Đăng xuất
Chống chỉ định kết hợp
Cisapride: Đã có báo cáo về các biến cố tim mạch bao gồm xoắn đỉnh ở những bệnh nhân dùng đồng thời cisapride và fluconazole. Một nghiên cứu có kiểm soát cho thấy nồng độ cisapride trong huyết tương tăng lên đáng kể và kéo dài khoảng QTc khi dùng đồng thời fluconazole 200 mg x 1 lần/ngày và cisapride 20 mg x 4 lần/ngày. Chống chỉ định điều trị đồng thời fluconazole và cisapride.
Terfenadine: Vì sự xuất hiện của các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng do kéo dài khoảng QTc ở những bệnh nhân dùng các thuốc chống nấm nhóm azole kết hợp với terfenadine, nghiên cứu về sự tương tác thuốc đã được thực hiện. Nghiên cứu với liều dùng fluconazole 200 mg 1 lần/ngày không phát hiện thấy kéo dài khoảng QTc. Một nghiên cứu khác với liều fluconazole là 400 mg và 800 mg/ngày cho thấy fluconazole với các liều ≥ 400 mg/ngày làm tăng đáng kể nồng độ terfenadine trong huyết tương khi dùng đồng thời fluconazole và terfenadine. Chống chỉ định dùng phối hợp fluconazole liều ≥ 400 mg/ngày với terfenadine. Cần kiểm soát chặt chẽ khi chỉ định phối hợp fluconazole ở liều < 400 mg/ngày với terfenadine.
Astemizole: Dùng đồng thời fluconazole với astemizole có thể làm giảm độ thanh thải của astemizole. Do vậy làm tăng nồng độ astemizole trong huyết tương, có thể dẫn đến làm kéo dài khoảng QT và hiếm thấy xuất hiện xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazole và astemizole.
Pimozide: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, dùng đồng thời fluconazole với pimozide có thể ức chế chuyển hóa pimozide. Tăng nồng độ pimozide trong huyết tương có thể làm kéo dài khoảng QT và đôi lúc xuất hiện hiện tượng xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazole và pimozide.
Quinidine: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, dùng đồng thời fluconazole và quinidine có thể ức chế chuyển hóa quinidine. Dùng quinidine có thể làm kéo dài khoảng QT và hiếm thấy xuất hiện hiện tượng xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazole và quinidine.
Erythromycin: Dùng đồng thời fluconazole và erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính với tim (kéo dài khoảng QT, gây hiện tượng xoắn đỉnh) và do vậy gây đột tử cho tim. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazole và erythromycin.
Khuyến cáo không kết hợp
Halofantrine: Fluconazole có thể làm tăng nồng độ halofantrine trong huyết tương do tác dụng ức chế CYP3A4. Dùng đồng thời fluconazole và halofantrine có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính với tim (kéo dài khoảng QT, gây hiện tượng xoắn đỉnh) và do vậy gây đột tử cho tim. Cần tránh dùng kết hợp.
Thận trọng khi kết hợp
Amiodarone: Dùng đồng thời fluconazole với amiodarone có thể làm tăng kéo dài khoảng QT.
Thận trọng nếu thực sự cần dùng đồng thời fluconazole và amiodarone, đặc biệt là liều cao fluconazole (800 mg).
Kết hợp fluconazole với các thuốc khác dưới đây cần thận trọng và điều chỉnh liều
Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với fluconazole
Rifampicin: Dùng đồng thời fluconazole và rifampicin làm giảm 25% diện tích dưới đường cong (AUC) và rút ngắn 20% thời gian bán thải của fluconazole. Trên những bệnh nhân dùng đồng thời rifampicin với fluconazole, cần xem xét đến việc tăng liều fluconazole.
Các nghiên cứu tương tác cho thấy uống fluconazole đồng thời với thức ăn, cimetidine, các thuốc kháng acid hoặc sau tổng chiếu xạ toàn thân để cấy ghép tủy xương, sự hấp thu fluconazole suy giảm không đáng kể về mặt lâm sàng.
Hydrochlorothiazide: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, chỉ định đồng thời hydrochlorothiazide đa liều cho người tình nguyện khỏe mạnh dùng fluconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của fluconazole thêm 40%. Ảnh hưởng này không đòi hỏi cần phải thay đổi chế độ liều fluconazole ở những đối tượng đang dùng thuốc lợi tiểu đồng thời với fluconazole.
Ảnh hưởng của fluconazole lên các thuốc khác
Fluconazole là chất ức chế mạnh các isoenzym CYP2C19 của cytochrome P450 (CYP) và là chất ức chế trung bình 2C9 và 3A4. Ngoài những tương tác quan sát thấy và được đề cập bên dưới, còn có nguy cơ tăng nồng độ các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi dùng đồng thời với fluconazole. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp các thuốc trên với fluconazole và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Tác dụng ức chế enzym của fluconazole kéo dài 4 - 5 ngày sau khi ngừng điều trị do fluconazole có thời gian bán thải dài.
Alfentanil: Trong quá trình dùng đồng thời với fluconazole (400 mg) và alfentanil (20 μg/kg) tiêm tĩnh mạch ở những người tình nguyện khỏe mạnh, alfentanil AUC10 tăng gấp đôi, có thể thông qua ức chế CYP3A4. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của alfentanil.
Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazole làm tăng tác dụng của amitriptyline và nortriptyline. 5-nortriptyline và/hoặc S-amitriptyline có thể được đo vào thời điểm khởi đầu trị liệu phối hợp và 1 tuần sau đó. Liều dùng của amitriptyline/nortriptyline cần được điều chỉnh nếu cần thiết.
Amphotericin B: Dùng đồng thời fluconazole và amphotericin B cho chuột bị nhiễm khuẩn thông thường và bị ức chế miễn dịch cho thấy các kết quả sau: hiệu quả kháng nấm tăng nhẹ trong nhiễm nấm toàn thân với C. albicans, không có tương tác đối với nhiễm khuẩn nội sọ gây bởi Cryptococcus neoformans, đối kháng giữa fluconazole và amphotericin B trong nhiễm nấm toàn thân với Aspergillus fumigatus. Chưa biết ý nghĩa lâm sàng của các kết quả thu được trong các nghiên cứu này.
Các thuốc chống đông: Các dữ liệu sau khi thuốc đưa ra thị trường cho thấy, cũng như với các thuốc chống nấm nhóm azole khác, các biến cố chảy máu (bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, tiểu ra máu và đi ngoài phân đen) đã được báo cáo kèm theo tăng thời gian prothrombin ở các bệnh nhân sử dụng fluconazole đồng thời với warfarin. Trong quá trình điều trị đồng thời fluconazole và warfarin, thời gian prothrombin được kéo dài đến 2 lần, có thể do sự ức chế chuyển hóa warfarin qua CYP2C9. Thời gian prothrombin ở những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chống đông kiểu coumarin hoặc indanedione cần được theo dõi chặt chẽ. Có thể cần điều chỉnh liều các thuốc chống đông.
Benzodiazepine (tác dụng ngắn), như midazolam, triazolam: Sau khi dùng đồng thời đường uống midazolam, fluconazole làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và gây ảnh hưởng trên tâm thần vận động. Dùng đồng thời fluconazole 200 mg và midazolam 7,5 mg đường uống làm tăng AUC midazolam và thời gian bán thải tương ứng 3,7 lần và 2,2 lần. Fluconazole 200 mg/ngày dùng đồng thời với triazolam 0,25 mg đường uống làm tăng AUC triazolam và thời gian bán thải tương ứng 4,4 lần và 2,3 lần. Tác dụng tăng cường và kéo dài của triazolam đã được quan sát thấy khi dùng đồng thời với fluconazole. Nếu cần thiết phải điều trị đồng thời benzodiazepine ở những bệnh nhân đang điều trị với fluconazole, cần phải xem xét giảm liều benzodiazepine và bệnh nhân cần được theo dõi thích hợp.
Carbamazepine: Fluconazole ức chế chuyển hóa carbamazepine và làm tăng nồng độ carbamazepine trong huyết thanh 30%. Có nguy cơ gây tăng độc tính carbamazepine.
Điều chỉnh liều dùng của carbamazepine có thể cần thiết phụ thuộc vào tỷ lệ nồng độ đo được/hiệu quả.
Thuốc chẹn kênh calci: Một số thuốc đối kháng kênh calci (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil và felodipine) được chuyển hóa bởi CYP3A4. Fluconazole có thể làm tăng nồng độ các thuốc đối kháng kênh calci trong huyết thanh. Khuyến cáo thường xuyên kiểm soát các tác dụng có hại.
Celecoxib: Khi điều trị đồng thời fluconazole (200 mg/ngày) và celecoxib (200 mg), Cmax của celecoxib tăng 68% và AUC của celecoxib tăng 134%. Giảm nửa liều celecoxib có thể cần thiết khi dùng phối hợp.
Cyclophosphamide: Dùng đồng thời cyclophosphamide và fluconazole làm tăng bilirubin và creatinine trong huyết thanh. Cần cân nhắc khi dùng phối hợp cyclophosphamide và fluconazole do nguy cơ gây tăng nồng độ bilirubin và creatinine trong huyết thanh.
Fentanyl: Đã có báo cáo một trường hợp nhiễm độc fentanyl tử vong có thể do tương tác giữa fentanyl và fluconazole. Hơn nữa, ở những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy fluconazole làm chậm thải trừ fentanyl đáng kể. Nồng độ fentanyl tăng cao có thể dẫn đến ức chế hô hấp. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về nguy cơ ức chế hô hấp. Cần thiết có thể điều chỉnh liều fentanyl.
Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng khi dùng đồng thời fluconazole và các thuốc ức chế HMG-CoA reductase được chuyển hóa qua CYP3A4 như atorvastatin và simvastatin hoặc qua CYP2C9 như fluvastatin. Nếu cần thiết phải dùng phối hợp, bệnh nhân cần được kiểm tra các triệu chứng của bệnh cơ và tiêu cơ vân, cần phải kiểm soát nồng độ của creatine kinase. Cần ngừng dùng các thuốc ức chế HMG-CoA reductase nếu quan sát thấy nồng độ creatine kinase tăng hoặc nghi ngờ hay chẩn đoán thấy bệnh cơ/tiêu cơ vân.
Olaparib: Thuốc ức chế trung bình CYP3A4 như fluconazole làm tăng nồng độ olaparib trong huyết tương, khuyến cáo không sử dụng đồng thời. Nếu việc kết hợp là không thể tránh, giới hạn liều olaparib đến 200 mg x 2 lần/ngày.
Thuốc ức chế miễn dịch (ciclosporin, everolimus, sirolimus và tacrolimus)
Ciclosporin: Fluconazole làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của ciclosporin. Trong quá trình dùng đồng thời fluconazole 200 mg/ngày và ciclosporin (2,7 mg/kg/ngày) AUC ciclosporin tăng 1,8 lần. Có thể dùng phối hợp ciclosporin và fluconazole bằng cách giảm liều dùng của ciclosporin tùy thuộc vào nồng độ của ciclosporin.
Everolimus: Mặc dù không được nghiên cứu in vivo hoặc in vitro, fluconazole có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của everolimus qua ức chế CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của sirolimus, điều này được giả định do fluconazole ức chế chuyển hóa sirolimus qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Có thể dùng phối hợp fluconazole với sirolimus phụ thuộc vào tỷ lệ tác dụng/nồng độ của sirolimus.
Tacrolimus: Fluconazole làm tăng nồng độ tacrolimus trong huyết thanh khi dùng đường uống lên đến 5 lần do ức chế chuyển hóa tacrolimus qua CYP3A4 ở ruột. Không có thay đổi về dược động học có ý nghĩa nào được quan sát thấy khi dùng tacrolimus đường tĩnh mạch. Nồng độ tacrolimus tăng liên quan tới độc tính với thận. Giảm liều uống của tacrolimus phụ thuộc vào nồng độ tacrolimus.
Losartan: Fluconazole ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính (E-31 74), có vai trò chính đối kháng thụ thể angiotensin II khi điều trị với losartan. Bệnh nhân cần được kiểm tra huyết áp liên tục.
Methadone: Fluconazole có thể làm tăng nồng độ của methadone trong huyết thanh. Có thể cần điều chỉnh liều dùng methadone.
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Cmax của flurbiprofen tăng 23% và AUC của flurbiprofen tăng 81% khi dùng đồng thời flurbiprofen với fluconazole so với khi dùng đơn độc flurbiprofen. Tương tự, Cmax của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)-ibuprofen] tăng 15% và AUC của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)-ibuprofen] tăng 82% khi dùng đồng thời fluconazole và ibuprofen racemic (400 mg) so với khi dùng đơn độc ibuprofen racemic.
Mặc dù không có nghiên cứu đặc hiệu, fluconazole có khả năng làm tăng nồng độ của các NSAID được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ naproxen, lornoxicam, meloxicam,diclofenac). Khuyến cáo kiểm tra thường xuyên tác dụng có hại và độc tính liên quan tới các NSAID. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của các NSAID.
Phenytoin: Fluconazole ức chế chuyển hóa qua gan của phenytoin. Sử dụng đồng thời liều lặp lại 200 mg fluconazole và 250 mg phenytoin đường tĩnh mạch, dẫn đến tăng phenytoin AUC24 75% và Cmin 128%. Khi dùng phối hợp fluconazole và phenytoin, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ trong huyết thanh của phenytoin để tránh độc tính của phenytoin.
Prednisone: Có một trường hợp báo cáo bệnh nhân cấy ghép gan điều trị bằng prednisone thấy xuất hiện suy vỏ thượng thận cấp khi ngưng trị liệu 3 tháng với fluconazole. Việc ngừng dùng fluconazole có lẽ gây tăng hoạt tính CYP3A4, do vậy dẫn đến tăng chuyển hóa prednisone. Bệnh nhân điều trị dài hạn với fluconazole và prednisone cần được theo dõi chặt chẽ về tình trạng suy vỏ thượng thận khi ngừng dùng fluconazole.
Rifabutin: Fluconazole làm tăng nồng độ rifabutin trong huyết thanh, dẫn dến làm tăng AUC rifabutin tới 80%. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm màng mạch nho ở các bệnh nhân đã dùng phối hợp fluconazole với rifabutin. Trong liệu pháp kết hợp, cần xem xét các triệu chứng độc tính của rifabutin.
Saquinavir: Fluconazole làm tăng AUC của saquinavir xấp xỉ 50%, tăng Cmax xấp xỉ 55% do ức chế chuyển hóa qua gan của saquinavir bởi CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein. Tương tác với saquinavir/ritonavir chưa được nghiên cứu và có thể được chú ý hơn. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của saquinavir.
Sulfonylurê: Fluconazole làm kéo dài thời gian bán thải trong huyết thanh của các sulfonylurê dùng đồng thời đường uống (ví dụ chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Khuyến cáo theo dõi glucose huyết thường xuyên và giảm liều dùng của sulfonylurê thích hợp khi dùng đồng thời fluconazole với các sulfonylurê.
Theophylline: Trong một nghiên cứu có kiểm soát dùng giả dược, sử dụng fluconazole liều 200 mg trong 14 ngày làm giảm 18% tốc độ thanh thải trong huyết tương trung bình của theophylline. Do đó những bệnh nhân đang được điều trị bằng theophylline liều cao hoặc các bệnh nhân có nguy cơ cao ngộ độc theophylline cần được theo dõi về các dấu hiệu của ngộ độc theophylline trong khi điều trị bằng fluconazole. Cần điều chỉnh phác đồ điều trị một cách thích hợp nếu xuất hiện các dấu hiệu nhiễm độc.
Alkaloid dừa cạn: Mặc dù chưa được nghiên cứu, fluconazole có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các alkaloid dừa cạn (ví dụ vincristine và vinblastine) và dẫn tới độc tính thần kinh, điều này có thể giải thích do hoạt tính ức chế CYP3A4 của fluconazole.
Vitamin A: Dựa trên một báo cáo ở một bệnh nhân dùng đồng thời fluconazole với các đồng phân trans của retinoid acid (dạng acid của vitamin A), các tác dụng không mong muốn liên quan tới thần kinh trung ương đó là phát triển hình thành u não giả. Hiện tượng hình thành u não giả biến mất khi ngừng điều trị bằng fluconazole. Có thể dùng phối hợp fluconazole với vitamin A nhưng cần lưu ý đến các tác dụng không mong muốn liên quan tới thần kinh trung ương.
Voriconazole: (chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Dùng đồng thời voriconazole đường uống (400 mg, 2 lần trong 1 ngày, sau đó 200 mg, 2 lần trong 2,5 ngày) và fluconazole đường uống (400 mg vào ngày đầu tiên, sau đó 200 mg/ngày trong 4 ngày tiếp theo) cho 8 người tình nguyện nam khỏe mạnh cho thấy tăng nồng độ Cmax và AUC của voriconazole trung bình tương ứng là 57% (90% CI: 20%, 107%) và 79% (90% CI: 40%, 128%). Chưa nghiên cứu việc giảm liều và/hoặc tần suất dùng voriconazole và fluconazole để loại bỏ tác dụng này. Cần theo dõi những tác dụng không mong muốn liên quan đến voriconazole nếu dùng voriconazole tiếp theo sau fluconazole.
Zidovudine: Fluconazole làm tăng Cmax và AUC của zidovudine lần lượt là 84% và 74%, do fluconazole làm giảm độ thanh thải của zidovudine đường uống khoảng 45%. Thời gian bán thải của zidovudine tương tự cũng tăng khoảng 128% khi trị liệu phối hợp với fluconazole. Bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp này cần được theo dõi sự xuất hiện của các tác dụng không mong muốn liên quan tới zidovudine. Có thể cần cân nhắc giảm liều lượng zidovudine.
Azithromycin: Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, chéo 3 chiều trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh, đánh giá ảnh hưởng của liều uống duy nhất 1200 mg azithromycin trên dược động học của liều uống duy nhất 800 mg fluconazole, đồng thời đánh giá ảnh hưởng của fluconazole trên dược động học của azithromycin. Kết quả cho thấy không có tương tác đáng kể về dược động học giữa fluconazole và azithromycin.
Thuốc tránh thai đường uống: 2 nghiên cứu dược động học với một thuốc tránh thai kết hợp được thực hiện khi dùng đa liều fluconazole. Trong nghiên cứu với liều luconazole 50 mg không thấy ảnh hưởng liên quan tới nồng độ hormon, trong khi với liều fluconazole 200 mg/ngày, diện tích dưới đường cong của ethinyl estradiol và levonorgestrel tăng tương ứng 40% và 24%. Vì vậy, dùng đa liều fluconazole với những liều trên dường như không có ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống phối hợp.
Ivacaftor: Dùng đồng thời với ivacaftor, thuốc làm tăng tiềm lực protein điều hòa dẫn truyền qua màng xơ nang (CFTR), tăng mức tiếp xúc của ivacaftor gấp 3 lần và hydroxymethylivacaftor (M1) gấp 1,9 lần. Cần giảm liều ivacaftor đến 150 mg x 1 lần/ngày đối với những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A trung bình, như fluconazole và erythromycin.
