Flustad 75 Dược động học

Hấp thu
Oseltamivir được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa sau khi uống oseltamivir phosphate (tiền dược) và một phần lớn thuốc được chuyển hóa thành chất có hoạt tính (oseltamivir carboxylate), chủ yếu nhờ các enzym esterase ở gan. Ít nhất 75% lượng thuốc vào tuần hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính. Sự phơi nhiễm với tiền dược ít hơn 5% so với chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ trong huyết tương của cả tiền dược và chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ với liều dùng và không bị ảnh hưởng khi dùng chung với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định của oseltamivir carboxylate là khoảng 23 lít ở người, tương đương với thể tích dịch ngoại bào. Do neuraminidase có hoạt tính ở ngoại bào, oseltamivir carboxylate phân bố đến tất cả các vị trí mà virus lây truyền trong cơ thể.
Sự gắn kết của oseltamivir carboxylate với protein huyết tương ở người là không đáng kể (khoảng 3%).
Biến đổi sinh học
Oseltamivir được chuyển hóa rộng rãi thành oseltamivir carboxylate bởi enzym esterase khu trú chủ yếu ở gan. Các nghiên cứu in vitro cho thấy cả oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là cơ chất hoặc chất ức chế của các đồng dạng cytochrom P450. Không phát hiện được liên hợp pha 2 của bất kỳ chất nào in vivo.
Thải trừ
Oseltamivir sau khi hấp thu được thải trừ phần lớn (> 90%) bằng cách chuyển hóa thành oseltamivir carboxylate. Chất này không được chuyển hóa tiếp mà bị thải trừ qua nước tiểu. Nồng độ đỉnh của oseltamivir carboxylate trong huyết tương giảm dần với thời gian bán thải từ 6 – 10 giờ ở hầu hết bệnh nhân. Các chất chuyển hóa có hoạt tính được thải trừ hoàn toàn qua thận. Độ thanh thải thận (18,8 L/giờ) vượt quá mức lọc cầu thận (7,5 L/giờ) cho thấy thuốc còn được thải trừ tiếp qua ống thận. Dưới 20% liều uống có đánh dấu phóng xạ được thải trừ qua phân.
Đối tượng đặc biệt
Trẻ em
- Trẻ em dưới 1 tuổi: Dược động học, dược lực học và an toàn của oseltamivir phosphate đã được đánh giá trong hai nghiên cứu nhãn mở không kiểm soát bao gồm trẻ em nhiễm cúm dưới 1 tuổi (n = 135). Tốc độ thanh thải của chất chuyển hóa có hoạt tính, được điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, giảm dần theo độ tuổi dưới 1 năm. Nồng độ chất chuyển hóa cũng biến đổi nhiều hơn ở những trẻ nhỏ tuổi nhất. Các dữ liệu hiện có chỉ ra rằng sau khi uống liều 3 mg/kg ở trẻ 0 – 12 tháng tuổi, nồng độ tiền dược và chất chuyển hóa đạt đến hiệu quả điều trị tương đương với các dữ liệu an toàn đạt được ở trẻ lớn hơn và người lớn sử dụng liều được phê chuẩn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phù hợp với những thông tin về an toàn đã thiết lập ở trẻ lớn hơn.
Không có dữ liệu sẵn có về việc phòng ngừa cúm sau phơi nhiễm cho trẻ dưới 1 tuổi. Việc phòng ngừa khi có dịch cúm trong cộng đồng chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 12 tuổi.
- Phòng ngừa cúm sau phơi nhiễm ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi khi có đại dịch: Mô phỏng liều dùng 3 mg/kg x 1 lần/ngày ở trẻ < 1 tuổi cho nồng độ tương tự hoặc cao hơn so với liều dùng 75 mg x 1 lần/ngày ở người lớn. Nồng độ không vượt quá nồng độ điều trị cho trẻ < 1 tuổi (3 mg/kg x 2 lần/ngày) và được dự đoán có kết quả an toàn tương đương. Chưa có nghiên cứu lâm sàng về điều trị dự phòng ở trẻ < 1 tuổi.
- Trẻ sơ sinh và trẻ em ≥ 1 tuổi: Dược động học của oseltamivir đã được đánh giá trong các nghiên cứu dược động học đơn liều ở trẻ sơ sinh, trẻ em và thanh thiếu niên từ 1 – 16 tuổi. Dược động học đa liều được nghiên cứu ở một số ít trẻ tham gia vào nghiên cứu hiệu quả lâm sàng. Trẻ nhỏ tuổi có mức độ thải trừ tiền dược và chất chuyển hóa có hoạt tính nhanh hơn so với người lớn, dẫn đến nồng độ thuốc trở nên thấp hơn nếu tính theo liều được cho tính bằng mg/kg. Liều 2 mg/kg cho nồng độ oseltamivir carboxylate tương tự với nồng độ đạt được ở người lớn dùng liều đơn 75 mg duy nhất (khoảng 1 mg/kg). Dược động học của oseltamivir ở trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 12 tuổi tương tự như ở người lớn.
Người cao tuổi
Ở người cao tuổi (65 – 78 tuổi), nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 25 – 35% so với người lớn dưới 65 tuổi khi dùng cùng một liều oseltamivir. Thời gian bán thải của thuốc ở người cao tuổi tương tự như ở người trẻ tuổi. Căn cứ vào nồng độ của thuốc và khả năng dung nạp, không cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi trừ khi có bằng chứng suy thận vừa hoặc nặng (CrCl < 60 mL/phút).
Suy thận
Sau khi dùng 100 mg oseltamivir phosphate x 2 lần/ngày trong 5 ngày cho bệnh nhân suy thận ở nhiều mức độ khác nhau, người ta thấy nồng độ oseltamivir carboxylate tỷ lệ nghịch với sự suy giảm chức năng thận. 
Suy gan
Các nghiên cứu in vitro đã kết luận rằng phơi nhiễm với oseltamivir không tăng đáng kể, cũng như phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính không giảm đáng kể ở bệnh nhân suy gan.
Phụ nữ có thai
Một phân tích gộp dược động học trên dân số chỉ ra rằng với phác đồ liều lượng sử dụng oseltamivir mô tả trong mục Liều lượng và cách dùng thì sự tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính ở phụ nữ có thai thấp hơn khi so với phụ nữ không có thai (trung bình 30% ở cả 3 tháng đầu thai kỳ). Tuy sự hấp thu thấp hơn dự đoán nhưng vẫn duy trì nồng độ cao hơn nồng độ ức chế (giá trị IC95) và ở ngưỡng điều trị một loạt các chủng virus cúm. Ngoài ra, có bằng chứng từ các nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích của phác đồ dùng thuốc hiện nay ở đối tượng bệnh nhân này. Do đó, việc điều chỉnh liều không được khuyến cáo cho phụ nữ có thai trong điều trị hoặc phòng ngừa cúm. 
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch
Phân tích dược động học trên dân số cho thấy việc điều trị cho người trưởng thành bị suy giảm miễn dịch bằng oseltamivir dẫn đến tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính (lên đến 50%) so với người trưởng thành có cùng độ thanh thải creatinin mà không bị suy giảm miễn dịch. Do chất chuyển hóa có hoạt tính có khoảng an toàn rộng nên không cần điều chỉnh liều ở người trưởng thành bị suy giảm miễn dịch. Tuy nhiên, đối với người trưởng thành bị suy giảm miễn dịch kèm theo suy thận, nên điều chỉnh liều như mô tả trong mục Liều lượng và cách dùng.