Ivabradine STELLA Dược động học

Trong điều kiện sinh lý, ivabradine được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10 mg/mL). Ivabradine là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học được chứng minh in vivo. Chất chuyển hóa N- khử methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.
Hấp thu và sinh khả dụng
Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40% do sự chuyển hóa lần đầu tại gan và ruột.
Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20-30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi nồng độ thuốc ở từng cá thể.
Phân bố
Ivabradine gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo 5 mg x 2 lần/ngày là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).
Sinh chuyển hóa
Ivabradine được chuyển hóa mạnh qua gan và ruột, bằng cách chỉ oxy hóa qua cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N- khử methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% hoạt chất ivabradine ban đầu. Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradine có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng CYP3A4 về mặt lâm sàng, vì vậy ivabradine không có khả năng làm thay đổi sự chuyển hóa hoặc nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại, các chất ức chế và chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ của ivabradine trong huyết tương.
Thải trừ
Ivabradine được thải trừ với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400 mL/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70 mL/phút. Sự đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.
Tuyến tính/không tuyến tính
Động học của ivabradine tuyến tính với liều uống 0,5-24 mg.
Dược động học ở nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.
Suy thận
Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15-60 mL/phút) tới động học của ivabradine là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của ivabradine và chất chuyển hóa chính S 18982.
Suy gan
Với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child-Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradine và chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
Trẻ em
Dữ liệu dược động học của ivabradine trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự với dược động học được mô tả ở người lớn khi áp dụng chế độ chỉnh liều dựa trên tuổi và cân nặng.
Liên quan giữa dược động học/dược lực học (PK/PD)
Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy nhịp tim giảm gần như tuyến tính khi tăng nồng độ ivabradine và S 18982 trong huyết tương khi uống liều lên tới 15-20 mg x 2 lần/ngày. Ở liều cao hơn, sự giảm nhịp tim không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradine trong huyết tương và có khuynh hướng đạt ổn định. Khi phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể khiến nồng độ ivabradine trong huyết tương cao, dẫn đến sự giảm nhịp tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4. Mối quan hệ dược động học/dược lực học của ivabradine trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự mối quan hệ dược động học/dược lực học đã được mô tả ở người lớn.