Mibetel AM

Thành phần tá dược: Manitol, meglumin, natri hydroxyd, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể 101, povidon K30, tinh bột ngô tiền gelatin hóa, màu xanh patent.
Dạng bào chế: Viên nén.
Viên nén hình oval, hai mặt lồi, có hai lớp, một lớp màu trắng và một lớp màu xanh dương nhạt, cạnh và thành viên lành lặn.

Phân loại dược lý
Thuốc tác động trên hệ renin-angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và thuốc chẹn kênh calci.
Mã ATC: C09DB04.
Cơ chế tác dụng
Mibetel AM 40/5 kết hợp hai tác nhân điều trị tăng huyết áp với cơ chế bổ sung để kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát: một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II - telmisartan và một thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin - amlodipin. Sự kết hợp của hai thành phần này có tác dụng chống tăng huyết áp cộng hợp, làm hạ huyết áp mạnh hơn so với đơn trị liệu. Mibetel AM 40/5 dùng 1 lần/ngày có tác dụng hạ huyết áp hiệu quả và thích hợp trong suốt 24 giờ khi dùng ở liều điều trị.
Telmisartan:
Telmisartan là thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II đường uống và đặc hiệu (loại AT₁). Telmisartan thay thế angiotensin II với ái lực rất cao ở vị trí gắn tại thụ thể AT₁, là vị trí chịu trách nhiệm cho các tác dụng đã biết của angiotensin II. Telmisartan không thể hiện bất kỳ hoạt tính chủ vận từng phần nào tại thụ thể AT₁. Telmisartan gắn kết chọn lọc với thụ thể AT₁ và kéo dài. Telmisartan không có ái lực với các thụ thể khác bao gồm cả AT₂ và các thụ thể AT ít đặc trưng khác. Vai trò chức năng của các thụ thể này chưa được biết cũng như không có ảnh hưởng khi bị kích thích quá mức do angiotensin II - nồng độ tăng lên khi dùng telmisartan. Nồng độ aldosteron trong huyết tương giảm do telmisartan. Ở người, telmisartan không ức chế renin huyết tương hoặc chẹn kênh ion, không ức chế enzym ACE (kinase II) - enzym giáng hóa bradykinin. Do đó, telmisartan không làm tăng các tác dụng không mong muốn qua trung gian bradykinin.
Ở người, một liều telmisartan 80 mg ức chế gần như hoàn toàn angiotesin II gây tăng huyết áp. Tác dụng ức chế được duy trì trong 24 giờ và đến 48 giờ vẫn còn ghi nhận được.
Sau liều telmisartan đầu tiên, tác dụng chống tăng huyết áp dần rõ rệt trong vòng 3 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp tối đa thường đạt được từ 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và được duy trì trong suốt thời gian điều trị kéo dài.
Tác dụng chống tăng huyết áp duy trì liên tục trong 24 giờ sau khi dùng thuốc, kể cả 4 giờ trước khi dùng liều tiếp theo được xác định bằng cách đo huyết áp lưu động. Điều này được khẳng định bằng tỷ lệ đáy-đỉnh luôn duy trì trên 80% sau khi dùng liều 40 mg và 80 mg telmisartan trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng giả dược. Có xu hướng rõ ràng về mối tương quan giữa liều lượng và thời gian phục hồi về huyết áp tâm thu ban đầu, dữ liệu liên quan đến huyết áp tâm trương không nhất quán.
Ở bệnh nhân tăng huyết áp, telmisartan làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương mà không ảnh hưởng đến nhịp tim. Sự đóng góp của tác dụng lợi tiểu và natri lợi niệu của thuốc trong tác dụng hạ huyết áp vẫn còn đang được xác định. Hiệu quả chống tăng huyết áp của telmisartan tương đương với các thuốc đại diện cho các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác (được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh telmisartan với amlodipin, atenolol, enalapril, hydroclorothiazid và lisinopril).
Sau khi ngưng điều trị đột ngột với telmisartan, huyết áp dần trở về giá trị như trước khi điều trị trong vài ngày mà không có bằng chứng tăng huyết áp dội ngược.
Tỷ lệ ho khan thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng telmisartan so với các thuốc ức chế ACE trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp hai phương pháp điều trị tăng huyết áp.
Amlodipin:
Amlodipin là thuốc ức chế dòng ion calci, thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion calci), ức chế dòng ion calci xuyên màng vào cơ trơn mạch máu và tim. Cơ chế của tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipin là do hiệu quả giãn mạch trực tiếp ở cơ trơn mạch máu, dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại vi và giảm huyết áp. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy amlodipin liên kết với cả hai vị trí gắn của dihydropyridin và không dihydropyridin. Amlodipin có tính chọn lọc tương đối, tác dụng đối với tế bào cơ trơn mạch máu mạnh hơn so với tế bào cơ tim.
Ở những bệnh nhân tăng huyết áp, liều dùng 1 lần/ngày giúp làm giảm đáng kể huyết áp trên lâm sàng ở cả tư thế nằm ngửa và tư thế đứng trong 24 giờ. Do tác dụng khởi phát chậm, sử dụng amlodipin thường không gây tụt huyết áp cấp.
Ở những bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipin làm giảm sức cản mạch máu thận, tăng độ lọc cầu thận và lưu lượng huyết tương qua thận hiệu quả, mà không làm thay đổi phân suất lọc cầu thận hoặc protein niệu.
Amlodipin không liên quan đến bất kỳ tác dụng không mong muốn nào về chuyển hóa hoặc thay đổi lipid trong huyết tương và phù hợp để sử dụng cho bệnh nhân hen suyễn, đái tháo đường và gút.
Sử dụng ở bệnh nhân suy tim:
Các nghiên cứu về huyết động học và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dựa trên khả năng gắng sức ở bệnh nhân suy tim phân loại theo NYHA độ II-IV cho thấy amlodipin không làm xấu đi biểu hiện lâm sàng được xác định bởi nghiệm pháp gắng sức, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng lâm sàng.
Một nghiên cứu có đối chứng giả dược (PRAISE) được thiết kế để đánh giá bệnh nhân suy tim phân loại theo NYHA độ III-IV dùng digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế ACE cho thấy amlodipin không làm tăng nguy cơ tử vong hoặc tỷ lệ kết hợp tử vong và suy tim.
Trong một nghiên cứu theo dõi, dài hạn, có đối chứng giả dược (PRAISE-2) dùng amlodipin ở bệnh nhân suy tim phân loại theo NYHA độ III-IV mà không có các triệu chứng lâm sàng hoặc dấu hiệu thực thể gợi ý bệnh thiếu máu cục bộ, đang dùng liều ổn định của thuốc ức chế ACE, digitalis và thuốc lợi tiểu cho thấy amlodipin không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong toàn bộ do bệnh tim mạch. Trong cùng nhóm bệnh nhân này, amlodipin có liên quan đến gia tăng các báo cáo về phù phổi.

Tốc độ và mức độ hấp thu của Mibetel AM 40/5 tương đương với sinh khả dụng của telmisartan và amlodipin khi dùng dạng viên chứa từng thành phần riêng rẽ.
Hấp thu:
+ Telmisartan được hấp thu nhanh mặc dù lượng hấp thu thay đổi. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của telmisartan khoảng 50%. Khi dùng telmisartan cùng với thức ăn làm giảm diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC_0-∞) của telmisartan khoảng từ 6% (với liều 40 mg) đến 19% (với liều 160 mg). Sau 3 giờ dùng thuốc, nồng độ trong huyết tương của telmisartan khi dùng cùng thức ăn và trong tình trạng đói tương tự nhau.
+ Sau khi uống liều điều trị, amlodipin được hấp thu tốt với nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 6-12 giờ sau khi dùng thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối được ước tính từ 64-80%. Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Phân bố:
+ Telmisartan liên kết nhiều với protein huyết tương (> 99,5%), chủ yếu với albumin và acid alpha-1 glycoprotein. Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định (V_dss) khoảng 500 L.
+ Thể tích phân bố của amlodipin khoảng 21 L/kg. Nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 97,5% amlodipin trong tuần hoàn liên kết với protein huyết tương ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Chuyển hóa:
+ Telmisartan được chuyển hóa bằng cách liên hợp glucuronid tạo thành chất chuyển hóa không có hoạt tính dược lý.
+ Amlodipin được chuyển hóa nhiều ở gan (khoảng 90%) tạo thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.
Thải trừ:
+ Telmisartan có đặc tính dược động học phân hủy theo hàm số mũ kép với thời gian bán thải cuối cùng > 20 giờ. Nồng độ cực đại trong huyết tương (C_max) và ở mức độ nhỏ hơn là AUC tăng không tỷ lệ với liều dùng. Không có bằng chứng về sự tích lũy có ý nghĩa về lâm sàng của telmisartan với liều khuyến cáo. Nồng độ telmisartan trong huyết tương ở nữ giới cao hơn ở nam giới nhưng không ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc. Sau khi uống (và tiêm tĩnh mạch) telmisartan gần như chỉ được bài tiết qua phân, chủ yếu dưới dạng không đổi. Bài tiết tích lũy qua nước tiểu < 1% liều dùng. Độ thanh thải huyết tương toàn phần cao (Cl_tol khoảng 1.000 mL/phút) so với lưu lượng máu qua gan (khoảng 1.500 mL/phút).
+ Amlodipin được thải trừ từ huyết tương theo hai pha với thời gian bán thải cuối cùng từ 30-50 giờ khi dùng với chế độ liều 1 lần/ngày. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng thuốc liên tục trong 7-8 ngày. 10% amlodipin và 60% các chất chuyển hóa của amlodipin được bài tiết qua nước tiểu.
Tính tuyến tính:
+ AUC của telmisartan giảm ít không làm giảm hiệu quả điều trị. Không có mối tương quan tuyến tính giữa liều lượng và nồng độ trong huyết tương của telmisartan. Tăng C_max và AUC (với mức độ ít hơn) không tỷ lệ với liều dùng telmisartan > 40 mg.
+ Amlodipin có dược động học tuyến tính.
Dược động học ở một số đối tượng lâm sàng đặc biệt:
Trẻ em (< 18 tuổi): Không có dữ liệu về dược động học ở đối tượng này.
Giới tính: Sự khác biệt về nồng độ telmisartan trong huyết tương đã được quan sát thấy với C_max và AUC cao hơn tương ứng khoảng 3 lần và 2 lần ở nữ giới so với ở nam giới.
Người cao tuổi: Dược động học của telmisartan không có sự khác biệt ở người trẻ tuổi so với người cao tuổi. Thời gian đạt nồng độ đỉnh của amlodipin trong huyết tương cũng tương tự ở người cao tuổi so với người trẻ tuổi. Ở bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải của amlodipin có xu hướng giảm làm tăng AUC và thời gian bán thải.
Suy thận: Ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình và nặng, nồng độ telmisartan trong huyết tương tăng gấp đôi, tuy nhiên với bệnh nhân bị bệnh thận đang thẩm phân máu, nồng độ của telmisartan trong huyết tương lại thấp hơn. Telmisartan liên kết nhiều với protein huyết tương ở bệnh nhân suy thận và không được loại bỏ bằng thẩm phân máu. Thời gian bán thải của telmisartan không thay đổi. Dược động học của amlodipin không bị ảnh hưởng đáng kể ở bệnh nhân suy thận.
Suy gan: Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân suy gan cho thấy sinh khả dụng tuyệt đối của telmisartann tăng gần 100%. Thời gian bán thải của telmisartan không thay đổi. Độ thanh thải của amlodipin giảm làm tăng AUC khoảng 40-60%.

Điều trị tăng huyết áp nguyên phát ở người lớn.
Điều trị bổ sung: Mibetel AM 40/5 được chỉ định cho những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với đơn trị liệu amlodipin 5 mg.
Điều trị thay thế: Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipin dạng viên riêng lẻ có thể chuyển sang dùng viên nén Mibetel AM 40/5 chứa cùng hàm lượng của các thành phần dược chất.
Điều trị khởi đầu: Mibetel AM 40/5 có thể được dùng như liệu pháp ban đầu ở những bệnh nhân cần được điều trị với nhiều loại thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu, dựa vào việc đánh giá lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn, bao gồm khả năng dung nạp liều khởi đầu của bệnh nhân.
Bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng có nguy cơ tương đối cao đối với các biến cố tim mạch (đột quỵ, đau tim và suy tim), suy thận và các vấn đề về thị lực, vì vậy điều trị kịp thời là cần thiết về mặt lâm sàng. Cân nhắc huyết áp ban đầu của bệnh nhân, huyết áp mục tiêu và khả năng đạt được huyết áp mục tiêu tăng dần khi kết hợp so với đơn trị liệu khi quyết định có nên sử dụng viên nén Mibetel AM 40/5 như liệu pháp ban đầu hay không. Huyết áp mục tiêu ở mỗi bệnh nhân có thể thay đổi tùy theo nguy cơ của họ.

Liều dùng
Liều khuyến cáo: 01 viên/ngày (40 mg telmisartan/ 5 mg amlodipin).
Liều tối đa khuyến cáo: 02 viên/ngày (80 mg telmisartan/ 10 mg amlodipin).
Mibetel AM 40/5 được chỉ định để điều trị trong thời gian dài.
Điều trị bổ sung: Khuyến cáo xác định liều dùng đối với từng thành phần dược chất (telmisartan và amlodipin) ở từng bệnh nhân trước khi chuyển sang liều kết hợp cố định. Khi thích hợp về lâm sàng, có thể cân nhắc thay đổi trực tiếp từ đơn trị liệu sang liều kết hợp cố định. Bệnh nhân đang điều trị với amlodipin 10 mg gặp bất kỳ tác dụng không mong muốn như phù khiến không thể tăng liều, có thể chuyển sang dùng viên nén Mibetel AM 40/5 01 viên/ngày, giảm liều amlodipin không làm giảm đáp ứng chống tăng huyết áp mong đợi.
Điều trị thay thế: 01 viên/ngày.
Điều trị khởi đầu: Bệnh nhân có thể điều trị khởi đầu với Mibetel AM 40/5 nếu khó có thể kiểm soát huyết áp bằng một thuốc. Liều khởi đầu thông thường: 01 viên/ngày. Những bệnh nhân cần giảm huyết áp nhiều hơn có thể khởi đầu với 02 viên/ngày.
Liều lượng ở một số đối tượng lâm sàng đặc biệt:
Người cao tuổi (> 65 tuổi): Không cần điều chỉnh liều. Có ít thông tin ở bệnh nhânt uổi rất cao. Phác đồ điều trị thông thường với amlodipin được khuyến cáo ở bệnh nhân cao tuổi, nhưng cần thận trọng khi tăng liều.
Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Kinh nghiệm ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc thẩm phân máu còn giới hạn. Thận trọng khi dùng telmisartan/ amlodipin ở những đối tượng này do telmisartan và amlodipin không được thẩm phân.
Suy gan: Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Thận trọng khi dùng telmisartan/ amlodipin ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Không nên dùng quá 40 mg telmisartan/ngày ở những bệnh nhân này.
Trẻ em: An toàn và hiệu quả của telmisartan/ amlodipin ở trẻ em < 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu sẵn có.
Cách dùng
Uống thuốc cùng với một ít nước. Có thể dùng thuốc cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Không khuyến cáo dùng amlodipin với bưởi chùm hoặc nước bưởi chùm do sinh khả dụng của amlodipin có thể tăng ở một số bệnh nhân, dẫn đến tăng tác dụng hạ huyết áp.
Điều quan trọng khi sử dụng Mibetel AM 40/5 là bệnh nhân cần dùng thuốc hàng ngày cho đến khi có chỉ dẫn khác của bác sỹ. Nếu bệnh nhân cảm thấy tác dụng của thuốc quá mạnh hoặc quá yếu, hãy hỏi ý kiến của bác sỹ hoặc dược sỹ.
Nếu bệnh nhân quên dùng một liều thuốc, uống ngay khi nhớ ra và tiếp tục uống liều tiếp theo như thường lệ. Nếu bệnh nhân quên dùng thuốc trong một ngày, bỏ qua liều đã quên và uống liều bình thường vào ngày tiếp theo. Không uống liềugấp đôi để bù cho liều đã quên.
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.
Không nên vứt bỏ thuốc vào nước thải hay rác sinh hoạt. Hỏi ý kiến dược sỹ cách bỏ thuốc không sử dụng nữa. Những biện pháp này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

Quá mẫn với telmisartan, amlodipin, dẫn xuất của dihydropyridin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Phụ nữ mang thai trong 03 tháng giữa và 03 tháng cuối của thai kỳ.
Rối loạn tắc nghẽn đường mật và suy gan nặng.
Sốc (bao gồm sốc tim).
Tắc nghẽn đường ra thất trái (hẹp van động mạch chủ mức độ cao).
Suy tim không ổn định về huyết động sau nhồi máu cơ tim cấp.
Sử dụng đồng thời telmisartan/ amlodipin với các chế phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/phút/1,73 m²).

Thời kỳ mang thai: Không nên bắt đầu điều trị với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II trong suốt thai kỳ. Trừ khi việc tiếp tục sử dụng thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được chuyển sang liệu pháp điều trị thay thế khác đã được chứng minh an toàn cho thai kỳ. Khi được chẩn đoán mang thai, nên ngưng điều trị với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II ngay lập tức và nếu cần, nên bắt đầu liệu pháp điều trị thay thế.
Suy gan: Telmisartan được thải trừ chủ yếu qua mật. Bệnh nhân bị rối loạn tắc nghẽn đường mật hoặc suy gan có thể giảm độ thanh thải thuốc. Thời gian bán thải của amlodipin kéo dài và giá trị AUC cao hơn ở bệnh nhân suy gan, khuyến cáo về liều lượng chưa được thiết lập. Do đó, amlodipin nên được khởi đầu với liều thấp hơn cận dưới của khoảng liều dùng và sử dụng thận trọng khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều. Thận trọng khi sử dụng telmisartan/ amlodipin ở những bệnh nhân này.
Tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận: Tăng nguy cơ hạ huyết áp nặng và suy thận ở bệnh nhân hẹp động mạch thận cả hai bên hoặc động mạch thận đến một bên thận duy nhất còn chức năng được điều trị bằng các thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA).
Suy thận và ghép thận: Khi sử dụng telmisartan/ amlodipin ở bệnh nhân suy thận, khuyến cáo theo dõi định kỳ nồng độ kali và creatinin huyết thanh. Không có kinh nghiệm về việc sử dụng telmisartan/ amlodipin ở những bệnh nhân vừa mới được ghép thận. Telmisartan/ amlodipin không thẩm phân được.
Giảm thể tích máu nội mạch: Hạ huyết áp có triệu chứng, đặc biệt sau liều đầu tiên, có thể xảy ra ở những bệnh nhân giảm thể tích và/ hoặc natri như do điều trị với thuốc lợi tiểu mạnh, chế độ ăn ít muối, tiêu chảy hoặc nôn. Điều trị những tình trạng này trước khi sử dụng telmisartan. Nếu hạ huyết áp xảy ra, để bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và nếu cần, tiêm truyền tĩnh mạch nước muối đẳng trương. Có thể tiếp tục điều trị khi huyết áp đã ổn định.
Ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA): Có báo cáo về việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế ACE, chẹn thụ thể angiotesin II (ARB) hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali huyết và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Do đó, ức chế kép hệ RAA thông qua việc sử dụng kết hợp các thuốc ức chế ACE, ARB hoặc aliskiren không được khuyến cáo. Nếu điều trị ức chế kép hệ RAA thật sự cần thiết, chỉ nên thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sỹ chuyên khoa và định kỳ theo dõi chức năng thận, chất điện giải và huyết áp. Không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế ACE và ARB ở bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường.
Các trường hợp kích thích hệ RAA khác: Ở những bệnh nhân có trương lực mạch máu và chức năng thận phụ thuộc chủ yếu vào hoạt động của hệ RAA (như bệnh nhân suy tim sung huyết nặng hoặc đang mắc bệnh thận, bao gồm cả hẹp động mạch thận), điều trị bằng các thuốc ảnh hưởng đến hệ RAA có liên quan đến tụt huyết áp cấp, tăng nitơ huyết, thiểu niệu hoặc hiếm gặp suy thận cấp.
Cường aldosteron nguyên phát: Bệnh nhân bị cường aldosteron nguyên phát thường không đáp ứng với các thuốc chống tăng huyết áp hoạt động thông qua ức chế hệ renin-angiotensin. Do đó không khuyến cáo sử dụng telmisartan.
Hẹp van động mạch chủ và van hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn: Cũng giống như với các thuốc giãn mạch khác, cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định cho bệnh nhân bị hẹp van động mạch chủ, van hai lá hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
Đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp: Chưa có dữ liệu về việc sử dụng telmisartan/ amlodipin trong đau thắt ngực không ổn định và trong suốt thời gian hoặc trong vòng 1 tháng sau nhồi máu cơ tim.
Suy tim: Trong một nghiên cứu dài hạn với amlodipin có đối chứng giả dược ở bệnh nhân suy tim nặng (phân loại NYHA độ III và IV), tỷ lệ mắc phù phổi cao hơn được báo cáo ở nhóm dùng amlodipin so với nhóm dùng giả dược. Do đó cần thận trọng khi điều trị ở bệnh nhân suy tim. Các thuốc chẹn kênh calci bao gồm amlodipin nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy tim sung huyết vì tăng nguy cơ của các biến cố tim mạch và tử vong trong tương lai.
Bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng insulin hoặc các thuốc điều trị đái tháo đường: Ở những bệnh nhân này, tụt đường huyết có thể xảy ra khi điều trị với telmisartan. Do đó cần xem xét theo dõi glucose huyết thích hợp; điều chỉnh liều dùng của insulin hoặc các thuốc điều trị đái tháo đường khi có chỉ định.
Tăng kali huyết: Sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến hệ RAA có thể gây tăng kali huyết. Tăng kali huyết có thể gây tử vong ở người cao tuổi, bệnh nhân suy thận, đái tháo đường hoặc bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali huyết và/ hoặc bệnh nhân có các biến cố xen kẽ nhau. Trước khi xem xét sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến hệ RAA cần đánh giá giữa nguy cơ và lợi ích. Các yếu tố nguy cơ chính gây tăng kali huyết cần được xem xét bao gồm:
+ Bệnh nhân đái tháo đường, suy thận, người cao tuổi (> 70 tuổi).
+ Sử dụng kết hợp với một hoặc nhiều thuốc khác ảnh hưởng đến hệ RAA và/ hoặc các chế phẩm bổ sung kali. Các thuốc hoặc nhóm thuốc có thể gây tăng kali huyết bao gồm muối thay thế chứa kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, các thuốc kháng viêm không steroid (bao gồm cả các thuốc ức chế chọn lọc COX-2), heparin, các thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin hoặc tacrolimus) và trimethoprim.
+ Các biến cố xen kẽ nhau, đặc biệt là mất nước, suy tim mất bù cấp tính, nhiễm toan chuyển hóa, chức năng thận xấu đi, tình trạng thận trầm trọng hơn đột ngột (như các bệnh truyền nhiễm), ly giải tế bào (như thiếu máu cục bộ chi cấp tính, tiêu cơ vân, chấn thương rộng).
Theo dõi chặt chẽ kali huyết ở những bệnh nhân này.
Người cao tuổi: Cần thận trọng khi tăng liều.
Khác: Như các thuốc chống tăng huyết áp khác, hạ huyết áp quá mức ở bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc bệnh tim mạch do thiếu máu cục bộ có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Thuốc có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được thông báo về các tác dụng không mong muốn có thể gặp như ngất, buồn ngủ, chóng mặt hoặc chóng váng trong thời gian điều trị. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc. Nếu bệnh nhân gặp phải những tác dụng không mong muốn này, nên tránh thực hiện các công việc có thể gây rủi ro như lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Có ít dữ liệu về việc dùng telmisartan/ amlodipin ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu độc tính sinh sản ở động vật với telmisartan/ amlodipin chưa được thực hiện.
Telmisartan
Không khuyến cáo dùng thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II trong 03 tháng đầu của thai kỳ. Chống chỉ định dùng thuốc đối kháng thụ thể angiotensn II trong 03 tháng giữa và 03 tháng cuối của thai kỳ.
Các nghiên cứu ở động vật cho thấy telmisartan có độc tính trên sinh sản.
Bằng chứng dịch tễ học liên quan đến nguy cơ gây quái thai sau khi phơi nhiễm với thuốc ức chế ACE trong 03 tháng đầu của thai kỳ chưa được kết luận, tuy nhiên sự tăng nhẹ nguy cơ không thể loại trừ. Mặc dù không có dữ liệu dịch tễ học có kiểm soát về nguy cơ với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, tuy nhiên nguy cơ tương tự có thể có đối với nhóm thuốc này. Trừ khi việc tiếp tục điều trị bằng thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II được xem xét là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được chuyển sang liệu pháp điều trị thay thế được chứng minh an toàn để sử dụng trong thai kỳ. Khi được chẩn đoán mang thai, ngưng điều trị với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II ngay lập tức và bắt đầu điều trị thay thế nếu cần thiết.
Phơi nhiễm với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II trong 03 tháng giữa và 03 tháng cuối của thai kỳ ở người gây độc cho thai nhi (suy giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cốt hóa hộp sọ) và độc tính ở trẻ sơ sinh (suy thận, tụt huyết áp, tăng kali huyết).
Nếu phơi nhiễm với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II từ 03 tháng giữa của thai kỳ, khuyến cáo siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.
Trẻ sơ sinh có mẹ dùng thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II nên được theo dõi chặt chẽ về hạ huyết áp.
Amlodipin
Độ an toàn của amlodipin trong thai kỳ ở người chưa được thiết lập. Trong các nghiên cứu trên động vật đã quan sát thấy độc tính sinh sản với amlodipin liều cao.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Amlodipin được bài tiết qua sữa mẹ. Tỷ lệ liều dùng của mẹ mà trẻ sơ sinh nhận được ước tính từ 3-7%, tối đa 15%. Ảnh hưởng của amlodipin đối với trẻ sơ sinh chưa được biết.
Chưa có thông tin liên quan đến việc sử dụng telmisartan trong thời kỳ cho con bú, telmisartan/ amlodipin không được khuyến cáo và sử dụng liệu pháp điều trị thay thế được chứng minh an toàn hơn với thời kỳ cho con bú, đặc biệt trong trường hợp trẻ mới sinh hoặc trẻ sinh non.

Không quan sát thấy tương tác giữa hai thành phần của dạng kết hợp telmisartan/amlodipin với liều cố định được trong các nghiên cứu lâm sàng.
Tương tác của sản phẩm kết hợp telmisartan/ amlodipin:
Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện.
Kết hợp cần được xem xét:
Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Tăng tác dụng hạ huyết áp của telmisartan/amlodipin.
Các thuốc có khả năng làm hạ huyết áp: Dựa vào các đặc tính dược lý, các thuốc có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp, kể cả Mibetel AM 40/5: baclofen, amifostin, thuốc an thần hoặc thuốc chống trầm cảm. Hơn nữa, hạ huyết áp tư thế đứng có thể tiến triển nặng thêm do rượu.
Corticosteroid (đường toàn thân): Làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp.
Tương tác của telmisartan:
Kết hợp không được khuyến cáo:
Thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc các chế phẩm bổ sung kali: Các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II như telmisartan, làm giảm mất kali gây bởi thuốc lợi tiểu. Thuốc lợi tiểu giữ kali như spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid, chế phẩm chứa kali hoặc muối thay thế chứa kali có thể làm tăng đáng kể kali huyết thanh. Nếu chỉ định sử dụng kết hợp do hạ kali huyết được ghi nhận, nên sử dụng thận trọng và theo dõi thường xuyên kali huyết thanh.
Lithi: Tăng có hồi phục nồng độ lithi trong huyết thanh và độc tính đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời lithi với các thuốc ức chế ACE và các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II bao gồm telmisartan. Nếu việc sử dụng kết hợp là cần thiết, cần theo dõi cẩn thận nồng độ lithi huyết thanh.
Thuốc điều trị tăng huyết áp khác tác động trên hệ RAA: Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy ức chế kép hệ RAA bằng cách kết hợp các thuốc ức chế ACE, ARB và aliskiren có liên quan đến tăng tần suất các tác dụng không mong muốn như tụt huyết áp, tăng kali huyết và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) so với khi sử dụng đơn trị liệu một thuốc tác động trên hệ RAA.
Kết hợp cần thận trọng:
Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID): NSAID (như acid acetylsalicylic ở liều kháng viêm, thuốc ức chế COX-2 và các NSAID không chọn lọc) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Ở một số bệnh nhân tổn thương chức năng thận (như mất nước hoặc ở người cao tuổi bị tổn thương chức năng thận), phối hợp các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II với các thuốc ức chế COX có thể gây suy giảm chức năng thận nhiều hơn, bao gồm cả suy thận cấp có thể hồi phục. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng kết hợp này, đặc biệt ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được cung cấp đủ nước và xem xét theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu điều trị kết hợp và định kỳ sau đó.
Ramipril: Trong một nghiên cứu, sử dụng đồng thời telmisartan với ramipril làmtăng 2,5 lần AUC_0-24 và C_max của ramipril và ramiprilat. Mối liên quan về lâm sàng chưa được biết.
Kết hợp cần được xem xét:
Digoxin: Khi sử dụng đồng thời telmisartan với digoxin, nồng độ đỉnh trong huyết tương của digoxin tăng trung bình 49% và nồng độ đáy là 20%. Khi bắt đầu điều trị, khi chỉnh liều hoặc khi ngưng điều trị với telmisartan, cần theo dõi nồng độ digoxin để duy trì nồng độ trong khoảng điều trị.
Tương tác của amlodipin:
Kết hợp cần thận trọng:
Thuốc ức chế CYP3A4: Sử dụng đồng thời amlodipin với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình (thuốc ức chế protease, thuốc kháng nấm nhóm azol, macrolid như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể làm tăng đáng kể phơi nhiễm với amlodipin, dẫn đến tăng nguy cơ tụt huyết áp. Cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều nếu cần thiết.
Thuốc cảm ứng CYP3A4: Khi dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng CYP3A4, nồng độ amlodipin trong huyết tương có thể bị thay đổi. Do đó, cần theo dõi huyết áp và điều chỉnh liều trong và sau khi kết hợp, đặc biệt là với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh (như rifampicin, Hypericum perforatum).
Dantrolen (truyền): Ở động vật, rung tâm thất gây tử vong và trụy tim mạch được quan sát thấy có thể liên quan đến tăng kali huyết sau khi sử dụng verapamil và dantrolen đường tĩnh mạch. Do nguy cơ tăng kali huyết, nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc chẹn kênh calci như amlodipin ở bệnh nhân dễ bị tăng thân nhiệt ác tính và khi điều trị tăng thân nhiệt ác tính.
Bưởi chùm và nước ép bưởi chùm: Không khuyến cáo sử dụng Mibetel AM 40/5 với bưởi chùm hoặc nước ép bưởi chùm do sinh khả dụng của thuốc có thể tăng ở một số bệnh nhân dẫn đến làm tăng tác dụng hạ huyết áp.
Kết hợp cần được xem xét:
Tacrolimus: Có nguy cơ tăng nồng độ của tacrolimus trong máu khi sử dụng đồng thời với amlodipin nhưng cơ chế dược động học của tương tác này chưa được biết rõ. Để tránh độc tính của tacrolimus, cần theo dõi nồng độ của tacrolimus trong máu và điều chỉnh liều tacrolimus khi thích hợp ở bệnh nhân đang được điều trị với tacrolimus kết hợp với amlodipin.
Cyclosporin: Không có nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện với cyclosporin và amlodipin ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc những đối tượng khác ngoại trừ bệnh nhân ghép thận, sự thay đổi nồng độ đáy của cyclosporin tăng (trung bình 0-40%). Cân nhắc theo dõi nồng độ của cyclosporin ở bệnh nhân ghép thận đang dùng amlodipin và giảm liều cyclosporin khi cần thiết.
Ức chế đích cơ học của rapamycin (mTOR): Các thuốc ức chế mTOR như sirolimus, temsirolimus và everolimus là cơ chất của CYP3A. Amlodipin là chất ức chế CYP3A yếu. Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mTOR, amlodipin có thể làm tăng phơi nhiễm với các thuốc ức chế mTOR.
Simvastatin: Phối hợp đa liều amlodipin 10 mg với simvastatin 80 mg dẫn đến tăng phơi nhiễm với simvastatin lên tới 77% so với sử dụng simvastatin đơn trị liệu. Do đó, nên giới hạn liều simvastatin ở bệnh nhân dùng amlodipin ở mức 20 mg/ngày.

Không áp dụng.

Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất bao gồm choáng váng và phù ngoại vi. Ngất nghiêm trọng có thể hiếm gặp. Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo với từng thành phần dược chất riêng lẻ (telmisartan hoặc amlodipin) có thể là các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra đối với Mibetel AM 40/5 ngay cả khi không được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong giai đoạn hậu mãi.
Độ an toàn và khả năng dung nạp của thuốc đã được đánh giá trong năm nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở hơn 3.500 bệnh nhân với hơn 2.500 bệnh nhân được dùng kết hợp telmisartan với amlodipin.
Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (tần suất không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).
Tác dụng không mong muốn của sản phẩm kết hợp telmisartan/ amlodipin:
Nhiễm khuẩn, nhiễm ký sinh trùng: Viêm bàng quang (hiếm gặp).
Tâm thần: Trầm cảm, lo âu, mất ngủ (hiếm gặp).
Thần kinh: Choáng váng (thường gặp). Buồn ngủ, đau nửa đầu, đau đầu, dị cảm (ít gặp). Ngất, bệnh lý thần kinh ngoại biên, giảm cảm giác, loạn vị giác, run (hiếm gặp).
Tai, mê đạo: Chóng mặt (ít gặp).
Tim: Nhịp tim chậm, đánh trống ngực (ít gặp).
Mạch: Tụt huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, nóng bừng (ít gặp).
Hô hấp: Ho (ít gặp). Bệnh phổi kẽ (chủ yếu là viêm phổi kẽ và viêm phổi tăng bạch cầu ái toan được báo cáo trong dữ liệu hậu mãi với telmisartan) (rất hiếm gặp).
Tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn (ít gặp). Nôn, phì đại nướu, khó tiêu, khô miệng (hiếm gặp).
Da và mô dưới da: Ngứa (ít gặp). Chàm, ban đỏ, phát ban (hiếm gặp).
Cơ xương và mô liên kết: Đau khớp, chuột rút (chuột rút ở chân), đau cơ (ít gặp). Đau lưng, đau các chi (đau chân) (hiếm gặp).
Thận, tiết niệu: Tiểu đêm (hiếm gặp).
Hệ sinh sản, tuyến vú: Rối loạn cương dương (ít gặp).
Rối loạn chung: Phù ngoại vi (thường gặp). Suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù (ít gặp). Khó chịu (hiếm gặp).
Xét nghiệm: Tăng enzym gan (ít gặp). Tăng acid uric trong máu (hiếm gặp).
Tác dụng không mong muốn của telmisartan:
Nhiễm khuẩn, nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm họng, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường tiết niệu bao gồm viêm bàng quang (ít gặp). Nhiễm trùng huyết bao gồm cả tử vong (cơ chế chưa được biết) (hiếm gặp).
Máu, hệ bạch huyết: Thiếu máu (ít gặp). Giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan (hiếm gặp).
Hệ miễn dịch: Quá mẫn, phản ứng phản vệ (hiếm gặp).
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng kali huyết (ít gặp). Hạ glucose huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường) (hiếm gặp).
Mắt: Rối loạn thị giác (hiếm gặp).
Tim: Nhịp tim nhanh (hiếm gặp).
Hô hấp: Khó thở (ít gặp).
Tiêu hóa: Đầy hơi (ít gặp). Khó chịu ở dạ dày (hiếm gặp).
Gan, mật: Chức năng gan bất thường, rối loạn gan (hầu hết các trường hợp được ghi nhận từ dữ liệu hậu mãi với telmisartan ở bệnh nhân Nhật Bản) (hiếm gặp).
Da và mô dưới da: Tăng tiết mồ hôi (ít gặp). Phù (có thể tử vong), phát ban do thuốc, phát ban da nhiễm độc, nổi mày đay (hiếm gặp).
Cơ xương và mô liên kết: Đau gân (viêm gân có triệu chứng) (hiếm gặp).
Thận, tiết niệu: Suy thận bao gồm cả suy thận cấp (ít gặp).
Rối loạn chung: Triệu chứng giả cúm (hiếm gặp).
Xét nghiệm: Tăng creatinin trong máu (ít gặp). Tăng creatin phosphokinase trong máu, giảm hemoglobin (hiếm gặp).
Tác dụng không mong muốn của amlodipin:
Máu, hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu (rất hiếm gặp).
Hệ miễn dịch: Quá mẫn (rất hiếm gặp).
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng glucose huyết ( rất hiếm gặp).
Tâm thần: Thay đổi tâm trạng (ít gặp). Lú lẫn (hiếm gặp).
Hệ thần kinh: Hội chứng ngoại tháp, tăng trương lực (rất hiếm gặp).
Mắt: Rối loạn thị lực (bao gồm cả nhìn đôi) (thường gặp). Suy giảm thị lực (ít gặp).
Tai, mê đạo: Ù tai (ít gặp).
Tim: Nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim, nhịp thất nhanh, rung tâm nhĩ (rất hiếm gặp).
Mạch: Viêm mạch (rất hiếm gặp).
Hô hấp: Khó thở, viêm mũi (ít gặp).
Tiêu hóa: Thay đổi thói quen đại tiện (bao gồm tiêu chảy và táo bón) (thường gặp). Viêm tụy, viêm dạ dày (rất hiếm gặp).
Gan, mật: Viêm gan, vàng da, tăng enzym gan (hầu hết ứ mật) (rất hiếm gặp).
Da và mô dưới da: Rụng tóc, ban xuất huyết, thay đổi màu sắc da, tăng tiết mồ hôi (ít gặp). Phù mạch, hồng ban đa dạng, nổi mày đay, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, nhạy cảm với ánh sáng (rất hiếm gặp). Hoại tử thượng bì nhiễm độc (không rõ tần suất).
Cơ xương và mô liên kết: Sưng mắt cá chân (thường gặp).
Thận, tiết niệu: Rối loạn tiểu tiện, tiểu rắt (ít gặp).
Hệ sinh sản, tuyến vú: Vú to ở nam giới (ít gặp).
Rối loạn chung: Đau (ít gặp).
Xét nghiệm: Tăng cân, giảm cân (ít gặp).
Một số tác dụng không mong muốn có thể nghiêm trọng và cần được chăm sóc y tế khẩn cấp như: nhiễm trùng huyết (kèm theo sốt cao và ốm nặng), sưng da và niêm mạc nhanh chóng (phù mạch). Những tác dụng này rất hiếm gặp nhưng cực kỳ nghiêm trọng, bệnh nhân cần ngưng thuốc và đến gặp bác sỹ ngay lập tức. Những tác dụng không mong muốn này có thể gây tử vong nếu không được điều trị. Tăng tỷ lệ nhiễm trùng huyết chỉ mới được quan sát với telmisartan, tuy nhiên không thể loại trừ được đối với sản phẩm kết hợp telmisartan/ amlodipin.

Quá liều
Các dấu hiệu và triệu chứng quá liều có thể liên quan đến tăng tác dụng dược lý quá mức.
Các biểu hiện dễ nhận thấy nhất của quá liều telmisartan là tụt huyết áp và nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, choáng váng, tăng creatinin huyết thanh và suy thận cấp cũng được báo cáo.
Quá liều amodipin có thể dẫn đến giãn mạch ngoại vi quá mức và gây phản xạ nhịp tim bất thường. Tụt huyết áp và có thể kéo dài dẫn đến mức hoặc bao gồm sốc kèm theo tử vong đã được báo cáo.
Cách xử trí
Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân, điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
Cách xử trí phụ thuộc vào thời gian tính từ khi dùng thuốc quá liều và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Các biện pháp được gợi ý bao gồm kích thích nôn và/ hoặc rửa dạ dày. Than hoạt tính có thể hữu ích trong điều trị quá liều telmisartan và amlodipin.
Thường xuyên theo dõi creatinin và các chất điện giải trong huyết thanh. Nếu xảy ra tụt huyết áp, nên đặt bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa, nâng cao hai chân, nhanh chóng bù muối và thể tích. Thực hiện điều trị hỗ trợ.
Calci gluconat tĩnh mạch có thể có lợi ích đảo ngược tác dụng chẹn kênh calci. Rửa dạ dày có thể được sử dụng trong một số trường hợp. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng than hoạt 2 giờ sau khi dùng amlodipin 10 mg được chứng minh làm giảm tỷ lệ hấp thu amlodipin.
Telmisartan và amlodipin không được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất).

Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II / Thuốc đối kháng calci

C09DB04 - telmisartan and amlodipine ; Belongs to the class of angiotensin II receptor blockers (ARBs) and calcium channel blockers. Used in the treatment of cardiovascular disease.