chế phẩm huyết thanh.
Glycopyrrolat: Dựa trên y văn hiện có và từ nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người cho thấy chuyển hóa đóng một vai trò nhỏ trong quá trình đào thải glycopyrronium nói chung. CYP2D6 là enzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa glycopyrronium.
Formoterol fumarat: Con đường chuyển hóa chính của formoterol là glucuronid hóa trực tiếp và qua phản ứng khử methyl ở vị trí O-, sau đó liên hợp thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Các con đường trao đổi chất thứ cấp bao gồm khử nhóm formyl và liên hợp sulfat. CYP2D6 và CYP2C đã được xác định là enzym chính xúc tác cho quá trình khử methyl ở vị trí O-.
Nhóm dân số đặc biệt
Phân tích dược động học quần thể cho thấy chưa có bằng chứng về ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của tuổi, giới tính, chủng tộc/dân tộc hoặc khối lượng cơ thể lên dược động học của budesonid, glycopyrronium hoặc formoterol.
Bệnh nhân suy gan:
Không có nghiên cứu dành riêng cho BREZTRI AEROSPHERE nhằm đánh giá ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của budesonid, glycopyrronium và formoterol.
Chức năng gan suy giảm có thể ảnh hưởng đến thải trừ corticosteroid. Dược động học của budesonid bị ảnh hưởng khi chức năng gan bị tổn thương, với bằng chứng sinh khả dụng toàn thân tăng gấp đôi sau khi uống. Tuy nhiên, dược động học của budesonid tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ gan tương tự ở người khỏe mạnh.
Do budesonid và formoterol được thải trừ chủ yếu qua gan, ở bệnh nhân suy gan nặng, có khả năng tăng nồng độ thuốc trong máu.
Bệnh nhân suy thận:
Không có nghiên cứu dành riêng cho BREZTRI AEROSPHERE nhằm đánh giá ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của budesonid, glycopyrronium và formoterol.
Ảnh hưởng của suy thận lên nồng độ budesonid, glycopyrronium và formoterol trong tối đa 24 tuần đã được đánh giá trong một phân tích dược động học quần thể. Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) thay đổi từ 31-192 mL/phút cho thấy mức độ suy thận trong mẫu nghiên cứu dao động từ trung bình đến không suy thận. Ở bệnh nhân COPD có suy thận trung bình (eGFR là 45 mL/phút), diện tích dưới đường cong (AUC0-12) của glycopyrronium tăng khoảng 68% so với bệnh nhân COPD có chức năng thận bình thường (eGFR > 90 mL/phút). Sau hiệu chỉnh độ thanh thải của thuốc theo tuổi hoặc khối lượng cơ thể, chức năng thận không ảnh hưởng có ý nghĩa đến nồng độ budesonid hoặc formoterol, theo một phân tích dược động học quần thể.
Tương tác thuốc
Không ghi nhận tương tác dược động học nào giữa budesonid, glycopyrrolat và formoterol fumarat khi dùng phối hợp theo đường hít. Các nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể của BREZTRI AEROSPHERE với các thuốc khác chưa được tiến hành.
Ketoconazol và itraconazol: Ketoconazol và itraconazol là các thuốc ức chế mạnh cytochrom P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4), enzym chuyển hóa chính của corticosteroid, từ đó, làm tăng nồng độ budesonid trong huyết tương sau khi uống và sau khi hít budesonid.
Cimetidin: Ở liều khuyến cáo, cimetidin, một thuốc ức chế hệ enzym CYP không đặc hiệu, chỉ ảnh hưởng nhẹ và không có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của budesonid đường uống.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Hiệu quả lâm sàng của BREZTRI AEROSPHERE đã được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng (Thử nghiệm 1 và 2) ngẫu nhiên, song song, mù đôi, đa trung tâm trên những bệnh nhân mắc COPD mức độ từ trung bình đến rất nặng vẫn còn triệu chứng trong khi điều trị COPD duy trì bằng 2 loại thuốc hít trở lên trong vòng ít nhất 6 tuần trước khi tham gia nghiên cứu.
Thử nghiệm 1 (NCT02465567) (ETHOS) được thực hiện trong 52 tuần với tổng số 8.588 bệnh nhân phân ngẫu nhiên (1:1:1:1) dùng BREZTRI AEROSPHERE (budesonid/glycopyrrolat/formoterol fumarat 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg), budesonid, glycopyrrolat và formoterol fumarat [BGF MDI 160 mcg/18 mcg/9,6 mcg] (BGF MDI 160 mcg/18 mcg/9,6 mcg không được phê duyệt), glycopyrrolat và formoterol fumarat [GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg], hoặc budesonid và formoterol fumarat [BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg], tất cả đều được dùng hai lần/ngày. GFF MDI và BFF MDI được sử dụng trong cùng một ống hít và tá dược như BREZTRI AEROSPHERE.
Thử nghiệm 1 được thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử một hoặc nhiều lần xảy ra cơn kịch phát COPD mức độ từ trung bình hoặc nặng trong 1 năm trước khi tham gia nghiên cứu, tỷ lệ FEV1/FVC sau khi dùng thuốc giãn phế quản dưới 0,7 và tỷ lệ FEV1 sau khi dùng thuốc giãn phế quản dưới 65% so với giá trị bình thường dự đoán.
Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu ở tất cả các nhóm điều trị trong Thử nghiệm 1 bao gồm: tuổi trung bình 65 tuổi, 60% nam, 85% người da trắng và tiền sử hút thuốc trung bình là 48 gói/năm, với 41% người đang hút thuốc. % FEV1 trung bình sau khi dùng thuốc giãn phế quản dự đoán là 43% (khoảng 16% đến 73%). Tại thời điểm nghiên cứu, các loại thuốc COPD được sử dụng phổ biến nhất là ICS + thuốc kháng muscarinic tác dụng dài (LAMA) + LABA (39%), ICS + LABA (31%), và LAMA + LABA (14%).
Trong Thử nghiệm 1, tiêu chí chính là tỷ lệ các đợt cấp COPD mức độ trung bình hoặc nặng khi dùng BREZTRI AEROSPHERE so với GFF MDI và BFF MDI.
Thử nghiệm 2 (NCT02497001) (KRONOS) được tiến hành trong 24 tuần với tổng số 1.896 bệnh nhân phân ngẫu nhiên (2:2:1:1) dùng BREZTRI AEROSPHERE (budesonid/glycopyrrolat/formoterol fumarat 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg), glycopyrrolat và formoterol fumarat [GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg], budesonid và formoterol fumarat [BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg], hoặc chất đối chứng có hoạt tính, nhãn mở, tất cả đều được dùng hai lần/ngày. GFF MDI và BFF MDI được sử dụng cùng một ống hít và tá dược như BREZTRI AEROSPHERE. Thử nghiệm 2 được thực hiện trên các đối tượng ở thời điểm tham gia nghiên cứu, có tỷ lệ FEV1/FVC sau khi dùng thuốc giãn phế quản nhỏ hơn 0,7 và FEV1 sau khi dùng thuốc giãn phế quản thấp hơn 80% so với giá trị dự đoán bình thường. Bệnh nhân trong Thử nghiệm 2 không bắt buộc phải có tiền sử các đợt cấp COPD mức độ trung bình hoặc nặng trong 1 năm trước khi tham gia nghiên cứu.
Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu ở tất cả các nhóm điều trị trong Thử nghiệm 2 bao gồm: tuổi trung bình 65 tuổi, 71% nam, 50% người da trắng, 45% người châu Á và tiền sử hút thuốc trung bình là 52 gói/năm, với 40% đang hút thuốc. % FEV1 trung bình sau khi dùng thuốc giãn phế quản dự đoán là 50% (khoảng 22% đến 84%). Tại thời điểm nghiên cứu, các loại thuốc COPD được sử dụng phổ biến nhất là ICS + LAMA + LABA (27%), ICS + LABA (38%) và LAMA + LABA (20%).
Trong Thử nghiệm 2, tiêu chí chính là diện tích FEV1 dưới đường cong từ 0-4 giờ (FEV1 AUC0-4) ở tuần 24 khi dùng BREZTRI AEROSPHERE so với BFF MDI và sự thay đổi của đáy FEV1 vào buổi sáng trước khi dùng thuốc ở tuần 24 so với ban đầu khi dùng BREZTRI AEROSPHERE so với GFF MDI.
Chức năng phổi
Trong Thử nghiệm 1, một nhóm nhỏ bệnh nhân được đưa vào một nghiên cứu phụ đo hô hấp ký với tiêu chí chính là FEV1 AUC0-4 ở tuần 24 (mL) và sự thay đổi của đáy FEV1 vào buổi sáng trước khi dùng thuốc ở tuần 24 (mL) so với ban đầu. BREZTRI AEROSPHERE cho thấy làm tăng FEV1 AUC0-4 khi đang điều trị và tăng FEV1 đáy ở tuần 24 so với BFF MDI và GFF MDI (Bảng 2). Các tác động lên chức năng phổi (thay đổi trung bình của đáy FEV1 vào buổi sáng trước khi dùng thuốc trong thời gian điều trị so với ban đầu) khi dùng BREZTRI AEROSPHERE so với GFF MDI và BFF MDI được ghi nhận ở tất cả các thời điểm trong suốt quá trình nghiên cứu (Hình 1).
Trong Thử nghiệm 2, BREZTRI AEROSPHERE cho thấy làm tăng FEV1 AUC0-4 khi đang điều trị tại tuần 24 so với khi dùng BFF MDI và tăng thay đổi trung bình của đáy FEV1 vào buổi sáng trước khi dùng thuốc ở tuần 24 so với ban đầu khi dùng GFF MDI (Bảng 2). Khác biệt giữa BREZTRI AEROSPHERE và GFF MDI về sự thay đổi trung bình của đáy FEV1 vào buổi sáng trước khi dùng thuốc ở tuần 24 so với ban đầu không có ý nghĩa thống kê.
Trong cả hai thử nghiệm, có sự nhất quán về cải thiện chức năng phổi ở các phân nhóm bệnh nhân được phân loại theo tuổi, giới tính, mức độ giới hạn thông khí (trung bình, nặng và rất nặng) và việc sử dụng ICS trước đó.
- xem Bảng 2 & Hình 1.
Trong Thử nghiệm 2, trung vị thời gian khởi phát vào ngày 1, được xác định là mức FEV1 tăng 100 mL so với ban đầu, là trong vòng 5 phút trên bệnh nhân dùng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg. Trong Thử nghiệm 1, bệnh nhân được điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg trung bình sử dụng ít thuốc điều trị cắt cơn hàng ngày hơn trong 24 tuần so với bệnh nhân điều trị bằng GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg và BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg.
Cơn kịch phát COPD
Trong Thử nghiệm 1, tiêu chí chính là tỷ lệ xảy ra cơn kịch phát COPD mức độ trung bình hoặc nặng đang trong thời gian điều trị ở những bệnh nhân dùng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg so với GFF MDI và BFF MDI.
Cơn kịch phát COPD được xác định khi tình trạng xấu đi trong đó có ít nhất 2 triệu chứng nặng (khó thở, lượng đờm và màu sắc của đờm) hoặc bất kỳ 1 triệu chứng nặng cùng với bất kỳ 1 trong các triệu chứng nhẹ sau đây: ho, thở khò khè, đau họng, cảm lạnh (chảy nước mũi và/hoặc nghẹt mũi) và sốt không do nguyên nhân khác trong ít nhất 2 ngày liên tiếp. Cơn kịch phát COPD được đánh giá ở mức độ trung bình nếu cần điều trị bằng corticosteroid toàn thân và/hoặc kháng sinh và được đánh giá ở mức độ nặng nếu cần nhập viện hoặc tử vong.
Trong Thử nghiệm 1, điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg cho thấy tỷ lệ xảy ra cơn kịch phát COPD mức độ trung bình hoặc nặng trong thời gian điều trị giảm đi trong 52 tuần so với khi dùng GFF MDI và BFF MDI (xem Bảng 3).
- xem Bảng 3.
Trong Thử nghiệm 2, điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg làm giảm tỷ lệ xảy ra cơn kịch phát COPD mức độ trung bình hoặc nặng hàng năm trong thời gian điều trị so với khi dùng GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg (RR [95% CI]: 0,48 [0,37; 0,64]) và so với BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg (RR [95% CI]: 0,82 [0,58; 1,17]). Sự khác biệt giữa BREZTRI AEROSPHERE với GFF MDI không có ý nghĩa thống kê phần nhiều do phân tích theo thứ bậc.
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Trong cả hai thử nghiệm, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đánh giá bằng cách sử dụng Bảng câu hỏi hô hấp của St. George (SGRQ). Theo đó, có cải thiện so với ban đầu được xác định khi điểm SGRQ từ 4 trở lên. Trong thử nghiệm 1, tỷ lệ bệnh nhân đang điều trị có cải thiện SGRQ ở tuần 24 cao hơn ở nhóm dùng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg (50%) so với cả nhóm GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg (43%; tỷ số chênh 1,4; [95% CI: 1,2 ; 1,5]) và nhóm BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg (45%; tỷ số chênh 1,2; [95% CI: 1,1 ; 1,4]). Sự khác biệt tương tự giữa các nhóm điều trị cũng được ghi nhận ở tuần 52.
Trong thử nghiệm 2, tỷ lệ bệnh nhân đang điều trị có cải thiện điểm SGRQ ở tuần 24 cao hơn ở nhóm dùng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg (50%) so với cả GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg (44%; tỷ số chênh 1,3; [95%CI: 1,0 ; 1,6]) và BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg (43%; tỷ số chênh 1,3; [95%CI: 1,0 - 1,7]).
