Stadfovir 25 Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus tác động trực tiếp; Các chất ức chế enzym phiên mã ngược nucleoside và nucleotide.
Mã ATC: J05AF13.
Cơ chế tác dụng
Tenofovir alafenamide là một tiền chất phosphonamidate của tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analogue). Tenofovir alafenamide xâm nhập vào tế bào gan nguyên phát bằng cách khuếch tán thụ động và bởi các chất vận chuyển ở gan như OATP1B1 và OATP1B3. Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân thành tenofovir do carboxylesterase-1 ở tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa tenofovir diphosphate có hoạt tính. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA của virus bằng enzym sao chép ngược của HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.
Tenofovir có hoạt tính đặc hiệu đối với virus viêm gan B và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của enzym DNA polymerase ở động vật có vú bao gồm DNA polymerase γ ở ty thể và không có bằng chứng độc tính ty thể trong các nghiên cứu in vitro bao gồm phân tích DNA ty thể.
Hoạt tính kháng virus
Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá trong tế bào HepG2 đối với một bản phân lập HBV lâm sàng đại diện cho các kiểu gen A - H. Giá trị EC₅₀ (50% nồng độ có hiệu quả) đối với tenofovir alafenamide dao động từ 34,7-134,4 nM, với EC₅₀ trung bình tổng 86,6 nM. Giá trị CC₅₀ (50% nồng độ độc tố) trong các tế bào HepG2 > 44.400 nM.
Kháng thuốc
Trong một phân tích tổng hợp các bệnh nhân sử dụng thuốc, phân tích trình tự đã được thực hiện trên những chủng HBV phân lập ban đầu kép và đang điều trị đối với bệnh nhân trải qua siêu vi bùng phát (2 lần tiếp xúc liên tục với HBV-DNA 69 IU/mL sau khi lượng HBV-DNA < 69 IU/mL, hoặc lượng HBV-DNA 1,0 log₁₀ hoặc cao hơn từ trị số nadir) đến tuần 48, hoặc có HBV-DNA > 69 IU/mL lúc ngưng sớm hoặc sau tuần 24. Không có sự thay thế amino acid liên quan đến đề kháng với tenofovir alafenamide đã được xác định trong 20 cặp phân lập.
Kháng chéo
Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide được đánh giá trên một bảng phân lập có chứa các đột biến ức chế enzym sao chép ngược nucleos(t)ide trong tế bào HepG2. Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rtV173L, rtL180M và rtM204V/I liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine nhạy cảm với tenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi EC50). Các chủng HBV phân lập biểu hiện các đoạn thay thế rtL180M và rtM204V cộng với rtT184G, rtS202G, hoặc các đoạn thay thế rtM250V liên quan đến khả năng đề kháng với entecavir nhạy cảm với tenofovir alafenamide. Các chủng HBV phân lập thể hiện đoạn thay thế duy nhất rtA181T, rtA181V, hoặc rtN236T liên quan đến khả năng đề kháng với adefovir nhạy cảm với tenofovir alafenamide; tuy nhiên, chủng HBV phân lập biểu hiện rtA181V với rtN236T cho thấy giảm tính nhạy cảm với tenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC₅₀). Sự liên quan lâm sàng của những đoạn thay thế này không được biết đến.